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Hiperandrogenismo
Rubens A C FilhoEndocrinologia e
Metabologia
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Definição:• É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses, produzindo manifestações clínicas como:
•Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais•Acne•Oleosidade cutânea•Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia•Infertilidade•Hipertrofia de clitóris•Alopécia androgênica•Voz rouca•Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino)
Sinais de Virilização
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HirsutismoPêlos:
Vellus Terminal•Finos•Macios•Não pigmentados•Predominam por todo ocorpo antes da puberdade
•Espesso•Pigmentados•Antes da puberdadeno escalpe e sobrancelhas
Androgênios
“É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face, no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das coxas.”
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Unidade Pilo-Sebácea
Testosterona Dehidrotestosterona(DHT)
3-GlucoronídeoAndrostenediol
5-Redutase
Androgênio ativo nofolículo
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Hirsutismo e Acne
Pêlos escuros, encaracolados e espessos
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Hirsutismo
![Page 7: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/7.jpg)
Fontes de Androgênios Circulantes na Mulher
Ovários Supra-Renais
50% Androstenediona 50%
25% Testosterona 25%
20% DHEA 80%
5% SDHEA 95%
50%
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Condições que Afetam a Síntese de SHBG
Aumentam Hipertireoidism
o Gravidez Uso de
estrogênio Cirrose hepática
Diminuem Hipotireoidismo Uso de
androgênio Uso de
corticosteróide Obesidade Acromegalia
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Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo
Causas Ovarianas Síndrome dos ovários policísticos (75%) Hipertecose Tumores ovarianos produtores de androgênios Virilização da gravidez (luteoma)
Causas Supra-Renal Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%) Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing
Outras Causas Idiopático ou hirsutismo familiar (15%) Hiperprolactinemia (aumento de DHEA) Feminização testicular incompleta Estado pós-menopausa Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol,
diazóxido, minoxidil, fenitoína
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Considerações Diagnósticas
Mulher com testosterona normal ou aumentada e SDHEA aumentada, aponta para doença supra-renal.
Testosterona aumentada e SDHEA normal ou pouco aumentada, aponta para doença ovariana.
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Síndrome dos Ovários Policísticos
![Page 12: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/12.jpg)
Introdução
•Em 1935 Stein e Leventhal descreveram a associação de ovários policísticos com amenorréia, hirsutismo e obesidade.
•Anos mais tarde, o aumento da relação LH/FSH se tornou critério diagnóstico da síndrome quando associado com ovários policísticos.
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Patogênese
Hiperandrogenismo
Qual a origem do excesso de androgênios?
Adrenais? Ovários?
Provavelmente os dois
*Kirschner A e cols. J Clin Endocrinol Metab 33:199,1971
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Hipóteses
Da estrona Distúrbio primário na secreção do
GnRH Do aumento dos androgênios intra-ovariano
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Hipótese da Estrona
Androstenediona
Estrona
Hipófise
LH
Aromatase
Ovários
Adrenais
+
Sensibiliza céls. LH ao GnRH
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Contra Hipótese da Estrona
A estrona é um estrogênio fraco e não se conseguiu alterar a secreção de gonadotrofinas com a elevação dos seus níveis
Existem casos de hiperandrogenismo ovariano com níveis de LH normais
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Distúrbio Primário na Secreção do GnRH
Na SOP clássica, o padrão de resposta das gonadotrofinas ao estímulo com o GnRH é similar ao de homens
Moderadas elevações na testosterona plasmática estimulam o aumento da relação LH/FSH, enquanto grandes elevações suprimem
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Alterações nos Pulsos de GnRH
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Hipótese do Aumento dos Androgênios Intra-
Ovariano
Aumento dos Androgênios
Intra-Ovariano
Hiperandrogenemia Atresia Folicular
Bloqueio daEsteroidogêneseOvariana
Elevação dosAndrogêniosExtra-Ovariano
Desregulação daSecreção deAndrogênios
Aumento daAção do LH
Elevação do LH
*Barnes R e cols. Ann Intern Med 110:386-399,1989
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Atresia Folicular e Parada da Maturação
É característico na SOP Um aumento na concentração de
androgênios intra-ovariano pode resultar como causar a atresia folicular
A administração repetida de pequenas doses de FSH, reduz os níveis de androgênios, aumenta o estradiol e resulta em ovulação
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Excesso de Androgênios Extra-Ovariano
Altas concentrações são necessárias para se aumentar os androgênios intra-ovariano
Mulheres com elevações pequenas de androgênios não apresentam aumento dos androgênios intra-ovariano (ex:hiperplasia adrenal congênita parcial)
![Page 22: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/22.jpg)
Bloqueio da Esteroidogênese Ovariana
Defeitos primários na biossíntese de estrogênios a partir dos androgênios, resulta em aumento das concentrações de androgênios intra-ovariano (ex:deficiência de 3Beta-HSD, 17KS-Redutase e de Aromatase)
![Page 23: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/23.jpg)
Desregulação da Esteroidogênese
As mulheres com SOP clássica apresentam um aumento importante da 17-(OH) Progesterona, Androstenediona e Testosterona, quando estimuladas com agonista do GnRH (Nefarelina) - Respondem como homens
Ocorre uma desregulação na atividade da 17-Hidroxilase e 17,20-liase
*Barnes RB e cols. N Engl J Med 320:559-565,1989
![Page 24: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/24.jpg)
Síndromes de Resistência Insulínica e SOP
• Síndrome HAIR-AN - Hiperandrogenismo - Resistência Insulínica - Acantose Nigricans
Qualquer forma de resistência insulínica severa pode estar associada com a SOP
Muitas mulheres com SOP têm uma forma de resistência insulínica, hiperinsulinemia e síndrome metabólica, não necessariamente associado à obesidade
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Síndrome de Resistência Insulínica
Insulina
Músculo
Fígado
Adiposo
Pâncreas
94-102 cm
♂♂
80-88 cm
♀♀
Hiperinsulinemia
Compensatória
+ Adipogênese
Alteração da
Sinalização
IL6
IL1
TNF
Resistina
Visfatina
<
AdiponectinaHDL Baixo
TG Alto
LDL Peq e
Densa
Apo B Alta
> PAI-1
> PA
Inflamação
Dislipidemia
Aterogênica
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Acantose Nigricante
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Hiperinsulinemia
IGF – 1 livre IGFBP – 1
Ovário
Teca
IGF-1Insulina
Receptores: LH Insulina
Hiperandrogenismo
SHBG
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Pode Estar Relacionado:
Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores virilizantes do ovário ou
adrenal Hiperprolactinemia Hipertireoidismo Hipotireoidismo
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Quadro Clínico
• A SOP se constitui num grupo heterogêneo de desordens, onde as manifestações clínicas variam desde a forma chamada clássica, até a
presença isolada de um ou mais dos componentes da síndrome.
![Page 30: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/30.jpg)
Diagnóstico
Dois ou Mais dos Seguintes Achados após se excluir outras causas que podem causar quadro semelhante:
-Oligo-ovulação ou Anovulação (Amenorréia ou Oligomenorréia)-Hiperandrogenemia ou Hiperandrogenismo (manifestações clínicas)-Ovários policísticos ao ultra-som
![Page 31: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/31.jpg)
Algoritmo para Diagnóstico
-Qualquer 2 das seguintes 3 desordens confirmada: Oligomenorréia ou amenorréia Hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopécia) ou hiperandrogenemia (níveis elevados de testosterona total ou livre) Ovários policísticos ao US
-Exclusão das seguintes desordens: Hiperprolactinemia Hiperplasia adrenal congênita não-classica Síndrome de Cushing Neoplasia secretora de androgênio Acromegalia
Síndrome dos ovários policísticos
Estudos preliminares
Risco de CA Endométrio Risco de Intolerância à Glicose Colesterol, HDL, LDL e Triglicerídeos de jejum
Risco de Apnéia Obstrutiva do sono
Biópsia de endométriose o risco aumentar
TOTG se o riso aumentar Polissonografia se o risco aumentar
![Page 32: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/32.jpg)
Manifestações Básicas
• Distúrbios menstruais• Hirsutismo e Acne• Obesidade
![Page 33: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/33.jpg)
Alterações Menstruais
Anovulação
Distúrbios Menstruais
Amenorréia
Oligomenorréia
Hipermenorréia
Infertilidade
Ciclo Monofásico
![Page 34: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/34.jpg)
Hirsutismo
Hirsutismo
Leve
Moderado
Severo
Hiperandrogenismo
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Efeitos dos Androgênios nos Pêlos
Androgênios
Folículo Piloso Terminal
Folículo Sebáceo
Pêlos SexuaisProdução de Sebo
( Acne )
![Page 36: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/36.jpg)
Incidência de Achados Clínicos em Mulheres com
SOP
Incidência (%) Média Variação
Infertilidade 74 35-94Hirsutismo 69 17-83Amenorréia 51 15-77Obesidade 41 16-49Sangramento Funcional 29 6-65Dismenorréria 23Virilização 21 0-28Menstruação normal 12 7-28
*Goldzieher JW Progress in Infertility 2nd ed 1975
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Diagnóstico
• Difícil, porque nem todas as pacientes têm a síndrome típica• As mulheres com SOP são clinicamente indistinguíveis de outras com síndromes que cursam com excesso de androgênios
![Page 38: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/38.jpg)
Diagnóstico
História Exame físico detalhado Laboratório
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História
Crescimento de pêlos próximo a puberdade, o que pode não ser progressivo
Irregularidade menstrual Infertilidade Aumento de peso Familiares com Diabetes tipo 2? Episódios de Hipoglicemia
![Page 40: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/40.jpg)
Exame Físico
Obesidade - aspecto da obesidade
Localização dos pêlos - diferenciar de hipertricose
Sinais de virilização Estrias - aspecto destas
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Laboratório
FSH LH Estradiol Estrona DHEAS Testosterona total Testosterona livre Androstenediona Prolactina 17 (OH) progesterona Glicemia jejum Insulina jejum Homa-IR (G X Ij / 22,5) – Glicose em mmol
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Avaliação do Laboratório
• Testosterona total normal não exclui hiperandrogenismo• Testosterona >350ng/dL indica tumor virilizante e se >200ng/dL é sugestivo • DHEAS >800ug/dL (basal) sugere tumor supra-renal• LH/FSH aumentado• E1/E2 aumentado• Homa-IR aumentado (>3) – Resistência insulínica
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Investigação com Imagens
O achado ultra-sonográfico de ovários policísticos somente ocorre em cerca de 50% das pacientes
A tomografia, assim como a ultra-sonografia e a ressonância magnética, podem ajudar na localização de lesões de ovário, supra-renais e outros locais
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Diagnóstico Diferencial
Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores Produtores de Androgênios Tumores Produtores de Estrogênio Hipertecose Ovariana Hiperprolactinemia Hiper e Hipotireoidismo
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Tumor Virilizante em Menina de 2 anos de Idade
![Page 46: Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022042518/552fc113497959413d8c74be/html5/thumbnails/46.jpg)
Tratamento
Objetivos - Um ou mais:
1- Supressão da produção androgênica supra-renal e ou ovariana2- Alteração do binding dos androgênios com as proteínas plasmáticas3- Dificultar a conversão periférica de precursores androgênicos para androgênios ativos4- Inibição da atividade androgênica no tecido alvo
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Hirsutismo e Acne
Espironolactona (anti-androgênico) Acetato de Ciproterona (anti-
androgênico, tem efeito progestágeno) Flutamida (anti-androgênico não
esteróide) 250mg 2 X dia + Estrogênio e Progesterona
Cetoconazole Prednisona
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Anovulação
Citrato de Clomifeno - 50 a 100mg/dia por 5 dias - Esteróide sintético, age nos receptores de estrogênio no hipotálamo - Aumenta o GnRH
GnRH em pulsos - induz a ovulação hCG
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Na Resistência Insulínica e Hiperandrogenismo
Mudança hábitos de vida (alimentação, atividade física, interromper fumo)
Emagrecimento, ou pelo menos redução da circunferência abdominal
Metformina – Melhora a hiperinsulinemia, melhora acantose nigricante e pode induzir ovulação – Regulariza a menstruação naquelas com mudança de hábitos
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Cirurgia
Praticamente não se indica, mas pode ser tentada em pacientes que não conseguiram ovular com métodos farmacológicos - Trabalhos recentes em que se usou a laparoscopia, muitas pacientes passaram a ovular espontaneamente e outras passaram a responder ao clomifeno.