![Page 1: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/1.jpg)
Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT
2017.01.11RP
![Page 2: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/2.jpg)
LLL pacientų, recidyvavusių po aloKKLT, prognozė
• 52 LLL pacientai;• 2 metų OS 67%;• 5 metų OS 38%.
Rozovski et al, JCO, 2015
CLL median OS 36 mėn
ORR visiems pacientams po pirmo gydymo 45%
![Page 3: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/3.jpg)
Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT
• 16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT, dalyvavoklinikinėse studijoje: ibrutinibas su ar vsofatumumabas, ar monoterapija ( trys pacientai gydyti ibrutinibo ir ofatumumabo deriniu, kiti 13 tik ibrutinibu).
• Papildomai vertinta 11 pacientų po alo KKLT, gydytų ibrutinibu Stanfordo universitete.
Ryan et al, Blood, 2016
![Page 4: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/4.jpg)
Pacientų charakteristika prieš ibrutinibo skyrimą
Charakteristika CLL klinikinės studijos kohorta Stanfordo universiteto kohorta
Pacientų skaičius 16 11
Amžius, m, mediana (ribos) 54.5 (43‐68) 59.4 (41.3‐68.7)
Vyrai, N (%) 11 (69) 7 (64)
ECOG PS 0‐1, N (%) 11 (69) 11 (100)
Rai stad. prieš Ibru, N (%)III‐IV 7 (44) 10 (91)
Gydymo eilės iki Ibru 5 (2‐10) 5 (1‐9)
Laikas nuo aloKKLT iki gydymo ibru, mėn
26.6 (7.8‐115.2) 73.4 (2.1‐100.7)
Refrakterūs gydymui po aloPKKLT, N (%)
12 (75) 7 (64)
Bulky ly ≥ 5cm, N (%) 11 (69) 4 (36)
17pdel, No (%) 10 (63) 4 (36)
IgVH unmutated, N (%) Duomenys nežinomi 11 (100)
![Page 5: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/5.jpg)
Atsakas ir saugumas: klinikinių studijų kohorta
• Vienam pacientui su 17pdelatsakas nevertintas
N=10)• Gydymo ibru mediana 19 mėn• 11 pacientų gydymas tęsiamas• Dviem nutrauktas dėl ligos progresijos,• Dviem –dėl AE, vienas atsisakė.
24 mėn OS 75%
24 mėn PFS 77%
![Page 6: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/6.jpg)
Nepageidaujami reiškiniaiSAE, 12 atvejų• Pneumonija du atvejai, abu
mirtini;• Kraujavimai (3 atvejai,
vienas mirtinas, subdurinė hematoma);
• Po vieną: febrilineutropenija, neutropenija, PV, hematuria, herpeszoster, dusulys, kolitas ir kt.
• Du pacientai mirė dėl ligos progresijos
![Page 7: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/7.jpg)
Atsakas ir saugumas: Stanfordo kohorta
Atsakas No/%
ORR 91%
CR 7 (64%)
PR 3 (27)
PD 1 (9)
MLL neig atsakas 4 (36)
• Gydymo ibrutinibu mediana 8.4 mėn;
• Šeši gydymą tęsia;
• Gydymą nutraukė:• Vienas dėl AE (bėrimas)• Du mirė gydydmo metu (HHV6
encefalitas), staigi mirtis.• Vienas dėl ligos progresijos
• Vienas pacientas nutraukė gydymą dėl MLL neig CR (ibru gydymo trukmė12mėn,) remisija trunka 26 mėn (grafikas);
• Pacientas, nutraukęs gydymą dėl AE (ibrugydymo trukmė 3 mėn), MLL‐ remisijoje 18 mėn
![Page 8: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/8.jpg)
Ibrutinibo veikimo mechanizmas aloKKLT kontekste
• ITK (interleukin‐2 inducible kinase ) svarbi aktyvuojant Th1 ir Th2 helperius;
• Ibrutinibas didina transplantanto prieš leukemiją (GVL)efektą per T ląstelių medijuojamą poveikį dėl ITK blokavimo.
• Th1 ir Th2 ląstelės priklausomos nuo ITK, tačiau Th1 ląstelės , turi dar papildomą signalo perdavimo kelią, todėl jos išvengia ibrutinibo indukuotos ITK inhibicijos;
• Ibrutinibas sąlygoja gilią Th2 helperių depleciją, tuo tarpu Th1 subpopuliacija ir citotoksiniai CD81 T limfocitai išlieka nepakitę;
• Ibrutinibas selektyviai slopina pre–germinalin B ląsteles, kurios atsakingos už lėtinį TPŠL.
• Ibrutinibo poveikis išlieka ir nutraukus vaistą.
![Page 9: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/9.jpg)
Teigiamas ibrutinibo poveikis chimerizmuiStanfordo kohorta
• Keturiems (44%) pacientams, skiriant ibrutinibą, mišruschimerizmas virto pilnu;
• Konversija įvyko per 5‐11 mėn nuo ibrutinibo skyrimopradžios; Pacientas nepasiekė pilno chimerizmo po
Rtx ir 5 DLI, tačiau pilnas chimerzimasatsiektas po 12 mėn ibrutinibo vartojimo.
Nei vienam pacientui, pradėjus ibrutinibą, nepasireiškė TPŠL
![Page 10: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/10.jpg)
B limfocitų pokyčiai
• Ibrutinibas greitai sumažino LLL (CD5+CD23+) ląstelių kiekį po pradinio trumpo padidėjimo.• Ibrutinibas taip pat sumažino CD19+CD38+CD27+IgD+ ląstelių (pre‐germinal center (preGC) kiekį.• Tuo tarpu CD19+CD27+IgD‐CD38‐ izotipas (atminties B ląstelės) ženkliau nekito ibru gydymo metu.
![Page 11: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/11.jpg)
T limfocitų pokyčiai
• Skiriant ibru,75% sumažėjo GATA3 ekspresuojančių Th2 CD4+ ląstelių;
• Tbet‐ekspresuojančios Th1 CD4+ ląstelės žymiau nepakito.
• Po Ibru nutraukimo ,GATA3 ekspresuojančiosTh2 CD4+ ląstelės ženkliau nesikeitė,oTbet‐ekspresuojančiosTh1 CD4+ ląstelės santykinai padidėjo.
![Page 12: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/12.jpg)
Apibendrinant
• Ibrutinibas sąlygojo pilną LLL kontrolę kartu su pilno chimerizmo atsiekimu;
• Daliai pacientų atsiekta MLL neigiama remisija, kuri gali būti ilgalaikė, netgi nutraukus vaistą;
• Ibrutinibas gali padidinti donoro Th1 T ląstelių indukuotą GVL poveikį be TPŠL.
![Page 13: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/13.jpg)
Ibrutinibas po aloPKKLT B limfoproliferaciniamssusirgimams: SFGM‐TC ir EBMT duomenys
Charakteristika Rezultatas
Pacientų skaičius 30 (27 LLL, 3 MCL)
17pdel LLL pacientams, No(%) 10 (37)
Amžius, m, mediana (ribos) 55 (38‐66)
Gydymo eilės iki aloPKKLT4 pacientai po autoPKKLT (2 LLL, 2MCL)4 LLL gydyti ibrutinibu
3 (1‐8)
RIC kondicionavimas pacientai (%) 20 (67)
Laikas, mėn, nuo alo iki recidyvio (27 pacientai) 22 (0.5‐53)
Gydymo ibrutinibu indikacijos:RecidyvasStabili ligaTeigiama MLL
27 pacientai1 pacientas2 pacientai
Michaller et al, ASH abstract 4659, 2016
![Page 14: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/14.jpg)
RezultataiCharakteristika Rezultatas
ORR, N, %LLLMCL
23 (77)21/27, 8 CR2/3, abu CR
Lėtinis TPŠL 2 pacientai, kurių vienas kartu gavo DLI
Gydymastęsiamas No (%)*
20 (67)
Gydymą nutraukė 10 pacientų
4 dėl toksiškumo: (2 dėl odos, 2 antriniai ca);6 dėl ligos progresijos
*Gydymo ibrutinibu mediana 395 dienos (17‐703)
12 mėn PFS ir OS 92%
• Ibrutinibas saugus po aloPKLLT ;
• Veiksmingumas panašus, kaip netransplantuotiems pacientams.
![Page 15: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/15.jpg)
Ibrutinibas prieš aloKKLT saugus ir efektyvus: EBMT retrospektyvūs duomenys
Charakteristika (38 pacientai) Rezultatas
LLLMCLFL
2891
Amžius, m, mediana (ribos) 51 (33‐68)
Gydymo eilės iki Ibru, mediana (ribos) 2 (1‐9), 8 pacientai su MCL po autoKKLT
Gydymo ibrutinibu mediana (ribos ), dienos 190 (39‐432)
Laikas nuo ibru nutraukimo iki aloKKLT:15‐100d 4‐14d 0‐1d Ibru nutrauktas dėl ligos progresijos >100d iki alo
30%51%14%2 pacientai
RIC kondicionavimas 60%
Gydymui jautri liga aloKKLT metu 78%
Dreger et al, ASH abstract 4657, 2016
![Page 16: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/16.jpg)
RezultataiCharakteristika Visi LLL Limfomos
1 metų non relapsemirtingumas (NRM) 6%
1 metų recidyvo tikimybė 36% 14%
1 metų PFS 61% 75%
1 metų OS 73% 75%
ŪminėTPŠL III‐IVᵒ (30 pacientų) 10%
Lėtinė TPŠL , išplitusi (25 pacientai) 16%
LLL jautri Ibru prieš alo vs atspari turėjo mažesnę recidyvo tikimybę: 29 vs 60%, p=0,07
• TP53 statusas, gydymo ibrutinibu trukmė, laikas tarp ibrutinibo nutraukimo ir aloKKLT, neturėjo įtakos recidyvo tikimybei;
• Ibrutinibas prieš aloKKLT neturi neigiamos reikšmės prigijimui, TPŠL rizikai, NRM.
• Optimali gydymo ibrutinibu trukmė iki aloKKLT turi būti apibrėžta klinikinėse studijose.
![Page 17: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/17.jpg)
Ibrutinibas lėtinei TPŠL gydyti, kai gliukokortikoidai neefektyvūs: II fazės studija
Charakteristika Rezultatas
Amžius, m (mediana) 56 (19‐74)
Laikas nuo alo iki lėtinės TPŠL nustatymo, mėn
7.6 (1.5‐76.0)
Laikas nuo lėtinės‐TPŠL nustatymo iki ibrutinibo skyrimo, mėn
13.7 (1.1‐632
Mieloabliacinis/RICGiminingas/negiminingasPeriferinės KL/KČ/Virkštelinės
43/57%40/60%88/10/2%
L‐TPŠL organų pakenkimas: burna 86%, oda 81%, GI 33%, kepenys 17%, plaučiai 10%, trombocitopenija 5%.
ORR 67%
Stebėjimo mediana 13.9 mėn
• Nuo steroidų priklausoma/refrakterilėtinėTPŠL;
• ≤3 TPŠL gydymo eilių;• Eriteminis bėrimas >25%
kūno paviršiaus pagal NIH arba
• burnos gleivinės pažeidimas pagal NIH>4;
• Ibrutinib 420 mg/d iki TPŠL progresijos ar toksiškumo.
Miklos et al, ASH, 2016
Efektyvus gydymas pacientams, kuriems neveiksminga bent viena l‐TPŠL gydymo eilė.Daugumai pacientų reikšmingai sumažintos gliukokortikoidų dozės
![Page 18: Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT · 2018-09-20 · Ibrutinibo efektyvumasir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT •16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022809/5e544d68014f4e223f449a36/html5/thumbnails/18.jpg)
Ibrutinibas po aloKKLT VULSK
Pacientas Amžius, m
Rizikos veiksnys
Gydymo eilės iki aloKKLT
Laikas nuo aloKKLT iki recidyvo
Laikas nuoaloKKLT iki
Ibru
Ibrugydymotrukmė
Atsakas
AD, vyras 57 11qdel, F refrakter
us
4 21 mėn(MLL)
38 mėn 30 mėn PR
IL, moteris
54 11qdel 7 3 mėn(MLL ir AIHA)
35 mėn 24mėn CR
RS, moteris
61 TP53 mut
5 (ibru) 16 mėn(MLL ir AIHA)
18 mėn 2 mėn NA
LŽ, vyras 48 F refrakter
us
3 5 mėn(MLL)
7 mėn 2 mėn NA