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A Influência do Oxigénio na História Natural do Cancro
Rui P Rodrigues
Unidade de RadioterapiaHospital CUF Descobertas
http://rt.no.sapo.pt
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Objectivos
• Perceber a influência da oxigenação dos tecidos nos
resultados do tratamento das neoplasias malignas
• Actuar sobre os factores que podem influenciar a
oxigenação tumoral
• Melhorar os resultados obtidos com o tratamento
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Hipóxia tumoral
O oxigénio molecular (O2) é o factor biológico mais importante
influenciando o efeito das radiações ionizantes
1º relato 1920's
Reconhecimento 1936
Mottram JC. Factors of importance in radiosensitivity of tumors. Br J Radiol 1936;9:606
Generalização 1950's
Read J. The effect of ionizing radiation on the broad beam root: the dependence of the x-ray sensitivity on dissolved oxigen. Br J Radiol 1952;25:89
Gray LH, Coger AD, Ebert M et al. The concentration of oxigen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol 1953;26:638
![Page 4: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/4.jpg)
Hipóxia tumoral
Para uma morte celular equivalente, sob condições de hipóxia são necessárias doses superiores de radiação.
OER (oxygen enhancement ratio /índice de amplificação do oxigénio)
Razão entre a dose necessária para uma morte celular equivalente na ausência de oxigénio, relativamente à dose necessária na sua presença
OER=2.5-3.5
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Efeito oxigénio
• O IAO (OER) varia habitualmente entre 2.5 e 3.0 mmHg
• Metade da sensibilidade máxima ocorre para tensões de oxigénio de ~ 3 mm Hg
• Para valores de pO2 acima de ~ 20 mm Hg são observados efeitos próximos dos da oxigenação máxima
IAO=Indice de Amplificação do Oxigénio
OER=Oxygen Enhancement Ratio
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Hipóxia tumoralConceitos básicos
O oxigénio deve estar presente durante a irradiação.
A hipóxia tem um efeito radioprotector.
Julga-se que o oxigénio favorece a persistência dos radicais livres de oxigénio.
Os compostos sulfidrílicos têm um efeito inverso.
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Efeito oxigénio
• Para irradiação ‘parcialmente ionizante’ ~ 2/3 das lesões induzidas são mediadas por radicais livres que podem ser ‘fixados’ pelo oxigénio
Hall, 1998
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Hipóxia tumoralDemonstração da presença de zonas hipóxicas em tumores humanos
Thomlinson RH, Gray LH. The histological structure of some human lung cancers and possible implications for radiotherapy. Br J Cancer 1955;9:539
Cálculos sobre a difusão do O2:
até 100m - boa oxigenação
de 100 a 150m - hipóxia (radioresistência)
após 150m - anóxia e necrose
![Page 9: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/9.jpg)
Hipóxia tumoralDemonstração clínica
Apenas nos últimos 7 anos foi possível demonstrar a nível clínico uma relação clara entre hipóxia e radioresistência (micro-elétrodos).
![Page 10: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/10.jpg)
Observação
Tensões de oxigénio (distribuições de frequência de pO2) no tecido mamário normal
e em tumores da mama
Vaupel and Hoeckel, 1999
![Page 11: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/11.jpg)
Hipóxia tumoralFisiopatologia da oxigenação tumoral
Oxigenação tumoral = distribuição intratumoral das pressões parciais de O2
Fornecimento de O2 transporte pela corrente sanguínea
fluxo difusional a partir dos capilares
Consumo de O2 actividade metabólica
(Disponibilidade de O2) (outras moléculas)
Vaupel P, Kelleher DK, Thews D. Modulation of tumor oxigenation.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:843-848
![Page 12: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/12.jpg)
Hipóxia tumoralFactores de variação no fornecimento de oxigénio
Anomalias na microcirculação tumoral
Microvascularização heterogénea
Grande variabilidade na disponibilidade de O2 (intra e intertumoral)
Variações instantâneas no estado de oxigenação: stress oxidativo
Situações marginais podem ser agravadas pela presença de anemia
Deterioração na geometria da difusão
A oxigenação tissular é pior nos tumores que nos tecidos normais
Nos tumores a oxigenação não é regulada pelas necesidades metabólicas (neovasos incompletos/inervação ausente ou insuficiente)
![Page 13: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/13.jpg)
Microvascularização heterogénea
Brown & Giaccia, 1994
![Page 14: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/14.jpg)
Variabilidade na disponibilidade de O2 intra e intertumoral
Modelo morfológico
![Page 15: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/15.jpg)
Stress OxidativoResistência à terapêutica e outras modificações
Resposta celular ao stress hipóxico:
Alterações na regulação da expressão genética
Evolução de mecanismos favoráveis a sobrevivência celular (durante reoxigenação)
Contribuição para processos que favoreçem a progressão tumoral
Hipóxia transitória e recorrente:
Pressão fisiológica selectiva contra a sobrevivência de células tumorais que expressem o gene p53 wild-type
Favorecimento da oncogénese pelo enriquecimento relativo da população tumoral
com células contendo o p53 mutante
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Hipóxia tumoral e progressão neoplásica
Giaccia et al., 1999
![Page 17: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/17.jpg)
Impacto clínico
Efeito do nível de hemoglobina no controlo loco-regional de tumores
de cabeça e pescoço
Overgaard et al, 1989
![Page 18: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/18.jpg)
Hb e Cancro de cabeça e pescoço
T1 - T2 Carcinoma da glote (n = 109)Fein, D.A. et al - JCO 13:2077-2085, 1995
Controlo Local Sobrevivência
Hb < 13 g/dL 66 % 46 %
Hb > 13 g/dL 95 % 88 %
p = .0018 p < .001
![Page 19: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/19.jpg)
Impacto clínico
Efeito do nível de hemoglobina no
controlo loco-regional de tumores de cabeça
e pescoço
Lee et al, 1998
![Page 20: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/20.jpg)
Impacto clínico
Probabilidade de sobrevivência global e sobrevivência livre de
doença para doentes com cancro avançados do colo uterino,
tratadas com intenção curativa, em função da oxigenação tumoral
Hoeckel et al, 1996
![Page 21: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/21.jpg)
Disseminação metastática
• A exposição a períodos de hipóxia de células tumorais in vitro pode aumentar as metástases em ratos
Young et al., 1988
• Um maior número de metástases pode ocorrer em ratos com tumores primários hipóxicos
De Jaeger et al., 2001
• A probabilidade de metastização a distância em sarcomas de tecidos moles duplica para tumores com valores medianos de pO2 < 10 mm Hg relativamente aos com medianas de pO2 > 10 mm Hg
Brizel et al., 1999
Hipóxia tumoral
![Page 22: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/22.jpg)
Impacto clínico
Sobrevivência nos sarcomas de tecidos moles, em função da oxigenação tumoral
Brizel, 1999
![Page 23: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/23.jpg)
Impacto clínico
Influência do tabaco durante o tratamento nos resultados da radioterapia nos tumores de cabeça e
pescoço
Overgaard e Horsman, 1996
![Page 24: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/24.jpg)
Hipóxia tumoralResistência à terapêutica e outras modificações
Redução da eficácia terapêutica
Aumento da malignidade/potencial metastático
Siemann WD. The tumor microenvironement: A double-edged sword.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 4:697-699.
![Page 25: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/25.jpg)
Se a hipóxia tem um impacto negativo no
resultado do tratamento, que medidas devem
ser tomadas para minimizar esse impacto ?
Oxigenação tumoral? ? ?
![Page 26: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/26.jpg)
• Corrigir os factores que se sabe estarem associados com uma oxigenação deficiente
• Aumentar a oxigenação para além dos valores normais (!?)
• ‘Apontar’ directamente às células tumorais hipóxicas (hipertermia)
Estratégias
![Page 27: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/27.jpg)
FraccionamentoDepois de uma fracção de radiação as células sobreviventes são
maioritariamente as da fracção hipóxica.
Redução no nº total de células do tumor (relativamente à área vascular disponível)
Redução da distância entre as células hipóxicas e os vasos (pela morte preferencial das células oxigenadas mais próximas)
Incremento ‘aparente’ na distância de difusão do O2 (+ O2 disponível por redução no consumo devido à morte das células proximais)
Redução da pressão intratumoral ('recanalização')
Após algum tempo a proporção de células hipóxicas retoma os valores pré-irradiação (redução no nº de células hipóxicas) – REOXIGENAÇÃO
![Page 28: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/28.jpg)
Os 4 R’s do fraccionamento
• Reoxigenação
• Repopulação
• Redistribuição
• Reparação
![Page 29: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/29.jpg)
• Processo pelo qual as células hipóxicas sobreviventes a
uma dose de radiação podem ter acesso ao oxigénio
• Teoricamente irá reduzir a relevância do componente
hipóxico do tumor, resultando num aumento progressivo da
sensibilidade tumoral no decurso de uma irradiação
fraccionada
Reoxigenação
![Page 30: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/30.jpg)
Estudos pré-clínicos
• Os padrões de reoxigenação variam muito entre diferentes tumores
• Muitos tumores reoxigenam mal:
• A fracção hipóxica na população celular sobrevivente é frequentemente maior após a irradiação (?!)
Reoxigenação
![Page 31: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/31.jpg)
Observação
A oxigenação dos tumores
durante a um tratamento de
radioterapia fraccionada
pode melhorar, piorar ou
manter-se inalterada
Autores
• Gabalski et al., 1998
• Stadler et al., 1998
• Brizel et al., 1999
• Jund et al., 1999
• Lyng et al., 1999
Hipóxia em tumores de cabeça e pescoço
![Page 32: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/32.jpg)
Padrões de reoxigenação observados em modelos tumorais de laboratório tratados com radiação.
Tannock and Hill, 1998.
![Page 33: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/33.jpg)
Reoxigenação
Os trabalhos publicados até ao momento não
suportam a noção de que haja uma melhoria
contínua no estado de oxigenação tumoral durante
uma administração fraccionada de radioterapia
Hipóxia tumoral
![Page 34: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/34.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
Disponibilidade de O2 = O2 arterial x Perfusão
Melhorar a oxigenação tumoral
Melhorar a uniformidade na oxigenação tumoral
Aumentar a disponibilidade de O2
Reduzir o consumo de O2
![Page 35: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/35.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2
Hiperóxia normobárica O2 a 100% (ef. vasoconstritor arterial do O2)
Carbogénio (ef.vasodilatador do CO2)
Hiperóxia hiperbárica Aumenta o O2 dissolvido no sangue
Irradicação total da hipóxia se pressão > 4 bar
Muitos ensaios, poucos resultados positivos
Correcção da anemia Transfusões
rhEPO
![Page 36: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/36.jpg)
O2 Hiperbárico
Com um nº reduzido de fracções aumenta a curabilidade.
Em esquemas convencionais não foi demonstrada vantagem.
O2HB + 10 fx é melhor que RT convencional (C&P)
(Henk JM, Kindler PB, Smith CW. Lancet 1977;2:101)
Controlo local Sobrevivência
RT + O2HB 60% 56%
RT convencional 40%27%
Tecnicamente pesado criando dificuldades a uma localização precisa do feixe de tratamento - ABANDONADO
![Page 37: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/37.jpg)
Anemia... altera a resposta tumoral à radioterapia ?
Sim: Revisões históricas / Princess Margaret Hospital
Efeito da anemia na recidiva em tumores do colo uterino (IIB ou III)(Bush RS, Jenkin RP, Allt WE, et al. Br J Cancer 1978;37:302)
Controlo Transfundidos
Hb <12d/dL >12g/dL >12g/dL
Recidiva pélvica 10/20(50%) 11/48(23%) 11/67(16%)
... a anemia tem um efeito adverso na curabilidade pela radioterapia, possivelmente por aumentar o componente hipóxico dos tumores ...
![Page 38: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/38.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2
Redução da [HbCO]CO: afinidade para a Hb 270x superior à do O2
HbCO: desvio esq. curva de dissociação da Hb
Fumadores: taxas de 15% de HbCO
Modificar afinidade Hb-O2 2.3-DPG; antilipidémicos (clofibrato)
Sucesso em sistemas experimentais
Nenhuma aplicação clínica positiva
Transporte artificial do O2 Perfluorocarbonetos
Hb sem estroma (HbA0)
Químicos libertadores de oxigénio
Tetraclorodecaóxido (experiências in vitro)
![Page 39: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/39.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
(+) Melhorar a microcirculação
Drogas vasoactivas
Provavelmente os neovasos tumorais não são inervados e a sua musculatura não responde a estímulos vasoactivos
A resposta a estes fármacos depende da quantidade de vasos originais do hospedeiro que permanecem no interior do tumor
Fenómenos de roubo/anti-roubo dependentes da localização em paralelo ou em série da circulação tumoral relativamente à circulação local, podem explicar os resultados contraditórios de diferentes ensaios
![Page 40: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/40.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
(+) Melhorar a microcirculação
Modificadores da viscosidade sanguínea
Efeitos no nº e deformibilidade dos eritrocitos circulantes
Redução da tendência para a agregação
Redução na viscosidade plasmática
Bloqueadores dos canais do cálcio (flunarizina)
Metilxantinas (pentoxifilina): sarcoma experimental no rato
modificações compensadas por redistrubuição do fluxo sanguíneo intratumoral
( ) perfusão e ( ) oxigenação (!?)
![Page 41: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/41.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
(+) Melhorar a microcirculação
Hemodiluição sistémica: Isovolémica ou normovolémica
Manter hematócrito acima dos 30%
Hipertermia de baixa dose: Hiipertermia moderada ou de curta duração
Aumento temporário da perfusão
Melhoria da perfusão em certos tumores
Variações intratumorais marcadas
Redução da hipertensão Meios mecânicos, químicos, farmacológicos, outros (RT)
Intersticial: Melhoria (?) na perfusão >> melhor (??) oxigenação
Nicotinamida - melhora temporariamente a perfusão tumoral
- reduz de forma consistente as flutuações e interrupções temporárias no fluxo sanguíneo intratumoral
- impede o desenvolvimento de hipóxia transitória
![Page 42: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/42.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
(-) Reduzir a respiração celular
Modular o consumo de O2 parece ser mais eficaz na modificação da oxigenação dos tecidos do que modificar a disponibilidade de O2
A anulação da hipóxia tumoral requer uma das condições
Redução em 30% no consumo de O2
Aumento na perfusão 4x
Aumento do pO2 arterial 11x
A redução no consumo de O2 induz o aumento aparente
na distância de difusão do O2 nos tecidos
(redução no consumo = maior quantidade disponível a distâncias maiores)
![Page 43: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/43.jpg)
Hipóxia tumoralModulação do estado de oxigenação tumoral
(-) Reduzir a respiração celular
Inibidores mitocondriais Bloq.canais cálcio (verapamil); m-iodobenzilguanidina
Inibidores da sintese do colesterol (lovastatina): red. 33% consumo O2
Apesar da potência in vitro ou da eficácia in vivo nenhum dos agentes melhorou significativamente a oxigenação em tumores sólidos.
Redução na temperatura A 25ºC há uma redução de 64% no consumo de O2
tumoral: Mas ... não são notáveis alterações no pO2 médio ou na fracção dos 0-2.5mmHg
Uma redução significativa na fracção de pO2 mais baixo verifica-se abaixo dos 15ºC, correspondendo a uma redução de 84% no consumo de O2
Hiperglicemia aguda Reduz temporariamente o consumo tumoral de oxigénio
![Page 44: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/44.jpg)
RadiosensibilizantesSensibilizantes das células hipóxicas
1960's - Início da pesquisa de compostos capazes de simular o efeito do oxigénio (Adams GE, Dewetz DL. Biochem Biophys Res Commun 1963;12:473)
Princípio: Compostos de metabolização lentaCapazes de atingir todas as áreas do
tumor
... o oxigénio hiperbárico aumenta a difusão apenas marginalmente, enquanto que sensibiliantes metabolizados lentamente podem de atingir todas as zonas do tumor ...
![Page 45: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/45.jpg)
RadiosensibilizantesSensibilizantes das células hipóxicas
Nitroimidazois(~1977): Substituição do oxigénio molecularCitotóxicos s/ células
hipóxicasSensibilização aos
citostáticos
Chemical Modifiers Conference. Cambridge 1977
Tenth International Conference on Chemical Modifiers of Cancer Treatment. Clearwater, Florida 1998
![Page 46: Influência da hipóxia nos tratamentos de radioterapia](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012405/5571fadb4979599169934ee1/html5/thumbnails/46.jpg)
Hipóxia tumoralConclusão
Factor de prognóstico
Testemunha da agressividade tumoral
Factor predictivo
Verdadeiro parâmetro de radioresistência
Modulavel
Muitas hipóteses mas poucas soluções práticas