“HIV-HBV的临床管理与HIV/HCV合并感染”
Jürgen Rockstroh医学部 I,
波恩大学医院,德国波恩
第八届亚洲肝炎与艾滋病学术会议( ACHA )
中国上海,2019年5月25日周六
• 来自Abivax、艾伯维、吉利德、杨森、默克和ViiV的讲座或
咨询酬金;
• 来自 Dt. Leberstiftung、 DZIF、NEAT ID, Hector
Foundation 等的研究基金。
利益冲突:JKR
EACS指南 版本9.1 2018
病毒性肝炎
HAV 筛查
HBV 筛查
HCV 筛查
评估 HIV 诊断开始 ART
之前随访筛查频率 注释
每年/按照指示
筛查高危个人(例如男同性恋者):如果无免疫则接种疫苗
易感人群每年进行筛查;如果无免疫则接种疫苗;疫苗无反应者使用含有TDF和TAF的ART
如果仍有风险,每年筛查一次(如男同性恋,注射吸毒者)如果 HCV 抗体阳性或疑似急性感染,检测 HCV-RNA
评估初防&随访时的HIV阳性个人
HAV
Seite 4
近期的HAV爆发
Seite 5
HBV
Seite 6
HBV的现状 HBV
来源 – WHO(LSHTM)
发生率:5岁以下儿童的慢性乙肝感染率由4.7 %下降到1.3 %(免疫接种)
HIV/HBV 共感染 6-9%
发病率:2.57亿人患有乙型肝炎,其中68 %生活在非洲/西太平洋地区。
西太平洋地区 非洲地区 东南亚地区地中海东部地区 欧洲地区 美洲地区
人口数量
肝相关病死率、
100患者年
0
2
4
6
8
10
12
14
16
HBV HIV HIV/HBV
HAART前的HIV/HBV共感染病死率
Thio et al Lancet 2002; 360:1921;
HIV感染者中与肝病相关的病死率1995 - 2003 GERMIVIC
1,5
6,6
14,3
12,6
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1995 1997 2001 2003
终末期肝病相关死亡:总病死率%
38
42
21
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1995 1997 2001 2003
终末期肝病相关死亡:HBsAg+ %
Rosenthal E et al J Viral Hepat 2007
HBV和HIV/HBV患者的3TC耐药发生率
Benhamou Y, et al. Hepatology 1999; 30:1302–6; Chang T et al. Antivir Ther 2000;5:44A; Lai C et al. N Engl J Med
1998;339:61–8; Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A
24
4947
67
38
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4
HIV-阴性
HIV-阳性
3TC 治疗 (年)
患者
(%)
JR12
核苷(酸)*未治患者口服药物五年的耐药发生率
70
29
17
1.2 00
20
40
60
80
100
拉米夫定[1] 阿德福韦[1] 替比夫定*[1] 恩替卡韦[1] 替诺福韦[2]
累计耐药率(%)
1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.
* 第2年测定的替比夫定耐药率。
治疗HBV/HIV共感染
治疗HBV/HIV共感染
结果:HBV/HIV共感染患者的乙肝血清学转换
CDC C期(p≤0.001)、
CD4 增 加 偏 低 (
p=0.043)且不在接受
TDF/FTC 治 疗 (
p=0.008)的患者不大
可能丢失HBsAg。
Boesecke C et al., CROI 2019; abstract 627
Rockstroh J, et al. 25th CROI; Boston, MA; March 4-7, 2018. Abst. 618.
第296天 第312天阳性 阳性阴性 阴性阴性 阴性
78 IU/mL 97 IU/mL
第 415天
未检测到
B/F/TAF研究中HIV/HBV共感染治疗的高HBV和HIV抑制
» 4项B/F/TAF研究的汇总分析(n=2414)
» 14名ART未治的 HBV/HIV患者:
» 来自更换治疗研究的14名HBV/HIV患者:
» 1名参与者随机接受DTG/ABC/3TC治疗并出现意外HBV感染
参与者,n/n(%)
随机分入B/F/TAF 或 DTG + F/TAF 组,且第48周时具有HBV DNA结果的患者
n=13
HBV DNA <29 IU/mL 11/13 (85)
HBV DNA ≥29 IU/mL 2/13 (15)
HBsAg转换 2/12 (17)
HBeAg转换 1/4 (25)
第48周时的HBV结局与HBV DNA结果
HBV DNA<29 IU/mL,n/n(%) B/F/TAF, n=8 SBR,n=6
基线 8 4
第48周 8/8(100) 4/4 (100)
第48周时的HBV和HIV结局
第-33天 第1天HBsAg 阴性HBsAb 阴性ABcAb 阴性HBV DNA 未检测到
第 169天
未检测到
0
150,000
300,000
450,000
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
HIV
-1 R
NA,
拷贝
/mL
研究日
意外HBV感染病例:HIV RNA、HBV血清学和HBV
DNA结果
0
20
40
60
80
100
2000 4000
累积无
HB
V生存率(
%)
Observation Time (Days)
Kaplan–Meier曲线:无HBV生存率(MSM)
0 6000
时序检验P < 0.001
时序检验
P=0.004
P<0.001
无治疗HBV-活性药物治疗,无TDFHBV-活性药物治疗,有TDF
观察人数
无治疗
治疗,无TDF
治疗,有TDF
107
86
189
50
67
49
19
36
38
8
16
12
Brinkman K et al. CROI 2013; O#33;
Heuft MM et al., AIDS 2014;28:999–1005
14
疾病再激活的风险
▪ 骨髓移植
▪ 器官移植
▪ 白血病
▪ 淋巴瘤
▪ 骨髓瘤
▪ 实体瘤
▪ HIV
▪ 自身免疫病
▪ 炎性肠病
风险下降
Alvarez-Suárez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102:542-552. Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997;8:795-
799. Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011;31(Suppl 1):104-110. Hwang JP, et al. AASLD 2011. Abstract 172.
利妥昔单抗治疗会提高风险
再激活17/150 HBsAg阴性/ 抗-HBc抗体阳性 = 11,3%
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丙型肝炎
Western & Central Europe
~1 million
~104,000
Middle East & North Africa240,000
~54,000
South, West, East & Central Africa
26 million
~430,000
Eastern Europe & Central Asia
~1.5 million
~608,000
South & South-East Asia
3.1 million
~290 000
Western Pacific~740,000
~115,000
North America~1.6 million
~320,000
Latin America (South & Central America,
Caribbean)~1.8 million
~180,000
East Asia820,000
~190,000
3700万人感染HIV 230万人共感染HCV
0% 20% 40% 60% 80% 100%
IDUs
Heterosexual
MSM
HCV co-infected HIV only
HIV/HCV共感染的负担
Platt L, et al. Lancet Infect Dis 2016; doi: 10.1016/S1473-3099(15)00485-5
• IDU:注射吸毒者;MSM:男男性行为者
EuroSIDA中的HCV共感染
» EuroSIDA:欧洲、以色列和阿根廷的105家研究中心的18,295名HIV-1感染患者的前瞻性、欧洲研究
» EuroSIDA中的HCV血清学阳性率为31 %(4,044名患者);其中74.2 %为血清HCV RNA阳性
20001/IHQ/14-09//1138h Rockstroh J et al. J Hepatol 2013;59(2):213-220
进展为HIV阳性人群的肝脏相关死亡
调整了性别、暴露组、种族、既往AIDS、欧洲地区、CD4+T细胞最低值、基线HCV治疗状态、年龄和基线日期的多元分析。起始cART、HBsAg状态、新AIDS定义疾病的诊断和CD4+T细胞计数为时间更新变量。
HCVAb,抗-HCV抗体;PYFU,随访患者年;IRR,发生率比;
HCVAb血清状态: 事件(PYFU) IRR(95 % CI;p值)
阴性 43 (66,653) 1
阳性 175 (26,494) 8.90 (5.60–14.14; p<0.0001)
HCV基因型
GT 1 55 (8122) 1
GT 2 2 (554) 0.27 (0.07–1.13; p=0.073)
GT 3 28 (4503) 0.99 (0.62–1.59; p=0.98)
GT 4 9 (2188) 0.91 (0.44–1.89; p=0.80)
HCV-RNA病毒血症
HCVAb- 43 (66,653) 0.18 (0.10–0.32; p<0.0001)
Ab+/RNA- 21 (4838) 1
Ab+/RNA+ 86 (11,302) 2.11 (1.30–3.42; p=0.0025)
Ab+/不明 68 (10,354) 1.42 (0.86–2.35; p=0.17)0.01 0.1 1 10 100
调整发生率比(95 % CI)
尽管接受有效ART治疗,但共感染患者的HCV疾病进展仍较快
21
如果HIV RNA<1000拷贝/mL:风险高+65 %
如果HIV RNA>1000拷贝/mL :风险高+82 %如果CD4 < 200/mm2: 风险高+203 %
如果CD4 > 200/mm2: 风险高56–63 %
至肝分解时间(年)
HCV单感染患者
HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗:HIV RNA水平<1000拷贝/mL
HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗:HIV RNA水平>1000拷贝/mL
0.1
0.2
0.0
0.076
0.069
0.048
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
累积发生率
0.081
0.069
0.048
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
HCV单感染患者
HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗:CD4计数<0.200 x 109 细胞/L
HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗:CD4计数≥0.200 x 109 细胞/L
累积发生率
至肝分解时间(年)
0.1
0.2
0.0
Adapted from: Lo Re 3rd V, et al. Ann Intern Med 2014;160:369–79.
ART,抗逆转录病毒药物疗法;HCV,丙型肝炎病毒;HIV,人免疫缺陷病毒。
HCV/HIV共感染个人的HCV治疗方案
EACS指南 9.1 2018
检查HCV药物与HIV药物之间的药物相互作用!
• 药物相互作用▪ http://www.drugs.com/drug_interactions.html
▪ http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker
▪ http://www.drugstore.com/pharmacy/drugchecker/
▪ http://drugchecker.aol.com
▪ http://hcvdruginfo.ca
• CYP底物、抑制剂、诱导剂的清单▪ http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddIs
• HIV药物相互作用▪ http://www.hiv-druginteractions.org
▪ http://www.hep-druginteractions.org
Khoo S. 15th International Workshop on Clinical Pharmacologyof HIV & Hepatitis Therapy, May 2014 [oral presentation]. CYP,细胞色素
HIV药物 SOF/LDV SOF/VEL EBR/GZR SOF/VEL/VOX GLE/PIB
阿巴卡韦 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
阿扎那韦 ◊ ◊ X X* X
达芦那韦(加强) ◊ ◊ X □ ○
多替拉韦 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
依法韦仑 □ ○ X ○* ○
埃替格韦/考比泰特 ◊ ◊ X ◊ ◊
恩曲他滨 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
拉米夫定 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
洛匹那韦 □ ◊ X ○* ○
雷特格韦 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
利匹韦林 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
TAF ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
TDF □ □ ◊ □ ◊
*根据相关药物的相互作用,预期有药物相互作用
◊ - 无需调整剂量 □ - 建议调整剂量或增加监测 ○ - 不建议 X –禁忌
基于利物浦数据库
DAAs与ARVs的药物相互作用
成人HIV/HCV共感染患者接受DAAs治疗后的高SVR
1. Wyles D, et al. N Engl J Med 2015;373:714–25;
2. Naggie S, et al. N Engl J Med 2015;373:705–13;
3. Rockstroh JK, et al. IAS 2016; Abstract # 10333;
4. Rockstroh JK, et al. Lancet HIV 2015;2:e319–27
• 研究纳入了非肝硬化和肝硬化患者。• TE:经治
TN TE
ALLY-2:1
GT 1–4, TN & TESOF + DCV
SVR
12
(%
)
12周
96
0
20
40
60
80
10097 98
0
20
40
60
80
100
51/5298/101
97
0
20
40
60
80
100
217/223
96
0
20
40
60
80
100
210/218
322/335
ION-4:2
GT 1或4, TE & TNLDV/SOF
TURQUOISE-1, 第2部分2:3
GT 1或4, TN和TEOMV/PTV/RTV + DSV ± RBV
12周 12或24周
C-EDGE:4
GT 1, 4或6, TNGRZ/EBV
12周
无两两比较
95 94 100 93 97
0
20
40
60
80
100
SV
R12 (
%)
82/87 19/19 71/75 30/31
否 是 未治 经治
肝硬化状态 治疗史
共计
101/106
ASTRAL-5:接受12周SOF/VEL治疗的成人HIV/HCV共感染患者的所有患者类型的高SVR
Wyles D, et al. Clin Infect Dis. 2017 Jul 1;65(1):6-12. 误差线代表95 %置信区间
ASTRAL-5:HIV/HCV共感染未治和经治,非肝硬化和肝硬化GT 1–4名成人
HIV/HCV共感染患者的临床试验显示DAAs具有良好耐受性
» HIV/HCV共感染试验中所有DAA方案治疗后的常见不良事件
Wyles D, et al. N Engl J Med 2015;373:714–25;
Rockstroh JK, et al. IAS 2016; Abstract # 10333;
Naggie S, et al. N Engl J Med 2015;373:705–13;
Rockstroh JK, et al. Lancet HIV 2015;2:e319–27;
Wyles D, et al. IAS 2016; Abstract #708
ALLY-2 ION-4TURQUOISE-I第2部分
C-EDGE 共感染 ASTRAL-5
DCV + SOFN=203
LDV/SOFN=335
OMV/PTV/RTV + DSV ± RBV
N=228GRZ/EBV
N=218SOF/VEL N=106
疲劳 17% 21% 23% 13% 25%
头痛 11% 25% 14% 12% 13%
腹泻 7% 11% 14% 7% 8%
恶心 13% 10% 20% 9% 7%
不良事件导致的D/C
0 0 0 0 2 (2%)
非两两比较本表列出了不同研究中不同治疗方案获得的不良事件,由于研究人群不匹配
,无法直接比较
8 8
10
7
17
1211
5 567 7
10
6
15
1010
43 3
0
5
10
15
20
感染
率/1
00
0 H
IV+
MSM
PY
FU
Incidence of all…Incidence of first…
首次感染下降79 %
所有感染下降68 %
Q34 2013
Q12 2014
Q342014
Q12 2015
Q34 2015
Q12 2016
Q34 2016
Q12 2017
Q34 2017
Q12 2018
年
结果:伦敦HIV+MSM患者的HCV感染率下降
Garvey LJ et al. CROI 2019, #85
总结» 接受HBV-活性HAART治疗的HIV/HBV共感染患者的肝脏相关病死率显著下降。
» 如果需要HBV治疗,在任意CD4计数均可开始使用基于替诺福韦ART
» 接种HBV疫苗后无应答的患者使用含替诺福韦ART可预防新发HBV感染。
» HCV/HIV共感染的每个人都应考虑无干扰素DAA疗法来根除HCV
» HCV/HIV治疗的适应证和方案与HCV单感染相同
» HIV药物与HCV药物之间的药物相互作用
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感谢