Download - Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona
Pre-especificación del análisis estadístico. Definición de las distintas poblaciones de
análisis. Análisis por protocolo, Análisis por Intención de tratar y análisis por intención
de tratar modificado
Iñaki PérezSenior StatisticianServei de Malalties InfecciosesHospital Clínic de Barcelona
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Índice
Introducción Poblaciones
Intención de tratar Por protocolo Seguridad Papel de las diferentes poblaciones
Datos faltantes (Missing data) Ejemplos Conclusiones
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Proceso de selección de los sujetos
PoblaciónGeneral
Pre-selección
Reclutada
Criterios de Inclusion/Exclusión
Randomización
Fallo Screening Tratamiento
Expuesta a tto.
No Abandono
Adhesión al protocolo
Evaluada
Pre-Randomización Post-Randomización
Introducción
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Poblaciones de análisis
Si todos los sujetos aleatorizados Cumplieran todos los criterios de inclusión Siguieran todos los procedimientos del protocolo
sin pérdidas de seguimiento Tuvieran todos los datos completos
Introducción
La población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados
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Evolución de los sujetos
Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión. Diagnósticos incorrectos. Incorrecta asignación al tratamiento. Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamiento No finalización del estudio, debido a: Pérdidas de
seguimiento, Acontecimientos adversos, Falta de eficacia del tratamiento.
Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos) Reasignación a otro tratamiento
Sin embargo, en muchos EECC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un tratamiento presentan durante la fase experimental:
Introducción
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coDefinición de poblaciones en protocolo
La exclusión del análisis estadístico de estos sujetos puede inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento más que a otro.Por tanto, en el protocolo se deben definir:
• Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones
• Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir en el(los) análisis principal(es)
• El tratamiento de los datos faltantes (missing data)
Introducción
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Definición de poblaciones
PP
Población ITT
Población de seguridad
Población aleatorizada
Toma de medicación
Mínima valoración eficacia
Desviaciones de protocolo
Poblaciones
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Definición de poblaciones según fase
Fases Iniciales: estudios exploratorios. Objetivo: Maximizar la posibilidad de detectar un efecto.
• Criterios de selección muy restrictivos.• Pequeño subgrupo de la población diana final.
Fases Finales: estudios confirmatorios Objetivo: Evaluación definitiva para extrapolar a
población general.• Criterios de definición amplios.• Población similar a población diana.
Introducción
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coPoblación de Intención de Tratar (ITT) (1)Poblaciones
Definición :Grupo de sujetos constituido por todos los sujetos aleatorizados
Los sujetos aleatorizados se pueden excluir de la Población ITT únicamente bajo muy concretas circunstancias.Objetivo :• Minimizar sesgos de selección de la población
• Maximizar la similitud con la práctica general
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Población ITT (2)
La Población ITT es el grupo de sujetos que más se acerca al ideal del principio de intención de tratar (intention-to-treat principle, ITT) de incluir en el análisis a todos los sujetos aleatorizados
Principio de intención de tratar (ITT principle): Este principio implica que los sujetos asignados (aleatorizados) a un grupo de tratamiento deberían ser seguidos, evaluados y analizados como miembros de este grupo, con independencia de su observancia al tratamiento planeado
Poblaciones
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coPoblación ITT (3): exclusiones aceptadas
Criterios de elegibilidad La detección de las violaciones de elegibilidad puede
ser objetiva Todos los sujetos fueron sometidos al mismo
escrutinio para la eligibilidad Todas las violaciones que afecten a un mismo
criterio son excluidas No exposición al tratamiento
Si el inicio a la exposición al tratamiento no depende del hecho de conocer el tratamiento asignado
Falta de datos post-randomización
Poblaciones
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Población por Protocolo (PP) (1)
Definición: Subgrupo de sujetos de la Población Intención de Tratar
(Full Analysis Set) que más han cumplido los procedimientos (normas) especificados en el protocolo y que está caracterizado por criterios como los siguientes:
• cumplimiento de una mínima exposición al régimen de tratamiento
• disponibilidad de valores de la(s) variable(s) principal(es)
• ausencia de violaciones mayores del protocolo, incluyendo los criterios de selección
Poblaciones
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Población por Protocolo (PP) (2)
Objetivos : Maximizar la oportunidad para un nuevo tratamiento de
mostrar eficacia y refleja más fielmente el modelo científico estudiado
El test de hipótesis y la estimación de la magnitud del efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser grande
Otros nombres: Casos válidos, Muestra de sujetos evaluables, Muestra de eficacia
Poblaciones
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Población PP (3): violaciones de protocolo
Errores en la asignación del tratamiento El uso de medicación excluida Baja observancia del tratamiento Pérdidas de seguimiento Missing Data (datos faltantes) Se deben estudiar las frecuencias de aparición de estos
problemas entre los grupos de tratamiento, así como el momento en el que ocurren
Poblaciones
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Población de Seguridad
DefiniciónTodos los sujetos aleatorizados que hayan tomado una dosis
de medicación del estudio
Poblaciones
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Definición de poblaciones
Planificación clínica
Elaboración Protocolo
Diseño CRD
Recogida y gestión de datos
Base de datos definitiva
Informe estadístico
Informe clínico
Plan de análisis Estadístico (PAE)
óDatabase Lock Report (DBLR)
yDurante la reunión de
Cierre de base de datos
Poblaciones
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coPapel de las diferentes poblaciones (1)
Estudios confirmatorios (pivotales): Poblaciones: ITT y PP Comparar y discutir los resultados de los dos
análisis Cuando los resultados del análisis de las dos
poblaciones son similares, se incrementa la confianza (robustez) en los resultados del estudio
La exclusión de una proporción substancial de sujetos de la población PP, puede poner en duda la validez del estudio
Poblaciones
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coPapel de las diferentes poblaciones (2) Estudios de superioridad
La población ITT se utiliza en el análisis primario o principal, debido a que tiende a evitar las estimaciones sobre-optimistas de eficacia, ya que la inclusión de los no cumplidores, generalmente, disminuye la estimación del efecto del tratamiento
La población PP se utiliza como análisis de sensibilidad (generalmente para la(s) variable(s) principal(es))
Estudios de equivalencia o no-inferioridad La utilización de la población ITT es, en general, no
conservadora y su papel se debería considerar con mucho cuidado
Se recomienda, analizar las dos poblaciones (ITT y PP) y comparar los resultados pero focalizando los resultados en la población de PP
Poblaciones
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coPapel de las diferentes poblaciones (3)
Resultado ITT Resultado PP Interpretación
Positivo Positivo Positivo
Positivo Negativo Negativo
Negativo Positivo Explorar la razón de esta discrepancia Considerar seriamente la posibilidad de una conclusión positiva
Negativo Negativo Negativo
En resumen :
Poblaciones
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coPapel de las diferentes poblaciones (3)
Poblaciones
DATOS FALTANTES (MISSING DATA)
IntroducciónPoblacionesDatos faltantes (Missing data)EjemplosConclusiones
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Datos faltantes (missing data)(1)
Datos faltantes (missing data)
¿Qué son los datos faltantes? ¡¡¡¡¡ Casillas vacías en los CRDs!!!
Viola el principio de la estricto principio de la ITT La posibles causas son, por ejemplo :
Pérdida de seguimiento Fracaso o éxito terapéutico Acontecimiento adverso Traslado del sujeto
No todas las razones de abandono están relacionadas con el tratamiento
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Datos faltantes (missing data) (2)
Afectando a : Solo un dato Varios datos en una visita Toda una visita Varias visitas Toda una variable Todas las visitas tras la inclusión
Datos faltantes (missing data)
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Datos faltantes (missing data) (3)
Datos faltantes (missing data)
Por qué son un problema? Potencial fuente de sesgos en el análisis
Tanto mayor cuanto mayor la proporción de datos
afectados Tanto más sesgo cuanto menos aleatorios Tanta más interferencia cuanto más relacionados con el
tratamiento Impide la ITT
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Datos faltantes : métodos de tratamiento (1)
Datos faltantes (missing data)
No tratar los datos faltantes Utilizar únicamente los valores disponibles (Available Data
Only, ADO/Complete case analysis) Útil para el análisis de sensibilidad
Imputación Derivación de valores
• Last Observation Carried Forward (LOCF)• Basal Observation Carried Forward (BOCF)• Best or worst case imputation
Estimación de valores• Media de la serie• Mediana de la serie• Tendencia lineal• Imputación múltiple
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Datos faltantes : métodos de tratamiento (2)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 60 55
0005 76 78
0101 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78
RandomizaciónInicio del tratamiento
Sujetos con valores missing en la variable de eficacia
Datos faltantes (missing data)
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Datos faltantes : métodos de tratamiento (3)
Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 72 60 55
0005 76 78 78 78 78
0101 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78 Excluido de las poblaciones ITT y PP
RandomizaciónInicio del tratamiento
Datos faltantes (missing data)
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Datos faltantes : métodos de tratamiento (4)
Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 72 60 55
0005 76 78 78 78 78
0101 80 80 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78 78 78 78 78
RandomizaciónInicio del tratamiento
Datos faltantes (missing data)
EJEMPLOS
IntroducciónPoblacionesDatos faltantes (Missing data)EjemplosConclusiones
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Ejemplo 1 : Descripción de poblaciones (1)
Ejemplos
Distribución de pacientes en revisión en ciego : All
Randomised population N 283 Yes % 93.40 N 20 No % 6.60
All N 303 All
Safety population 283 % 100.00
Without Efficacy assessment 5 % 1.77
ITT population 277 % 97.88
Violation of one of the inclusion / non inclusion criterion after the randomisation
N 8
% 2.83 Treatment incorrectly administered N 5
% 1.77 Non-compliant patient N 2
% 0.71 Deviations from the planned calendar N 4
% 1.41 Do not attend to the schemed visits N 3
% 1.06 Withdrawal different from failure N 14
% 4.95 Forbidden medication N 18
% 6.36 PP population N 258
% 91.17 All N 283
% 100.00
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coEjemplo 1 : Descripción de poblaciones (2)
Treatment
1 2 3 4 All
Safety population 70 70 69 74 283 % 100 100 100 100 100 Without efficacy assessment 2 3 . . 5 % 2.86 4.29 . . 1.77 ITT population 68 67 69 73 277 % 97.14 95.71 100 98.65 97.88 Violation of one of the inclusion / non inclusion criterion after the randomisation
1 1 3 3 8
% 1.43 1.43 4.35 4.05 2.83 Treatment incorrectly administered . 1 1 3 5 % . 1.43 1.45 4.05 1.77 Non-compliant patient 1 . 1 . 2 % 1.43 . 1.45 . 0.71 Incorrect filling in of the diary 2 . . . 2 % 2.86 . . . 0.71 Deviations from the planned calendar . 2 2 . 4 % . 2.86 2.90 . 1.41 Do not attend to the schemed visits 2 1 . . 3 % 2.86 1.43 . . 1.06 Other . . 1 1 2 % . . 1.45 1.35 0.71 Withdrawal different from failure 6 5 1 2 14 % 8.57 7.14 1.45 2.70 4.95 Forbidden medication 4 2 10 2 18 % 5.71 2.86 14.49 2.70 6.36 PP population 64 64 64 66 258 % 91.43 91.43 92.75 89.19 91.17 All N 70 70 69 74 283
% 100 100 100 100 100
Distribución de pacientes en revisión en ciego en el informe estadístico:
Ejemplos
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Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (1)
Distribución de pacientes :
Pegaptanib Sodium
0.3 mg 1 mg 3 mg Sham
Number of Patients (%)EOP1004:
All-randomized 144 (100%) 147 (100%) 147 (100%) 148 (100%)Safety 144 (100%) 146 (99%) 143 (97%) 145 (98%)Intent to treat 144 (100%) 146 (99%) 143 (97%) 144 (97%)Per-protocol 142 (99%) 141 (96%) 139 (95%) 139 (94%)Week 54 observed 132 (92%) 131 (89%) 125 (85%) 133 (90%)
Ejemplos
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Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (2)
Distribución de pacientes :All-randomizedPatients with a randomization code
1208 (100%)
SafetyReceiving Any Study Medication
1190 (99%)
Intent to treatReceiving Study medication and a Baseline VA
1186 (98%)
Per-protocol…and without a Major Protocol Violation
1144 (95%)
Per Protocol Week 54 observed…and with a Week 54 VA
1055 (87%)
Patients withdrawing before treatment
Patients without Baseline VA
No Major Protocol ViolationE.g., CataractE.g., Only a Baseline VA
Ejemplos
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Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (1)
Diseño Cirugía vs Tratamiento Médico en estenosis carotidea
bilateral (Sackket et al., 1985) Variable principal: Número de pacientes que presenten
TIA, ACV o muerte Distribución de los pacientes:
Pacientes aleatorizados: 167 Tratamiento quirúrgico: 94 Tratamiento médico: 73 Pacientes que no completaron el estudio debido a
ACV en las fases iniciales de hospitalización: • Tratamiento médico: 1 paciente• Tratamiento quirúrgico : 15 pacientes
Ejemplos
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Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (2)
Población Por Protocolo (PP):Pacientes que hayan completado el estudio
Análisis Tratamiento quirúrgico: 43 / (94 - 15) = 43 /
79 = 54% Tratamiento médico: 53 / (73 - 1) = 53 /
72 = 74% Reducción del riesgo: 27%, p = 0.02
Primer análisis que se realiza :
Ejemplos
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Ejemplo 2 : Incorrecto uso de poblaciones (3)
El análisis definitivo queda de la siguiente forma : Población Intención de Tratar (ITT):
Todos los pacientes aleatorizados
Análisis Tratamiento quirúrgico: 58 / 94 = 62% Tratamiento médico: 54 / 73 = 74% Reducción del riesgo: 18%, p = 0.09
Conclusiones: La población correcta de análisis es la ITT El tratamiento quirúrgico no ha demostrado ser significativamente superior al tratamiento médico
Ejemplos
CONCLUSIONES
IntroducciónPoblacionesDatos faltantes (Missing data)EjemplosConclusiones
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Conclusiones
Definir claramente en el protocolo las poblaciones de análisis y el tratamiento de los datos faltantes
Establecer las definiciones en función de: Objetivos Características Diseño
Justificar detalladamente, antes de abrir los códigos de randomización, las exclusiones de las poblaciones ITT, PP y seguridad (Blind Data Review Meeting, BDRM)
Evitar los datos perdidos y utilizar diseños que minimicen la falta de información