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RedLANO e-Journal. 2010 May 31. (Epub ahead of print) www.redlano.org
RedLANOMayo – Junio de 2010 ©
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Introducción a los nuevos modelos diagnósticos y terapéuticos para los gliomas de alto grado (primera parte)§
Introduction to new diagnostic and therapeutic models for high-grade gliomas (part one)§
Andrés Felipe Cardona1,2,*, León Darío Ortiz2,3, Sonia Bermúdez4, Ana Londoño5, Enrique Jiménez6, Fernando Hakim6, Juan Camilo Camacho7,
Ludovic Reveiz8, Hernán Carranza1,2, Álvaro Muñoz9, Jorge Miguel Otero1,2, Juan Suasso10, Camilo Fadul11
1 Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación
Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia
2 Investigador asociado ONCOLGroup y RedLANO
3 Grupo Neurología y Oncología, Instituto de Cancerología, Clínica las
Américas, Medellín, Colombia
4 Departamento de Imágenes Diagnósticas, Grupo Neuro-radiología,
Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia
5 Deptartamento de Neurología, CORVIC, Medellín, Colombia
6 Departamento Neurocirugía, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C.,
Colombia
7 Departamento de Radiología, Universidad El Bosque, Hospital Universitario
Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia
8 Grupo Colombiano de la Colaboración COCHRANE
9 Grupo Radio-Oncología, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de
Bogotá, Bogotá, Colombia
10 Departamento Oncología Médica, Instituto Nacional de Enfermedades
Neoplásicas – INEN, Lima, Perú
11 Programa de Neuro-Oncología, Sección de Hematología/Oncología, Norris
Cotton Cancer Center, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH,
Estados Unidos
* Correspondencia: Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá. Calle 119 No. 7 – 75, Bogotá D.C., Colombia. Teléfono:
+571 6030303 ext. 5227; e-mail: [email protected], [email protected]
§Esta recopilación se realizó gracias a la adjudicación de un estipendio sin restricciones otorgado por la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer (FICMAC) y por
la participación equitativa de varios miembros asociados al ONCOLGroup y a la RedLANO.
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ResumenA pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas, en la
radioterapia y en los agentes quimioterapéuticos, los pa-
cientes con gliomas malignos tienen un pronóstico adverso.
La proliferación de la vasculatura anormal y la invasión de
las células neoplásicas representan obstáculos mayores para
la eficacia del tratamiento. La angiogénesis es un evento
clave en la progresión de los gliomas y constituye un pro-
ceso dinámico que involucra la proliferación de las células
endoteliales, su migración, y la reorganización de la matriz
extracelular que favorece la neoformación de vasos. Este
proceso es regulado por un balance homeostático entre los
factores pro y antiangiogénicos entre los cuales destaca el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) produci-
do por las células tumorales. Las estrategias terapéuticas ac-
tuales dirigidas contra la vía de señalización para el receptor
VEGF, favorecen la normalización de la vasculatura anormal
que eventualmente resulta de la resistencia de las células
anormales que favorecen un fenotipo invasor agresivo con
mayor capacidad para infiltrar. A continuación se revisa la
evidencia sobre la terapia antiangiogénica para los gliomas
malignos.
Palabras clave:Glioma, terapia antiangiogénica, radioterapia, imágenes,
pronóstico, bevacizumab.
AbstractDespite advances in surgery, radiation therapy, and chemo-
therapeutics, patients with malignant glioma have a dismal
prognosis. The formations of aberrant tumor vasculature
and glioma cell invasion are major obstacles for effective
treatment. Angiogenesis is a key event in the progres-
sion of malignant gliomas, a process involving endothelial
cell proliferation, migration, reorganization of extracellular
matrix and tube formation. Such processes are regulated
by the homeostatic balance between proangiogenic and
antiangiogenic factors, most notably vascular endothe-
lial growth factors (VEGFs) produced by glioma cells. Cur-
rent strategies targeting VEGF receptor signal transduction
pathways, though effective in normalizing abnormal tumor
vasculature, eventually result in tumor resistance whereby a
highly infltrative and invasive phenotype may be adopted.
Here we review recent anti-angiogenic therapy for malig-
nant glioma.
Key words:Glioma, antiangiogenic therapy, radiotherapy, images, prog-
nosis, bevacizumab.
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IntroducciónAunque los tumores cerebrales no son tan frecuentes, un
aumento en su incidencia, las características biológicas del
sistema nervioso y la alta tasa de letalidad le han dado promi-
nencia como uno de los mayores retos terapéuticos. Según
la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer
(IARC, Organización Mundial de la Salud – OMS), la incidencia
estandarizada de los tumores primarios del sistema nervioso
central a nivel global se calcula que es de 15.8 y 17.2 por
100.000 habitantes/año para los hombres y mujeres, respec-
tivamente (1), lo que se traduce en 190.000 tumores nuevos
cada año o en el 1.4% de los casos incidentes de cáncer (2).
Estas lesiones son más prevalentes en la población de los
países más desarrollados; en Colombia, la incidencia de los
tumores cerebrales es aproximadamente de 6.9 y 7.8 casos
por 100.000 habitantes/año para los hombres y mujeres,
respectivamente. La incidencia aumenta a partir de los 50
años, con la mayor frecuencia entre la población femenina
de más de 70 años (40.2 por 100.000 habitantes/año) (rpcc.
univalle.edu.co). La mortalidad secundaria a los tumores
cerebrales se encuentra alrededor de 2.8 y 2.0 por 100.000
habitantes/año para los hombres y mujeres, cifras que agru-
padas constituyen el 2.1% de todas las muertes por cáncer
a nivel mundial (3).
Los gliomas representan el 33% de los tumores del sistema
nervioso y en los Estados Unidos el 80% de estos tienen
características histológicas de alto grado de malignidad
(gliomas anaplásicos y glioblastoma multiforme; CBTRUS,
www.cbtrus.org). En Colombia, no existen registros que per-
mitan determinar cuáles son los tipos más frecuentes de tu-
mores cerebrales, aunque la experiencia clínica sugiere una
distribución similar a la encontrada en Estados Unidos. En la
actualidad, la supervivencia de los pacientes con glioblas-
toma (GB) y la de aquellos con gliomas anaplásicos (GA),
oscila entre los 8 y 28 meses aproximadamente (4). Aunque
el estudio de Stupp y colaboradores, demostró el beneficio
de temozolamida (TMZ) en concomitancia con radioterapia,
seguida de seis meses o más del tratamiento con el agente
alquilante incluyó principalmente pacientes con GB; ac-
tualmente, este se considera el tratamiento estándar para
los gliomas de alto grado. En el caso del GB, con esta inter-
vención se logra una SG de 14.6 meses y una proporción
de sujetos vivos a los 2 años del 26% (5). No obstante, más
del 50% de los pacientes progresan durante el primer año,
evento después del cual suelen tener una supervivencia in-
ferior a 20 semanas (6).
A partir de la primera clasificación patológica de los tumores
del sistema nervioso realizada en 1979 por Zulch y colabo-
radores, se han introducido nuevos métodos que han per-
mitido fraccionar los subtipos histológicos mejorando la
relación pronóstica y el perfil de respuesta a las diversas
intervenciones quirúrgicas, médicas y de radioterapia (7).
Con el advenimiento de la inmunohistoquímica, del análisis
genómico, y con la inclusión de nuevas entidades nosológi-
cas, se han abierto un sinnúmero de posibilidades que han
permitido mejorar los desenlaces primarios en los pacientes
con gliomas de alto grado (7).
El objetivo de esta serie es realizar una revisión detallada de
los nuevos métodos diagnósticos y enfoques terapéuticos
para el manejo integral de los pacientes con gliomas de alto
grado. De igual forma, se evaluará la utilidad de nuevos mo-
delos utilizados para predecir y pronosticar la evolución de
la enfermedad. En la primera parte de la serie se revisa la evi-
dencia sobre nuevas intervenciones terapéuticas que tienen
un efecto sobre la angiogenesis. En las siguientes series se
describirán los eventos fisiopatológicos que se presentan
durante el proceso inhibitorio de la neovasculatura tumoral,
las técnicas imaginológicas dispuestas para la evaluación de
la respuesta y la perspectiva de los medicamentos dirigidos
contra las integrinas.
Angiogénesis en los gliomas de alto grado y papel del bevacizumabLos gliomas de alto grado presentan un fenotipo hetero-
géneo caracterizado por alteraciones que facilitan su pro-
liferación, expansión y resistencia a diversas intervenciones
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terapéuticas. Un estudio que valoró el espectro mutacional
en una cohorte de pacientes con GB, determinó que cerca
del 3% del genoma tumoral, contiene alteraciones somáti-
cas constituidas primordialmente por la sustitución de una
base, deleciones y duplicaciones del material genético (8).
Muchos de los genes afectos tienen relación con la angio-
génesis y vasculogénesis, eventos valorados por primera vez
en las corneas de conejos inyectadas con células de gliomas
capacitadas para promover la neovascularización.
La superfamilia de factores de crecimiento relacionados
con el endotelio vascular (Vascular Endothelial Growth Fac-
tor, VEGF) y sus respectivos receptores, han sido caracteri-
zados como eje promotor de los tumores cerebrales. Estas
moléculas proteicas son producidas y secretadas por las
células anormales bajo el estímulo de la hipoxia, que a su
vez, mantiene el nicho tumoral, recluta células derivadas de
la médula ósea y contribuye con el mantenimiento de los
elementos pluripotenciales de origen tumoral (8).
La mayoría de las células tumorales gliales primitivas pre-
sentan el marcador de superficie CD133 que se asocia con
elevación de los niveles de VEGF (10 a 20 veces el valor nor-
mal) y con sobreexpresión del receptor tipo 2 (VEGFR-2),
de forma similar, múltiples estudios hechos en xenogramas
murinos han demostrado en los GB un incremento significa-
tivo de la angiogenina, interleuquina 8 (IL8), interleuquina
6 (IL6) y de los factores de crecimiento derivados de los fi-
broblastos (Fibroblast Growth Factor, FGF), similar a la insu-
lina (Insulin Growth Factor, IGF), producido por las plaque-
tas (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) e inducido por
la hipoxia (Hipoxia-Inducible Factor, HIF). En respuesta, los
precursores de las células tumorales y sus descendientes
maduras incrementan la sensibilidad VEGF, un fenómeno
normal en las empalizadas del GB (9).
La promoción de la angiogénesis por las células tumorales
gliales favorece la presencia de cambios en la barrera hema-
toencefálica que aumenta su permeabilidad incrementando
la migración de células inflamatorias, facilitando el edema y
el contacto con antígenos secuestrados en el sistema ner-
vioso central. La inhibición de la angiogénesis mediante
anticuerpos anti-VEGF, oligonucleótidos anti-sentido, por
inhibidores tirosin-quinasa, o a través de la neutralización
periférica del VEGF, han demostrado capacidad para supri-
mir el crecimiento de los gliomas de alto grado a nivel ex-
perimental y en la clínica. Recientemente el bevacizumab,
un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de forma
selectiva al VEGF demostró neutralizar la actividad biológica
de los gliomas de alto grado; a pesar de la oposición inicial
Tabla 1. Estudios retrospectivos de bevacizumab en GB.
TRG: tasa de respuesta global; SLP: supervivencia libre de progresión; Bev: bevacizumab; CPT-11: irinotecan; GB: glioblastoma; GA: glioma anaplásico; NR: no reportado.
aNeuro-Oncology. 2005;7(3):369.bNeurology. 2006;66(8):1258-60.cNeurology. 2008;70(10):779-87.
dRev Neurol (París). 2008;164(6-7):588-94.eNeurology. 2009;72(14):1217-22.
Referencia
Stark Vance, et al. 2005.(a)
Pope, et al. 2006.(b)
Norden, et al. 2008.(c)
Guiu, et al. 2008.(d)
Nghiemphu, et al. 2008.(e)
Régimen
Bev 5 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 por 4 semanas con 2 semanas de descanso
Bev + CPT-11 (esquema aprobado)
Bev + CPT-11 (esquema aprobado)
Bev + CPT-11 (esquema aprobado)
Bev + CPT-11 (esquema aprobado)
SLP 6 meses
NR
NR
–
54% GB
N
29
14
44
77
44
TRG
66%
50%
34%
NR
27% GB 54% GA
33% GA39% GB
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que se mantuvo por una mediana de 5.6 meses. En este
subgrupo la SLP a 6 meses fue del 42.6%, valor que dobló
los resultados disponibles con otras terapias. De igual forma,
la administración del antiangiogénico facilitó la reducción
progresiva de las dosis de esteroides demostrando una me-
diana de SG de 9.3 meses (IC95%, 8.2 - 11.8 meses) y una
proporción de sujetos vivos después del año del 38% (13).
Los resultados del estudio fueron validados por los hallazgos
de un experimento independiente patrocinado por el Na-
tional Cancer Institute (NCI, Estados Unidos) que reclutó 56
pacientes. La intervención con el monoclonal como monote-
rapia fue bien tolerada, encontrando una frecuencia de com-
plicaciones en la craneotomía por dehiscencia de la herida y
fístula de líquido cefalorraquídeo menor al 2.5% (14).
Los resultados para el brazo tratado con la combinación de
bevacizumab más irinotecan (N=82) fueron congruentes
con los descritos para el tratamiento único con el antian-
giogénico. La tasa de respuesta en este subgrupo fue del
37.8%, con una mediana para la duración del efecto positivo
de 4.2 meses y una SLP a los 6 meses del 50.3%. En este seg-
mento la SG fue de 8.9 meses (IC95%, 7.9 – 11.9 meses) (14).
para probar este agente en los pacientes con GB, un estu-
dio realizado en 29 sujetos con enfermedad recurrente que
recibieron bevacizumab e irinotecan (CPT11), no encontró
un riesgo mayor de hemorragia y evidenció una tasa de res-
puesta imaginológica del 66%, cifra significativamente su-
perior al control histórico (9%) (La Tabla 1 resume los resul-
tados más representativos de los estudios retrospectivos de
bevacizumab en pacientes con gliomas de alto grado) (10).
Posteriormente la combinación del monoclonal con el iri-
notecan se evaluó en un experimento clínico fase IIA que
incluyó 33 pacientes con GA y 35 con GB, encontrando una
tasa de respuesta del 61% y 57%, respectivamente; de igual
forma, el estudio que resultó positivo, demostró una SLP a
6 meses del 55% y 46%, respectivamente, hallazgos que su-
peraron ampliamente el 9% y 17% reportados para la misma
población (11,12). Dichos resultados promovieron el desa-
rrollo del estudio AVF3708g (Figura 1) que reclutó 167 pa-
cientes con GB previamente tratados en progresión.
Este experimento valoró la utilidad del bevacizumab como
monoterapia (N=85), demostrando una tasa de respuesta
objetiva (reducción del volumen tumoral por evaluación
bidimensional mayor o igual al 50%) del 28.2%, resultado
Introducción a los nuevos modelos diagnósticos y terapéuticos para los gliomas de alto gradoCardona AF, Ortiz LD, Bermúdez S, et al.
CPT-11: irinotecan; VEFG (vascular endothelial growth factor); VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor); Bev: bevacizumab; EIAEDs: anticonvulsivantes inductores de la CP450.
Figura 1. Diseño del protocolo AVF3708g.
Bev monoterapia 10 mg/kg c/2 semanas (n = 80)
Bev 10 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 o 340 mg/m2 si EIAEDs
(n = 80)
• Pacientes con GB en 1ra o 2da Recaida • Enfermedad medible • IK �70 • Adecuada función orgánica • No tratamiento previo con CPT-11, o con terapia dirigida contra el VEGF o el VEGFR • No hemorragia en el Sistema Nervioso Central (SNC)
Ciclos c/6 semanas
Enfermedad en progresión
Desenlaces primarios • SLP 6 meses • Respuesta radiográfica
Bev monoterapia 10 mg/kg c/2 semanas (n = 80)
Bev 10 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 o 340 mg/m2 si EIAEDs
(n = 80)
• Pacientes con GB en 1ra o 2da Recaida • Enfermedad medible • IK �70 • Adecuada función orgánica • No tratamiento previo con CPT-11, o con terapia dirigida contra el VEGF o el VEGFR • No hemorragia en el Sistema Nervioso Central (SNC)
Ciclos c/6 semanas
Enfermedad en progresión
Desenlaces primarios • SLP 6 meses • Respuesta radiográfica
Bev monoterapia 10 mg/kg c/2 semanas (n = 80)
Bev 10 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 o 340 mg/m2 si EIAEDs
(n = 80)
• Pacientes con GB en 1ra o 2da Recaida • Enfermedad medible • IK �70 • Adecuada función orgánica • No tratamiento previo con CPT-11, o con terapia dirigida contra el VEGF o el VEGFR • No hemorragia en el Sistema Nervioso Central (SNC)
Ciclos c/6 semanas
Enfermedad en progresión
Desenlaces primarios • SLP 6 meses • Respuesta radiográfica
Bev monoterapia 10 mg/kg c/2 semanas (n = 80)
Bev 10 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 o 340 mg/m2 si EIAEDs
(n = 80)
• Pacientes con GB en 1ra o 2da Recaida • Enfermedad medible • IK �70 • Adecuada función orgánica • No tratamiento previo con CPT-11, o con terapia dirigida contra el VEGF o el VEGFR • No hemorragia en el Sistema Nervioso Central (SNC)
Ciclos c/6 semanas
Enfermedad en progresión
Desenlaces primarios • SLP 6 meses • Respuesta radiográfica
Bev monoterapia 10 mg/kg c/2 semanas (n = 80)
Bev 10 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 o 340 mg/m2 si EIAEDs
(n = 80)
• Pacientes con GB en 1ra o 2da Recaida • Enfermedad medible • IK �70 • Adecuada función orgánica • No tratamiento previo con CPT-11, o con terapia dirigida contra el VEGF o el VEGFR • No hemorragia en el Sistema Nervioso Central (SNC)
Ciclos c/6 semanas
Enfermedad en progresión
Desenlaces primarios • SLP 6 meses • Respuesta radiográfica
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La Tabla 2 integra los desenlaces primarios y secundarios del
estudio AVF3708g incluyendo los datos obtenidos por el in-
vestigador y a partir de la revisión independiente y de la FDA
(Food and Drug Administration, Estados Unidos).
La Tabla 3 resume los eventos adversos presentados en el
estudio AVF3708g. De forma global, el 22.2% y el 43% de los
pacientes tratados con el monoclonal sólo o con el irinote-
can, experimentaron algún evento adverso serio. En estos, se
encontró la presencia de convulsiones entre el 18% y el 24%.
Otros efectos negativos mayores o iguales al grado 3 obser-
vados con una frecuencia superior al 5% durante el periodo
de tratamiento fueron: debilidad muscular (6%), cefalea
(6.3%), hipertensión (8.3%), y neutropenia (8.9%) (13-15).
En el momento se encuentran en curso dos estudios fase III
diseñados para evaluar el efecto del bevacizumab adminis-
trado en conjunto con la plataforma propuesta por Stupp y
colaboradores; el primero de ellos denominado RTOG-0825
(NCT00884741) se encuentra reclutando pacientes desde
abril de 2009 en 217 centros de Estados Unidos y Canadá
Tasa de respuesta
Investigador
Revisión independiente
Revisión FDA
Investigador
Revisión independiente
Revisión FDA
AVF3708g
Bev monoterapia
41.2% (30.6-52.3)
28.2% (18.5-40.3)
25.9% (15.9-37.8)
8.1 m (5.6-NA)
5.6 m (3.0-5.8)
4.2 m (3.0-5.7)
9.3 m (8.2-11.8)
AVF3708g
Bev + CPT-11
51.2%
37.8%
–
8.3 m
4.4 m
–
8.9 m (7.9-11.9)
NCI-C-006
Bev monoterapia
35%
–
19% (10.9-31.3)
–
–
3.9 m (2.4-17.4)
–
Tabla 2. Desenlaces primarios y secundarios del estudio AVF3708g.
Bev: bevacizumab; m: meses; CPT-11: irinotecan; FDA: Food and Drug Administration (Estados Unidos).
(Figura 2). El segundo experimento llamado AVAGLIO/
BO21990 reclutará 900 pacientes en todo el mundo y tendrá
resultados para el año 2015 (Figura 3).
Hace poco, Lucio-Eterovic y colaboradores evaluaron el
efecto de la terapia antiangiogénica sobre la capacidad de
invasión in vitro e in vivo, con la intención de valorar el pa-
pel de los mediadores encargados de desarrollar la resisten-
cia secundaria al bevacizumab. El estudio encontró que las
células de GB escapan del efecto terapéutico del monoclo-
nal, reactivando la angiogénesis a través del incremento de
otros factores pro-angiogénicos (angiogenina, interleuqui-
na 1, factor de crecimiento derivado de los fibroblastos tipo
1-2, angiopoietina, integrinas y del TIMP-1), invadiendo
áreas normales del cerebro circundante gracias al aumento
de las metalo-proteinasas de la matriz extracelular (MMP-2,
9, 12), y secretando proteínas ricas en cisteína encargadas
de acidificar el medio. En adición a los afectos paracrinos del
VEGF sobre las células endoteliales, se documentó un en-
riquecimiento progresivo de la señalización autocrina me-
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Mediana duración de la respuesta
Supervivencia global
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Tabla 3. Eventos adversos presentados en el estudio AVF3708g.
Bev: bevacizumab; CPT-11: irinotecan; TVP: thrombosis venosa profunda. (Estados Unidos).
Eventos adversos
Cualquier evento adverso G ≥3
Leucopenia
Linfopenia
Neutropenia
Diarrea
Fatiga
Neumonía
Hipocalemia
Afasia
Convulsiones
Estado confusional
TVP
Hipertensión
Bev (N=84)
46.4%
0%
2.4%
1.2%
1.2%
3.6%
1.2%
3.6%
3.6%
8.0%
2.4%
2.4%
8.3%
Bev + CPT-11 (N=79)
65%
6.3%
7.6%
8.9%
5.1%
8.9%
5.1%
7.6%
7.6%
13.9%
6.1%
6.3%
1.3%
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Figura 2. Diseño del estudio RTOG-0825 (plataforma Stupp + bevacizumab como intervención inicial en pacientes seleccionados según el resultado de la metilación del promotor de la MGMT).
Figura 2. Diseño del estudio RTOG-‐0825 (plataforma Stupp + bevacizumab como iAterveAciBA iAicial eA pacieAtes seleccioAados seCDA el resultado de la meElaciBA del promotor de la MGMT).
Desenlace Primario • SG • SLP
Desenlace Secundario • Toxicidad
Otros Desenlaces • Sintomatología • EORTC quality of life QC brain cancer module • Función Cognitiva
RT 60 Gy + TMZ 75 mg/m2 + Placebo c/2 semanas → TMZ 150-200 mg/m2 d1-5 c/28 días x 12 ciclos + Placebo c/2 semanas
RT 60 Gy + TMZ 75 mg/m2 + Bev 10 mg/kg c/2 semanas → TMZ 150-200 mg/m2 d1-5 c/28 días x 12 ciclos
+ Bev 10 mg/kg c/2 semanas
• Pacientes con GB en 1a o 2ª recaída • Enfermedad medible • IK�70% • Adecuada función orgánica • No tratamiento previo con CPT-11 o con terapia dirigida contra el VEGF • Disponibilidad de tejido tumoral
Aleatorización Estado de la MGMT
Estratificación • RPA • MGMT • Otros biomarcadores
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diada principalmente por la MMP-1, y por la quemoquina 9
(CXCL9). En los pacientes con altos niveles de respuesta, el
bevacizumab disminuyó entre 19 y 54 veces el nivel control
de la lami-nina α1 (LAMA 1), de la integrina β2 (ITGβ2), y
de la sintasa 1 del hialuronan (HAS1) (16,17).
Las nuevas terapias utilizadas en pacientes con gliomas de
alto grado han promovido la inclusión de diversas estrate-
gias diagnósticas para valorar la respuesta y el pronóstico de
la enfermedad (18). Iwamoto y colaboradores, encontraron
un patrón local de progresión después del antiangiogénico
en el 46% de los pacientes tratados, mientras el 16% pre-
sentó multifocalidad con nuevas lesiones que realzan, y 35%
de afectación no captante con un patrón difuso evidente en
las secuencias T2/FLAIR. Los factores que se asociaron con
una disminución de la SG en esta serie después de la sus-
pensión del bevacizumab, fueron la presencia de un bajo
estado funcional basal y la progresión leptídica no captante
(19,20). Al menos dos estudios adicionales han confirmado
estos hallazgos de forma prospectiva (21,22).
En 1990, MacDonald y colaboradores, publicaron una serie
de criterios para la evaluación de respuesta en los pacientes
con gliomas de alto grado (23). Veinte años después, tene-
mos una clara perspectiva respecto de la utilidad marginal
de esta información, debido a que propuso consideraciones
acerca de la respuesta objetiva medida en forma bidimen-
sional usando la tomografía contrastada. De forma comple-
mentaria, los criterios también incluyeron el uso del sopor-
te esteroide y los cambios en el estado neurológico basal.
Actualmente, la utilización estandarizada de la resonancia
magnética (RM) desestima la aplicabilidad de los criterios
de MacDonald, motivo por el cual se contemplaron esca-
las como el RESIST, que presenta una concordancia parcial
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Figura 3. Diseño del estudio fase III BO21990/AVAGLIO (plataforma Stupp + bevacizumab en pacientes con GB sin tratamiento previo).
Figura 3. Diseño del estudio fase III BO21990/AVAGLIO (plataforma Stupp + bevacizumab en pacientes con GB sin tratamiento previo).
Estado II
Radioterapia + Temozolamida 75mg/m2/día
(n=460)
Radioterapia + Temozolomida 75mg/m2/día Bevacizumab 10mg/kg c/2sem
(n=460)
Pacientes con GB de novo tratado con cirugía (n=920)*
1:1
Temozolamida 150‒200mg/m2/día
1‒5 días c/4 sem
Temozolamida 150‒200mg/m2/día 1‒5 días
c/4 sem + Bevacizumab 10mg/kg c/2
sem‡
Radioterapia a partir del día 28 post cirugía
Duración de la radioterapia: 6 semanas
Descanso 4
semanas
Etapa de mantenimiento Duración:
Hasta 6 ciclos de temozolamida (24 semanas)
Estado I
Radioterapia = 2 Gy/día x 5 días c/sem por 6 semanas
*Estratificación basada en el RPA. ‡Monoterapia con bevacizumab continuará después de 6 ciclos de temozolamida hasta progresión de la enfermedad.
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con los principios propuestos en la década del noventa
(24,25). Las limitaciones más significativas de los criterios de
MacDonald, tienen relación con la dificultad para medir los
tumores con bordes irregulares, la elevada variabilidad in-
terobservador, la incapacidad para correlacionar la porción
no captante del contraste en la neoplasia, la ausencia de
guía para la valoración de las lesiones multifocales y por la
enorme dificultad para medir las alteraciones que presen-
tan límites que realzan, quistes o cavidades posquirúrgicas
(26-28). Asimismo, estos criterios consideraron que un in-
cremento significativo (al menos del 25%) en el realce con
el medio de contraste en el tumor, podría usarse como un
desenlace alternativo para predecir la progresión temprana,
sugiriendo un cambio en el tratamiento; no obstante, el re-
alce del contraste es inespecífico, y refleja de forma prima-
ria el paso de este material a través de la barrera hemato-
encefálica, alterada por los cambios vasculares que genera
la neoplasia. En consecuencia, el realce con el medio de con-
traste puede estar influenciado por las modificaciones en las
dosis de los esteroides, por el uso de agentes antiangiogéni-
cos y por la variación en la técnica radiológica (29,30). Es un
hecho conocido, que el edema que rodea la zona que realza
con el medio de contraste en los gliomas tiene un patrón
tumoral infiltrativo que se puede evidenciar con estudios
de espectroscopia, indicando la forma de tomar la medida
de la lesión, considerando que tomar sólo la región que re-
alza con el medio de contraste probablemente subestima
su tamaño.
Otros factores también modifican los hallazgos imaginológi-
cos secundarios a procesos no tumorales, como el edema
vasogénico, la presentación de convulsiones, la gliosis, la
isquemia, los efectos subagudos de la radiación y por la radio-
necrosis (31,32). En conjunto, las restricciones del modelo
no cambiante de MacDonald, aumentaron con la identifi-
cación de la pseudoprogresión en pacientes tratados con
quimio y radioterapia empleando temozolamida, y con la
reciente introducción de los medicamentos que modifican
la permeabilidad vascular. En imágenes convencionales de
resonancia magnética y tomografía computada las zonas de
realce visualizadas con el medio de contraste en pacientes
en seguimiento postradioterapia pueden corresponder con
una lesión tumoral residual, recidivante o con fenómenos
posteriores al tratamiento ionizante. No hay parámetros de-
finitivos para diferenciar estas posibilidades diagnósticas.
El patrón de crecimiento de los tumores modificado por
los medicamentos antiantiogénicos puede transformar la
lesión de circunscrita a difusa y de única a multifocal, con
extensión frecuente a través de sitios anatómicos como la
región subependimaria y en el cuerpo calloso, lo cual hace
más difícil su cuantificación en términos de área y de volu-
men (30).
Compuestos como el bevacizumab y el cediranib, pueden
producir una marcada reducción en la captación del con-
traste de forma temprana (1 a 2 días después del inicio del
tratamiento), lo que conlleva una alta tasa de pseudorespues-
tas (25% a 60%) (11,33), fenómeno que también puede vi-
sualizarse con la administración de corticoesteroides. Estos
efectos aparentes de los antiangiogénicos son, en parte, el
resultado de la normalización de la estructura vascular que
no representa un efecto antiglioma real. En concordancia,
el efecto radiológico a medir en los estudios que incluyan
antiangiogénicos, debe interpretarse con precaución, in-
tentando integrar la respuesta con la supervivencia (34).
El Grupo Cooperativo para la Evaluación de la Respuesta en
Neuro-Oncología (Response Assessment in Neuro-Oncolo-
gy Working Group – RANO) propuso que tras el inicio de los
medicamentos antiangiogénicos, el efecto se mida a la sexta
semana realizando una confirmación secuencial del evento
positivo cuatro semanas después. Existe un incremento
progresivo de la evidencia que sugiere que la terapia anti-
angiogénica incrementa la tendencia del tumor a cooptar
los vasos sanguíneos circundantes, lo cual resulta en un
cambio en el fenotipo invasor no captante del contraste
(35-37). Debido a que los criterios de MacDonald no toman
en cuenta la progresión de la enfermedad no captante, el
nuevo modelo del RANO incluyó el aumento de las áreas
tumorales sin realce como evidencia de progresión tumoral.
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La cuantificación precisa del incremento en este cambio
debe realizarse idealmente en la secuencia T2/FLAIR, con-
siderando el efecto de masa (dando especial relevancia al
borramiento de los surcos, a la compresión ventricular y al
engrosamiento o infiltración del cuerpo calloso), la afecta-
ción cortical, y la extensión fuera del campo de radiación.
Modalidades radiológicas como la difusión, la perfusión con
administración de medio de contraste en sus modalidades
DCE (realce dinámico con medio de contraste) y DSC (efecto
de susceptibilidad dinámico con medio de contraste), la es-
pectroscopia, SPECT (Single Photon Emission Computed To-
mography) y el PET (Positron Emission Tomography Scan),
pueden ayudar a diferenciar el diagnóstico (38).
Panorama del tratamiento antiangiogénico en los gliomas de alto gradoEn 1971, Folkman y colaboradores, propusieron que la an-
giogénesis representaba un mecanismo primario para el
desarrollo y crecimiento tumoral (39); tres años después,
el mismo grupo cuantificó la expresión del VEGF (enton-
ces llamado TAF, Tumor Angiogenesis Factor) en pacientes
con tumores cerebrales por inmunohistoquímica, encon-
trando niveles elevados de este factor (0.5 – 1 x 106 células
necesarias para encontrar una respuesta vascular positiva)
(40). En la última década, 36 compuestos dirigidos hacia un
tratamiento más dinámico de los gliomas de alto grado, han
sido evaluados en estudios clínicos, estando activos y en
transición a fase II/III doce de ellos. Esta variación demuestra
un aumento del 48% en la inversión para investigación en
tumores cerebrales en los últimos 5 años, lo que representa
que el GB se encuentre entre las cinco neoplasias con mayor
desarrollo en producción de investigación de transferencia.
En Colombia, a partir de 2009, más de 60 pacientes han sido
tratados con bevacizumab como intervención de rescate
después de progresión a la plataforma Stupp; un análisis
preliminar de la información de 47 sujetos con GB tratados
en Colombia a partir de 2004, encontró una tasa de respues-
ta global (TRG) y un tiempo libre de progresión (TLP) para
la primera línea del 66% y de 3.4 meses (rango 0.67 – 8.23),
respectivamente. Los resultados para la segunda línea (40%
de la población en estudio) demostraron una TRG del 42%
(48% para combinaciones con bevacizumab) y un TLP de 4.4
meses (rango 1.2 – 7.22). En conjunto, la mediana para la SG
fue de 13.1 meses (rango 0-67 – 70) (datos no publicados).
A continuación se describe la información más representa-
tiva referente al uso de agentes antiangiogénicos diferentes
al bevacizumab probados en pacientes con gliomas de alto
grado (Tabla 4).
VEGF-TrapEl aflibercept (VEGF-trap, Regeneron) es un señuelo soluble
de alta afinidad para el VEGF, que evita la fusión del ligando
gracias a la unión con la región constante de las inmunoglo-
bulinas, evento que finalmente inhibe el crecimiento tumoral
(41,42). Datos preliminares de un experimento clínico fase IIA
(NABTC 0601) que probó la eficacia y seguridad del afliber-
cept en pacientes con gliomas recurrentes, demostró una
TRG del 30% en sujetos con GB y del 50% en las lesiones de
patrón anaplásico. Sin embargo, el 25% de los pacientes des-
continuó la intervención por toxicidad (43); en el momento,
se están desarrollando varios estudios en combinación con
radioterapia y temozolamida en sujetos con GB de novo y con
tumores recurrentes ajustando las dosis del antiangiogénico.
CediranibEl cediranib (Recentin, AstraZeneca) es un potente paninhi-
bidor dirigido contra la fracción tirosin-quinasa del VEGFR
que también presenta actividad sobre el c-Kit y sobre el
PDGFR (33). En un estudio fase II que incluyó 30 pacientes
con GB recurrente tratados con el inhibidor, se encontró una
tasa de respuesta parcial del 56%, una SLP a 6 meses del 27%
(15.3% a 50%), y una SG de 226 días (rango, 169 – no alcan-
zada). En la mayoría de los casos se logró una reducción pro-
gresiva de la dosis del esteroide con una buena tolerancia.
Sólo 2 de 31 pacientes descontinuaron el tratamiento por
toxicidad secundaria a diarrea, fatiga e hipertensión. Es de
resaltar que durante el seguimiento no se encontró ningún
evento de hemorragia intracraneal y las imágenes por RM
demostraron una disminución significativa del edema vaso-
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Tabla 4. Agentes en investigación y nuevos modelos para el tratamiento antiangiogénico del GB.
Medicamento
Aflibercept
Bevacizumab
AEE788
CT-322
Cediranib
Pazopanib
Sorafenib
XL184
Mecanismo
PGF*
“señuelo para el receptor”
Anticuerpo VEGF-A
Inhibidor VEGFR-1, 2, EGFR
Inhibidor VEGFR-1-3
Inhibidor VEGFR-1-3, PDGFRβ,
c-kit
Inhibidor VEGFR-1-3, PDGFRβ,
c-kit
VEGFR-2,3, BRAF, PDGFRβ, c-kit,
Ras, p38α inhibidor
VEGFR-2, PDGFRβ, Inhibidor
c-kit, Flt3
Población
de estudio
GB recurrente
GB recurrente
GB recurrente
(EORTC 26101)
GB de novo o
gliosarcoma estable
siguiendo RT y TMZ
GB de novo
GB de novo
GB de novo
GB recurrente
GB recurrente
GB de novo
GB recurrente
GB recurrente
GB de novo o
gliosarcoma
GB recurrente
Fase
II
II
III
II
II
II
III
I/II
I/II
I
III
II
I/II
I/II
Combinación
Ninguna
Bevacizumab + TMZ
Bevacizumab + lomustine
en primera y segunda
recaída versus lomustine
Bevacizumab + erlotinib
+ TMZ
RT + TMZ + bevacizumab
seguido por bevacizumab
+ everolimus
Bevacizumab + irinotecan
+ RT versus bevacizumab
+ TMZ + RT
TMZ + RT + bevacizumab
versus TMZ + RT
Everolimus
RT + TMZ
Versus lomustine
Ninguna
RT + TMZ
Erlotinib, tipifarnib o
Temsirolimus
Anticuerpos
Inhibidores de los receptores del VEGF
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génico con la consecuente normalización de la vasculatura
tumoral (33,44). En la actualidad, se está desarrollando un ex-
perimento clínico fase III para valorar el papel del cediranib
(20–30 mg cada día) en combinación con lomustine (110
mg/m2 c/6 semanas) en pacientes con GB recurrente (Estu-
dio REGAL, NCT00777153).
VatalanibEl Vatalanib (PTK787, Novartis) es un inhibidor tirosin-qui-
nasa multiblanco, que actúa sobre el VEGFR, c-Kit y el PDGFR.
Varios modelos preclínicos han demostrado que este me-
dicamento disminuye el crecimiento tumoral inducido por
el estímulo autocrino y paracrino del VEGF (45). Cuando se
evaluó como monoterapia en un estudio clínico fase I/II en
pacientes con GB recurrente, el vatalanib produjo una tasa
de respuesta imaginológica del 4% y estabilización de la en-
Sunitinib
Vandetanib (ZD6474)
Vatalanib (PTK787)
Lenalidomida
Talidomida
Inhibidor VEGFR-2, PDGFRβ,
c-kit, Flt3
VEGFR-2, EGFR
Inhibidor VEGRF1-3, PDGFRβ,
c-kit
Desconocido
Desconocido
GB recurrente
Glioma recurrente
de alto grado y
progresivo de bajo
grado
GB de novo
MG recurrente
MG recurrente
GB de novo
GB recurrente
GB recurrente
II
I/II
I/II
I
I
I
I/II
II
EIAEDs
TMZ + RT
Etopósido
Imatinib e hidroxiurea
TMZ + RT + vatalanib en
pacientes bajo EIAEDs
Irinotecan
RT seguida por TMZ,
talidomida, Celecoxib.
Agentes Inmunomoduladores
PGF: Placental Growth Factor; TMZ: temozolamida; RT: radioterapia; EIAED: anticonvulsivantes inductores de la citocromo P450.
fermedad en el 56% de los casos. La toxicidad limitante de
dosis (TLD) incluyó la elevación transitoria de las transami-
nasas, las nauseas, vómito, edema cerebral, fatiga y la trom-
bosis venosa profunda (46). Un estudio fase I que combinó
vatalanib más imatinib e hidroxiurea en sujetos con gliomas
de alto grado recurrentes, demostró que las dosis del anti-
angiogénico superiores a 1000 mg administrados dos veces
al día fueron bien toleradas; no obstante, la toxicidad limi-
tante estuvo marcada por la leucopenia, el daño renal y las
manifestaciones gastrointestinales. Ningún paciente de este
estudio presentó hemorragia intracraneal, el 24% alcanzó la
respuesta parcial y el 49% logró estabilización de la enfer-
medad (47,48). Recientemente Batchelor y colaboradores,
presentaron los resultados de un estudio fase I que incluyó
19 pacientes con GB de diagnóstico reciente tratados con
diferentes dosis de vatalanib en conjunto con radioterapia y
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temozolamida. En dos casos se encontró respuesta parcial,
7 tuvieron enfermedad estable, la SLP fue de 18.4 meses y
la SG aún no fue alcanzada. Con base en estos resultados
los autores decidieron continuar con la transición en fase II,
seleccionando una dosis de vatalanib de 500 mg c/12 horas
en conjunto con la teleterapia y el alquilante, seguidos del
mantenimiento con el agente de quimioterapia más el anti-
angiogénico a 750 mg c/12 horas (49).
SunitinibEl sunitinib (SU11248, Pfizer) es un inhibidor con múltiples
blancos constituidos por los receptores de tirosin-quinasa
del PDGFR, VEGFR, RET, CSF-1R y Flt3 que ha demostrado ac-
tividad en modelos ortotópicos de GB in vitro e in vivo (50).
Este medicamento presenta una amplia capacidad para in-
hibir la angiogénesis después de la implantación de células
U87MG y GL15 en concentraciones tan bajas como 10 nM. En
dosis superiores al estándar, el compuesto exhibió un efecto
antiproliferativo y proapoptótico directo, disminuyendo la
capacidad de invasión de los implantes tumorales en un
49%, y la fosforilación de la proteína Src y de la quinasa focal
de adhesión (Focal Adhesion Kinase, PTK2) en un 35% y 44%,
respectivamente. Chaskis y colaboradores, presentaron los
resultados de un estudio fase I/II que incluyó 21 pacientes
que recibieron sunitinib 37.5 mg/día en pauta continua, en-
contrando una tasa de estabilización de la enfermedad cer-
cana al 25%, y una SLP y SG de 1.6 y 3.8 meses (51). Reciente-
mente, se presentó un estudio trascendental que demostró
diferentes perfiles de expresión génica en células de glioma
MGMT (O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase) positi-
vas y negativas expuestas a sunitinib más temozolamida y
radioterapia. El estudio evidenció que las células positivas
para la metilación del promotor de la MGMT, tuvieron nive-
les más elevados de VEGFR-1, en comparación con las célu-
las negativas para dicho cambio epigenético, que además
tuvieron disminución en los niveles de VEGFR-2. En concor-
dancia, la elevada expresión de la MGMT se asoció con un
incremento dramático en la relación soluble VEGFR-1/VEG-
FA, sugiriendo una reducción en la bioactivación del VEGFA
y una variación progresiva hacia el perfil proangiogénico.
La exposición al sunitinib también permitió demostrar que
la reducción del potencial angiogénico en las células MGMT
positivas está soportado por la disminución en la habilidad
para producir factores por vía autocrina que inducen la for-
mación de túbulos en el endotelio vascular. Este hallazgo se
relaciona con la baja tumorigenicidad de las células MGMT
positivas, lo que podría favorecer una respuesta inferior al
inhibidor tirosin-quinasa (52).
SorafenibEl sorafenib es un inhibidor multiblanco que actúa sobre el
RAF, MEK, ERK, PDFGR, VEGFR-2,3 y c-Kit, que ha demostrado
actividad in vitro sobre las células de glioma U87 y U251. El
efecto positivo del medicamento está relacionado con la in-
hibición en el proceso de fosforilación de las proteínas STAT3
y JAK1 (53). Hace poco, Nabors y colaboradores, presentaron
los resultados del estudio fase I NABTT 0401, que incluyó 35
pacientes evaluables para toxicidad. Los eventos limitantes
de dosis entre los sujetos con gliomas recurrentes fueron el
síndrome mano–pie, el prurito, la hiposfosfatenia y el dolor
articular. Además, se documentó una dosis máxima tolerada
de 600 mg c/12 horas para los pacientes que recibieron an-
ticonvulsivantes inductores de la citocromo P450 y de 800
mg c/12 horas entre aquellos con gliomas recurrentes (54).
Vandetanib y XL184Norden y colaboradores, presentaron los resultados de un
estudio fase I que incluyó 13 pacientes con GB de novo en
un estudio diseñado para evaluar el efecto concurrente de
la radioterapia más temozolamida y vandetanib 100 a 200
mg/día. El 30% de los pacientes tuvieron toxicidad limitante
con la dosis mayor por hemorragia gastrointestinal, ante la
evidencia de trombocitopenia y neutropenia. Con la dosis
inferior, no se encontraron efectos adversos significativos, el
10% de los pacientes tuvo una respuesta menor, y el 80%
presentó estabilización de la enfermedad. En la actualidad,
el estudio fase II transición se encuentra en curso (55).
Siguiendo estos resultados un estudio fase I/II que valoró el
perfil de seguridad y eficacia del XL184 demostró una TRG
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del 38%, una disminución en las dimensiones del tumor
captante del 35% y una SLP a 6 meses del 25%. Al igual que
las descripciones previas, estos hallazgos favorecen la con-
tinuidad de la investigación con este agente (56).
PazopanibEl pazopanib (Votrient, Glaxo Smith Kline) es un inhibidor
multiblanco dirigido contra la superfamilia del VEGFR, al
igual que frente al PDGFR y c-Kit. Recientemente, Iwamoto
y colaboradores, publicaron los resultados de un estudio
fase I/II (NABTC 0602), que probó la utilidad del pazopanib
en pacientes con GB recurrente no expuestos a ningún an-
tiangiogénico previo. El medicamento se administró con
una dosis de 800 mg/día en ciclos de cuatro semanas sin
interrupciones a 35 pacientes entre los que se halló una
respuesta parcial del 6%, una SLP de 12 semanas (IC95%, 8
– 14 semanas) y una SLP a 6 meses del 3%. Al completar
el seguimiento, el 86% de la población había muerto pre-
sentando una mediana de SG de 35 semanas (IC95%, 24
– 47 semanas) sin mayor toxicidad. El experimento se con-
sideró negativo tras confirmar la hipótesis alterna (57). Otro
estudio desarrollado por Frentzas y colaboradores, que in-
cluyó 32 pacientes con GB tratados con diferentes dosis de
pazopanib más lapatinib, encontró una TRG del 11% y una
estabilización de la enfermedad a las 8 semanas del 18%.
Dos pacientes lograron un largo periodo sin progresión de
la neoplasia con una respuesta parcial y completa de 21 y
23 meses, respectivamente. Esta combinación requiere ser
explorada en un estudio de mayores dimensiones utilizando
una dosis de pazopanib de 600 mg c/12 horas y de lapatinib
de 1000 mg c/12 horas (58).
Talidomida y lenalidomidaLa talidomida (Thalomid, Celgene) es un fármaco que fue
comercializado entre los años 1958 y 1963 como sedante
y modulador de las nauseas durante el primer trimestre del
embarazo. Sin embargo, la administración masiva del me-
dicamento provocó miles de nacimientos afectos por fo-
comelia, lo que descartó su uso regular. Gracias a su efecto
inmunomodulador, antiinflamatorio y antiangiogénico se
reintrodujo en la investigación de múltiples tumores, inclu-
yendo los gliomas de alto grado (59).
En pacientes con GB recurrente, el efecto sobre el FGF resulta
en una tasa de respuesta parcial del 6% (60-63). Al combinar
la talidomida con la temozolamida, no se encontró mayor
beneficio clínico (64), hallazgo que se mantuvo al adicionar
esta pauta a la radioterapia (65). A pesar de los resultados
desalentadores, Fine y colaboradores, realizaron un estudio
en el que se combinó carmustine más talidomida encon-
trando una proporción de respuesta imaginológica del 24%.
Lastimosamente, este experimento no se reprodujo después
de la presentación de los resultados descritos (66).
La lenalidomida (Revlimid, Celgene), un análogo de la talido-
mida con mayor efecto antiangiogénico tampoco demostró
mejoría significativa en los pacientes con gliomas de alto
grado en combinación con la radioterapia (67). Su actividad
terapéutica también fue limitada cuando se empleó como
monoterapia (68).
ConclusionesEl tratamiento antiangiogénico de los gliomas de alto gra-
do ha demostrado modificar la SLP mejorando otros desen-
laces como la calidad de vida. No obstante, la información
reportada hasta el momento no evidencia modificaciones
en la SG, debido a las dificultades que implica la inclusión
de pacientes en estudios diseñados para patologías de baja
incidencia, y por la rápida aprobación que obtuvo el beva-
cizumab como intervención para los gliomas recurrentes.
Polley y Ballman valoraron la correlación entre la SLP medida
a los 2, 4 y 6 meses con la SG, encontrando un grado de aso-
ciación superior al 90%, hallazgo que permitió considerar el
primer desenlace como alternativo para la evaluación de
eficacia en los estudios fase II y posiblemente en la prác-
tica clínica regular (69,70). La respuesta de los pacientes a
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este nuevo modelo de tratamiento depende de múltiples
factores biológicos entre los cuales se encuentra la densi-
dad de la neovasculatura, la concentración de los pericitos,
la capacidad de los vasos para cooptar y la estabilidad de
la red vascular establecida durante la progresión de la neo-
plasia. La complejidad para evaluar el grado de respuesta y
la duración de la misma usando las técnicas imaginológicas
disponibles nos obliga a introducir conceptos novedosos
acerca de la periodicidad de estas, al igual que sobre algu-
nos modelos complementarios para evaluar la presencia de
progresión difusa, de lesiones multifocales o de complica-
ciones como la radionecrosis. Este artículo representa la in-
troducción a una serie de documentos que describirán el
estado actual del conocimiento respecto del diagnostico y
tratamiento de los gliomas de alto grado.
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RedLANO e-Journal. 2010 May 31. (Epub ahead of print) www.redlano.org
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Introducción a los nuevos modelos diagnósticos y terapéuticos para los gliomas de alto gradoCardona AF, Ortiz LD, Bermúdez S, et al.
AgradecimientosLos autores agradecen la asistencia editorial de Angelica Maria Zorrilla y de
Juan Diego Santamaría.
Conflictos de interés: Jorge Miguel Otero fue asesor externo de Glaxo Smith-
Kline, Hernán Carranza es miembro del comité asesor de Merck S.A. y Andrés
Felipe Cardona realiza asesorías para Merck S.A., Glaxo Smith-Kline y Produc-
tos Roche de Colombia S.A.; este último también recibió en el pasado un esti-
pendio de los laboratorios Pfizer S.A, de Boehringer Ingelheim de España y de
Productos Roche de Colombia S.A.