Interação Farmaco-Nutriente
Farm. Marcelo Gastaldi
Diretor Hosp-Pharma - Manipulação e
Suprimentos Ltda.
Especialista em Manipulação Magistral
Especialista em Farmácia Hospitalar
Interação X Incompatibilidade
• Interação: é toda alteração provocada pela ação
de dois ou mais fármacos ocorrida no interior do
indivíduo. (reação in-vivo)
• Incompatibilidade: é a toda reação ocorrida
entre um fármaco e outro, ou entre um fármaco e o
material de envase, ou ainda entre um fármaco e
seu diluente. (reação in-vitro)
Incompatibilidade
• Física, é aquela que gera uma alteração que pode ser vista a olho nu. Ex. cor, turbidez e etc.
• Química, é aquela que ocorre produzindo alterações imperceptíveis a olho nu. Ex. oxidação de um produto, alteração da estrutura quaternária de uma proteína.
Incompatibilidades
Físicas
• São aquelas que promovem uma alteração
indesejável quando duas ou mais
substâncias são associadas. Geralmente
visíveis a olho nu.
• Algumas vezes podem ser tão sutis que
necessitarão do auxílio de algum
equipamento para ser evidenciada.
Incompatibilidades
Físicas
• PRINCIPAIS ALTERAÇÕES
– Precipitação
– Alteração na viscosidade / consistência
– Coalescência
– Floculação
– Separação de fase
Incompatibilidades
Físicas
• Fatores que afetam a estabilidade
– pH - Temperatura
– Reações químicas: Cátion-Ânion, ácido-base, Oxi-
redução, complexação
– Concentração
– Alterações do equilíbrio farmacotécnico
– Tempo
– Ordem de aditivação
– Material de envase
Nutrição Parenteral,
uma solução
muito
especial...
Solução contendo:
Aminoácidos (vários tipos e pHas, com características
tamponante)
Glicose (em concentrações de 5 a 25%),
Eletrólitos (catiônicos sódio, potássio, magnésio, cálcio,
etc e aniônicos sulfatos, acetatos, cloretos, fosfatos, etc),
Vitaminas (lipo e hidrossolúveis, básicas e ácidas),
Micronutrientes (zinco, selênio, cobre, etc),
Lipídeos (de cadeia longa e/ou média)
Além daquilo tudo:
• Adjuvantes técnicos:
– Estabilizantes
– Conservantes
– Anti-oxidantes
– Solubilizantes e etc
Portanto,
a N.P. é muito
sensível
aos fatores
que afetam
a estabilidade ...
Concentração
Intimamente relacionado a Solubilidade.
Kpsmassa
volume
pH
Temperatura
Solvente
Ordem de aditivação
• Dois produtos podem ser incompatíveis ou
tornarem-se compatíveis em função da
ordem em que forem aditivados.
Kps[ ]
volume
pH
Temperatura
Solvente
Ácido/Base - pH - Temperatura
• Normalmente, quanto maior a temperatura
de um solvente, maior será sua capacidade
de dissolver solutos.
[ ]
T
Ácido/Base - pH - Temperatura
• Normalmente, quanto maior a temperatura
de um solvente, maior será sua capacidade
de dissolver solutos.
• Exceção para as soluções de fosfato.
Dissociação ácido fraco em meio aquoso
HA A-
+ H+
Não ionizado Ionizado
pKa = 4,4
K+
H+
HPO 4
--
• K2
HPO4
menos solúvel
30 mg/ dL
K H2PO
4mais solúvel ( Diácido,
Monobásico)
1800 mg/ dL
Ácido/Base - pH - Temperatura
Ácido/Base - pH - Temperatura
Associado a estabilidade e solubilidade dos
produtos
• Fenitoína sódica e fenobarbital sódico
precipitam em pH ácido.
• Sais de cálcio, precipitam em meio alcalino
• penicilina estável por 24 h a pH 6,5; porém
se degrada em poucos minutos em pH 3,5.
Eletrólitos
Cálcio x Fósforo
precipitação ?
concentração de Ca/P
pH e tempo de infusão
temperatura ambiente
Ca como cloreto
Solução de aa < 2,5%
Fatores que favorecem :
Oxi-Redução
• Vitaminas
– principalmente do complexo B
• Maillard
– ocorrido entre a glicose e aminoácidos
Complexação
Reações que ocorrem “envolvendo” o agente,
alterando suas características físico-
químicas
• Tetraciclina com sais de Cálcio
– (alcalinos terrosos)
Alterações do equilíbrio
farmacotécnico
Diazepan,
• muito pouco solúvel em água.
Solução injetável ?
artefato farmacotécnico, solução não aquosa, propilenoglicol.
Ao adicionarmos na NPT, rompemos o equilíbrio, gerando precipitado.
EMULSÃO LIPÍDICA
EMULSÃO
AGREGAÇÃO CREME
COALESCÊNCIA
SEPARAÇÃO
DE FASES
DESESTABILIZAÇÃO DO SISTEMA LIPÍDICO
Alterações do equilíbrio
farmacotécnico
Solução de Lipídios,
• insolúvel em água.
Solução injetável ?
artefato farmacotécnico, agentes tensoativos
Ao eletrólitos na NPT, alteramos o equilíbrio, gerando separação de fases.
ANÁLISE DE ESTABILIDADE
Estabilidade da Emulsão Lipídica na Formulação de NP
IDENTIFICAR POSSIBILIDADE DE DESESTABILIZAÇÃO DA E.L.
Driscoll D.F.ASHP 52: 623,34, 1995
Triessel, L.12thEd. Hand Book of Inj.Drugs, 2003
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A ESTABILIDADE DA E.L.:
•CONCENTRAÇÃO FINAL DE AMINOÁCIDO
•CONCENTRAÇÃO FINAL DE GLICOSE
•CONCENTRAÇÃO FINAL DE LIPÍDEOS
•PROPORÇÃO ENTRE MACRONUTRIENTES
•CONCENTRAÇÃO DE ELETRÓLITOS
•ORDEM DE ADIÇÃO
•PH FINAL DA MISTURA
•VOLUME FINAL DA MISTURA
•TEMPERATIRA DE ARMAZENAMENTO
ESTABILIDADE
QUANDO HOUVER RISCO DE QUEBRA DA E.L
VERIFICAR O FATOR QUE ESTA INFLUENCIANDO NA DESESTABILIZAÇÃO:
•CONCENTRAÇÃO FINAL DE AA
•CONCENTRAÇÃO FINAL DE GLI
•CONCENTRAÇÃO FINAL DE E.L.
•CONCENTRAÇÃO DE ÍONS
•VOLUME FINAL DA MISTURA
*Hardy G., HICKS W.,RINPE, 19(3) 144-51, 2001
Prinzivali, M. JPEN: Nov-Dec 1999
Costello I.,Powell G.,ADC: 73, F44-45, 1995
Devlieger, H. e cols.Clin.Nut. 12 :277-81, 1993
Raupp, p. e cols.JPEN 15 (4) 469-73, 1991
ALTERNATIVAS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA:
•ALTERAR CONCENTRAÇÃO DE AMINOÁCIDO
•ALTERAR TIG
•ALTERAR CONCENTRAÇÃO DE E.L.
•ADMINISTRAR E.L. EM SEPARADO
NAGSPGPN-Safe Pratice for Prenteral Nutrition Formulation. JPEN, 1998
•REVER DISTRIBUIÇÃO E CONCENTRAÇÃO DE ÍONS
•DIVIDIR EM DUAS ETAPAS
•ALTERAR TAXA HIDÍDRICA
Alterações do equilíbrio
farmacotécnico
Exemplos de artefatos farmacotécnicos:
– Alteração de pH
– Pré-dissolução em veículo compatível
– Utilização de veículo compatível
– Aditivação de adjuvante técnico
– Dissolução a quente
– etc
Material de envase
Principais problemas:
– Adsorção
– Cessão de elementos para solução
– Permeabilidade a gases
– Partículas
– Esterilidade
– Integridade
Material de envase
• PVC, não adequado a NPT
– contém DHEP
• EVA,
• Vidro,
• Multilaminares (com polipropileno na camada
íntima).
Aditivação a N.P.
Vantagens:
• Poupa acessos venosos
• Permite diluição, sem aumento da volemia
• Minimiza manipulação do cateter
• Colabora na administração contínua
Aditivação a N.P.
Problemas
• Se feita fora da técnica asséptica, pode gerar
contaminação.
• Impede alterações no fluxo da
administração.
• Pode acarretar reações com os elementos da
formulação.
Característica da aditivação
O produto é sempre diluído
pela solução parenteral.
ATENÇÃO
Qualquer produto colocado na
N.P. ao mesmo tempo se
submete as suas condições e
pode alterá-las.
ATENÇÃO
Cada nova aditivação deve ser analisada
individualmente em relação a
característica da solução que irá
compor, garantindo a compatibilidade
com a mesma, mantendo a qualidade
de ambas no final.
Incompatíveis em soluções
Drogas sedativas: Meperidina (3x1), Fenitoína, Morfina
Antiulcerosos: Ranitidina (3x1)
Bronco dilatadores: Aminofilina
Antibióticos: Amicacina (3x1), Anfotericina, Ampicilina, Imipinem-Cilastina.
Compatíveis em soluções
Drogas sedativas: Meperidina (2x1), Morfina
Drogas vasoativas: Dopamina,
Antiulcerosos: Cimetidina
Antibióticos: Amicacina(2x1), Cefazolina,
cefoxitina, clindamicina, gentamicina
Lembre-se
Parece ser inadequado utilizar-se
de fármacos que possam requerer
variações na velocidade de
infusão ao longo do período de
administração da NPT.
Administração
em
Y,
vale a pena?
Administração em Y
Vantagem
utilizar-se de uma mesma via de
administração podendo-se variar a
velocidade de infusão de forma
independente.
Administração em Y
Desvantagem
poder ocorrer incompatibilidades na luz dos
equipos ou cateteres
Característica da aditivação em Y
O produto nem sempre é
diluído pela solução
parenteral, por vezes, ele a
dilui.
Compatíveis em soluções em Y
Sedativas: Meperidina, Fentanila,
Diversos: Dopamina, Furosemida,
Antieméticos: Metoclopramida
Antibióticos: Cefalosporinas, Cloranfenicol,
Vancomicina, Gentamicina, Oxacilina,
Penicilina G, Piperacilina.
Bloqueadores H2: Cimetidina, Ranitidina
Incompatíveis em soluções em Y
Drogas sedativas: Haloperidol, Fenobarbital, Morfina (15 mg/ml), Midazolan
Drogas vasoativas: Dopamina,
Antieméticos: ondasentron
Antibióticos: Imipinem+Cilastina, Metronidazol, Sulfametoxazol + Trimetropin Gancyclovir, Acyclovir, Anfotericina.
Recomendações
• Só se utilize de Aditivações (em Y ou não),
se outra via não for disponível.
• Uma avaliação minuciosa é necessária antes
da utilização em Y.
E se não soubermos se uma
droga é ou não compatível
com solução e não dispusermos
de outra via?
Neste Caso....
• Suspenda, temporariamente, a infusão da
NP;
• Faça uma “limpeza” da linha a ser utilizada,
com solução fisiológica ou glicosada;
• Administre a medicação;
• Faça uma nova limpeza da linha;
• Reinicie a parenteral.
ATENÇÃO
Muitas incompatibilidades
podem não ser totalmente
previsíveis com base nas regras
ou fórmulas generalistas.
Cuidados na
administração da
Nutrição Enteral
Incompatibilidade Física
• Ocorre quando a mistura de um fármaco
com NE resulta em alterações físicas como:
– Precipitação
– Aumento da viscosidade
– Separação emulsão
INCOMPATIBILIDADE FÍSICA NA
NUTRIÇÃO ENTERAL
Freqüentemente evidenciada
através de uma inspeção visual.
INCOMPATIBILIDADE FÍSICA
Alteração física da fórmula ou medicamento
Nutrição Parenteral
• Precipitação
• Separação de fases
Nutrição Enteral
• Coagulação
• Alteração da viscosidade ou consistência
Incompatibilidade Física
• Conseqüência:
Obstrução do acesso enteral
“Previsão” da incompatibilidade
física• Fórmulas contendo caseinatos íntegros parecem
ser mais susceptíveis a incompatibilidades física do que as que contem hidrolizado protéico ou aa livres
• As fórmulas com maior conteúdo de nitrogênio não parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidades física do que as normoprotéicas
• O conteúdo em fibras ou diluição da NE parecem não interferir na compatibilidade física.
• Medicamentos ácidos parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidade física do que os
medicamentos básicos
• Excipientes como xarope simples (açúcar), elixirs
alcoólicos, bases oleosas, parecem ser mais
susceptíveis a incompatibilidade física
“Previsão” da incompatibilidade
física
LEMBRE-SE
OS EXCIPIENTES DAS PREPARAÇÕES
FARMACÊUTICAS PODEM SOFRER
MODIFICAÇÕES OU MESMO SEREM
SUBSTITUÍDOS, O MESMO ACONTECENDO
COM AS FORMULAÇÕES DE NUTRIÇÃO
ENTERAL
Recomendações que podem
ajudar:
• Não admin. medicamento misturado a NE, exceto se houver dados de compatibilidade
• Usar volumes adequados de água p/ lavagem antes e após a administração dos medicamentos
• Trocar para uma fórmula mais compatível, como as
c/ proteína hidrolizada
• Trocar o medicamento para uma forma de
apresentação que seja compatível
Recomendações que podem
ajudar:
• Trocar o medicamento por outro medicamento que seja terapeuticamente equivalente e que seja
compatível
• Usar uma rota alternativa para administração do
medicamento
INCOMPATIBILIDADE
FARMACÊUTICA
Relacionada a modificação
da forma farmacêutica para
possibilitar a administração
pelo acesso enteral.
Classificação Da Formas
Farmacêuticas
• Comprimido.
• Comprimido revestido.
• Drágea.
• Cápsula.
• Cápsula liberação programada.
• Xarope.
• Edulito.
• Elixir.
• Etc.
INCOMPATIBILIDADE
FARMACÊUTICA
Alteração da forma farmacêutica
Nutrição Enteral
Maceração de comprimidos de liberação
entérica ou sublingual
Incompatibilidade
Farmacêutica
• FF liberação prolongada/ proteção gástrica
não devem ser trituradas:
– Teolong
– Adalat oros/ retard
– Slow K
– Dilacoron SR
– Pancrease
INCOMPATIBILIDADE
FARMACÊUTICA
• Trituração de comprimidos
Utilização dos
conteúdos de cápsulas
LEMBRE-SE
MUITAS FORMAS FARMACÊUTICAS
APRESENTAM CARACTERÍSTICAS
PRÓPRIAS E LOCAIS ESPECÍFICOS
PARA A PERFEITA E CORRETA
ABSORÇÃO PELO ORGANISMO.
Mesmo apresentando características externas
semelhantes muitas formas farmacêuticas
apresentam características próprias na
formulação:
RAZÕES PARA NÃO MACERAR
COMPRIMIDOS OU CÁPSULAS
RAZÕES PARA NÃO MACERAR
COMPRIMIDOS OU CÁPSULAS
• Liberação programada
• Revestimento para liberação entérica
• Sublingual
• Efervescentes
MÉTODOS PARA EVITAR
INCOMPATIBILIDADE
FARMACÊUTICA
• Seleção de uma forma farmacêutica
alternativa.
• Utilizar um medicamento terapeuticamente
equivalente.
• Utilizar rota alternativa para administração.
Farmacocinética
A dinâmica da:
– ABSORÇÃO,
– DISTRIBUIÇÃO
– ELIMINAÇÃO
• BIOTRANSFORMAÇÃO
• EXCREÇÃO
... de um fármaco.
Circulação
sistêmica
Fármacolivre
Fármaco
ligado
BIOTRANSFORMAÇÃO
ABSORÇÃO
metabólitos
EXCREÇÃO
LOCAL DE AÇÃO
“RECEPTORES”
LIGADO LIVRE
RESERVATÓRIOS
NO TECIDO
LIVRE LIGADO
Dissociação ácido fraco em meio aquoso
HA A-
+ H+
Não ionizado Ionizado
pKa = 4,4
HA A-
+ H+
[ 1 ] [1000]
HA A-
+ H+
[ 1 ] [ 0,001 ]
Barreira Mucosa Lipídica
Plasma
Suco Gástrico pH = 1,4
pH = 7,4
Influência do pH na distribuição de um ácido fraco
Vias de acesso da nutrição enteral
ADULTO
SONDAS TRANSNASAIS
SONDAS PERCUTÂNEAS
ÉNDOSCÓPICAS
Absorção
• Solubilidade do fármaco.
• Veículo (água, óleo e etc.)
• Velocidade de dissolução
• Concentração do fármaco
• Condições do local de absorsão
• Fluxo sangüíneo
• Tamanho da superfície de absorsão
MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA
MOTILIDADE DO TGI
Aumentando a motilidade e diminuindo a
tolerância a nutrição enteral:
• Cisapride
• Eritromicina
Efeito: dor abdominal ou diarréia
MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA
MOTILIDADE DO TGI
Diminuindo a motilidade e diminuindo a tolerância a nutrição enteral:
• Opiáceos: morfina
• Agentes anticolinérgicos: atropina
• Antidepressivos triciclicos: amitriptilina
• Antihistamínico: difenidramina
Efeito: constipação, impactação fecal
MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA
ZGQ
Estimulando a atividade da dopamina e
induzindo o vômito:
• Cisplatina
• Doxorubicina
• Mecloretamina
• Bromocriptina
MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA
ZGQ
Bloqueando a atividade da dopamina e suprimindo o vômito:
• Fenotiazinas: clorpromazina
• Metoclopramida
Obs: Ondansetron e Granisetron são agentes antieméticos e atuam bloqueando a atividade da serotonina (5-HT3).
OUTROS MEDICAMENTOS
ENVOLVENDO INCOMPATIBILIDADES
FARMACOLÓGICAS
• Glicocorticóides: hidrocortisona, dexametasona.
Efeito: hiperglicemia.
• Antibióticos de amplo-espectro: cefalosporinas.
Efeito: colite induzida por C.difficile.
INCOMPATIBILIDADE
FARMACOLÓGICA ENVOLVENDO
ALTERAÇÃO NA AÇÃO DOS
FÁRMACOS PELOS NUTRIENTES
• Exemplo clássico: Varfarina x Vitamina K
• Recomendação: dieta Vit. K< 70mg/dia
Recomendações que
podem ajudar:
• Trocar a fórmula da NE para uma cujos componentes não interfiram com a ação do medicamento.
• Usar um medicamento equivalente com mesmo efeito terapêutico final mas diferente mecanismo de ação
• Usar a menor dose eficaz do medicamento
• Usar outro medicamento para tratar os efeitos adversos
Incompatibilidade
Farmacocinética
• É a alteração da biodisponibilidade do fármaco
pelos nutrientes da NE e vice-versa
• Envolve: absorção, distribuição, metabolismo ou
eliminação do fármaco ou do nutriente
• Biodisponibilidade: reflete aspectos tanto da
absorção e metabolismo como da degradação
química e enzimática.
Incompatibilidade
Farmacocinética, exemplos:
• Fenitoína (anticonvulsivante)– Cp diminuída
– T máx diminuído
– Nível sérico subterapêutico (<10mcg/ml)
– Risco toxicidade após suspensão dieta
• Carbamazepina
Recomendações que
podem ajudar:
• Não misturar a NE com o medicamento
• Usar volumes adequados de água p/ lavagem antes
e após a administração dos medicamentos
INCOMPATIBILIDADE
FARMACOCINÉTICA
Alteração da absorção, distribuição,
metabolismo ou eliminação do medicamento
por um componente da dieta .
Nutrição Enteral
• Tetraciclina x cálcio
INCOMPATIBILIDADE
FARMACOCINÉTICA
Alteração da absorção, distribuição,
metabolismo ou eliminação de um
componente da dieta por um medicamento.
Nutrição Enteral
• Vitamina D e Cálcio x Fenitoína
INCOMPATIBILIDADE
FARMACOCINÉTICA
DROGA x NUTRIENTE
Medicamento Tipo de Interação Recomendações
Carbamazepina Absorção, Suspender a NE
Adere a sonda 2h antes e após.
Norfloxacin Absorção Suspender a NE 1h antes e 2h após.
Fenitoína Absorção Suspender a NE (70-80%) 1h antes e após.
DROGAS QUE AFETAM A
ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Sulfasalazina
Fenitoína Podem causar
Pentamidina deficiência de folato
Levodopa Diminue níveis de Vit.B6
Ácido Valpróico Deficiência de carnitina
Incompatibilidade
Fisiológica
• Está relacionada a ação dos adjuvantes
farmacêuticos na tolerância a NE.
• Diarréia é o achado clínico mais comum
Incompatibilidade
Fisiológica
• Causas de diarréia durante NE
– Infeção bacteriana/viral
– Intolerância lactose
– Uso de antimicrobianos (C. difficile)
– Uso de anti-ácidos contendo Mg++
– Soluções hiperosmolares
– Medicamentos contendo sorbitol
Incompatibilidade
Fisiológica
• Osmolaridade- Diarréia
– Administração soluções hiperosmolares
• Estômago: Diminui tempo de esvaziamento gástrico
• Intestino: Afluxo água e eletrólitos
– Recomendação: Diluição dos medicamentos
com água estéril
INCOMPATIBILIDADE
FISIOLÓGICA
Alteração na tolerância a dieta não estando relacionada a ação farmacológica dos
medicamentos
Nutrição Parenteral
• Flebite (medicamentos em “Y”)
Nutrição Enteral
• Diarréia (medicamentos hiperosmolares) ou contendo sorbitol
MEDICAMENTOS
HIPEROSMOLARES
A diluição de um medicamento
hiperosmolar para aproximadamente
300mOsm/kg reduz o risco de diarréia.
INTOLERÂNCIA AOS EXCIPIENTES
• Sorbitol
• Lactose
• Corantes
• Flavorizantes
MEDICAMENTOS IRRITANTES AO
TGI
• Aspirina
• Antiinflamatórios não esteroidais: ibuprofeno,
naproxeno
RECOMENDAÇÕES GERAIS PARA
ADMINISTRAÇÃO DE
MEDICAMENTOS POR SONDA
ENTERAL
• Tenha preferência as formas orais líquidas.
• Macere os comprimidos até a obtenção de um pó fino e dilua com pelo menos 30ml de água.
• Administre separadamente os medicamentos e lave com pelo menos 5ml de água a sonda .
Recomendações gerais para
administração medicamentos
• Quando prescrição medicamentos para
administração por acesso enteral, verificar
– Forma farmacêutica
– Osmolaridade
– Presença sorbitol
• Preparar formulação extemporânea para FF
sólidas. Não triturar FF liberação prolongada
Recomendações gerais para
administração medicamentos
• Diluir convenientemente FF líquidas hipertônicas
em 10-15ml água estéril
• Administrar cada medicamento separadamente
• Após adm, lavar acesso enteral com 15-30ml de
água estéril
• Fenitoína: interromper adm NE 2h antes e 2h após
TIPO DE INCOMPATIBILIDADEAÇÃO PREVENTIVA
FÍSICA FARMACÊUTICA FARMACOLÓGICA FISIOLÓGICA FARMACOCINÉTICA
Não misturar medic. c/ NE
Experimentar outra NE
Substit. formaapresentaçãofarmacêutica
Alterar via administração
Subst. por medic.terapeutica/ equivalente
Diminuir dose (sepossível)
Outro medic. p/ tratarefeito adverso
Diluir medicamento
Recomendações gerais para
administração medicamentos
LEMBRE-SE
NÃO ADICIONE
MEDICAMENTOS
DIRETAMENTE
AOS FRASCOS
CONTENDO A
NUTRIÇÃO ENTERAL
Para saber mais....
• Portaria 272 MS
• Portaria 33 Anvisa
• United States Pharmacopeia Cap 797 Jan/04
• American Society of Helth-System Pharmacists (ASPH) -
• AJHP - Guidelines
– On Quality Assurence for Pharmacy-Prepareded Sterile Products
• vol 57 n. 12 15 junho 2000
– Safe Use of Automated Componding Devices for the Preparation of Parenteral Nutrition Admixtures
• vol 57 n. 14 15 julho 2000
Bibliografia
• GANEPÃO – Palestras e conferências
– Dra Gisele R Vieira
– Dra Maria de Lourdes Teixeira
– Dr Homero Caramico
– Dra. Sandra A S Berratari
• Associação de Medicamentos - Hansten
• Contemporary Nutrition Support Practice - Matarese
• Guia das Interações medicamentosas - M. Neuman
• Handbook on Injectable drugs - L. A. Trissel
• Martindade - The Extra Pharmacopea
• Parenteral Nutrition - Rombeau - Caldwell
• Remington - Farmácia - A. R. Gennaro
Obrigado!