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Herpesviren I
Bettina KempkesHelmholtz Zentrum München (HMGU)
16.5. 2011
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Herpesviren: Strukturmerkmale
4. Hüllmembranmit Gykoproteinkomplexen (12-14 Proteine)
1. lineares GenomDNA Doppelstrang
und Coreproteine
3.Tegument (HSV: 23 virale/49 zelluläre Proteine)
2. Kapsid(HSV: 8 virale Kapsid
und Kapsid-assoziierte Pr.)
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Field's Virology 2007 TEM
Strukturmerkmale des Virions
VirionSchema
intaktes Virionnegativ Kontrast
Kapsidnegativ Kontrast
KapsidUranylacetat (DNA)
KapsidUranylacetat (DNA) und Bleizitrat
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NIAID Collaborative Antiviral Study Group (Whitley, RJ) Hokkanen L, Lounes J. Neuropsychol Rev 10:151, 2000 McGrath N et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 63:321, 1997
Herpes Simplex Kapsid
T=16 icosahedral structure composed of the major capsid proteinhexons (blue)pentons (darker blue)two minor capsid proteins forming triplexes (green).
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HerpesviridaeGemeinsamkeiten
• ds DNA Genom (140-240kb)• Kapsid• Tegument• Hüllmembran mit Glycoproteinen
Strukturmerkmale
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Herpesviren Lebenszyklus
• Infektion und Virusreplikation• Latenz • Reaktivierung
TerminologieLatenz/Persistenz: Virus verbleibt dauerhaft im Körper latente Persistenz: Virus-freie Phasen, intermittierende Reaktivierungchronische Persistenz: infektiöse Partikel werden ständig gebildet
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Herpesviridae:
Gemeinsame biologische Merkmale nach Fields: Virology
Biologische Merkmale1. virale Enzyme : DNA Metabolismus (Thymidine Kinase; Thymidylate
Synthase; Ribonukleotid Kinase)DNA Synthese (DNA Polymerase, HelikaseProzessierung von Proteinen)
2. Kern: Virale DNA Replikation und Kapsid AssemblierungZytoplasma: Morphogenese des Virion mit Hülle
3. Virusproduktion führt zum Tod der Zelle
4. Lebenslang: Latenz (zirkuläres Genom)Reaktivierung im natürlichen Wirt
("Das Virus verbleibt (persistiert) im Wirt. Es gibt jedoch Phasen oder infizierte Zellpopulation, in denen das Virus nicht mehr nachgewiesen werden kann.")
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8 humanpathogene Herpesviren
Herpes-Simplex Virus (HSV) 1+2 (HHV 1/2)
Varizella-Zoster Virus (VZV) (HHV 3)
Humanes Herpesvirus 6 A/B (HHV 6)
Epstein-Barr Virus (EBV) (HHV 4)
Cytomegalovirus (CMV) (HHV 5)
Humanes Herpesvirus 7 (HHV 7)
Kaposi Sarkom assoziiertes Herpesvirus (HHV 8)
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Betaherpesviren
Enges Wirtszell-Spektrum
Langsame Replikation
Riesenzellen
GammaherpesvirenAlphaherpesviren
Breites Wirtszell-Spektrum
Schnelle Replikation
Latenz in sensorischen Ganglien
CMVHHV-6HHV-7
EBVKSHV
(HHV-8)
HSV-1HSV-2VZV
Mehr als 200 verschiedene Herpesviren sind bisher aus unterschiedlichen Tierarten (Vertebraten und Invertebraten) isoliert worden. Zoonosen sind nicht beschrieben. c.a. 42 sind sequenziert
Klassifizierung der humanen Herpesviridae nach biologischen Merkmalen
Sehr enges Wirtszell-Spektrum
LangsameReplikationLatenz in B-LymphozytenDNA Tumorviren
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Phylogenie und Systematik der Herpesvirales
Herpesviridae
Alloherpesviridae
Malacoherpesviridae
International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)
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N NucleusNM Nuclear MembraneER Endocytoplasmic
ReticulumTGN Trans Golgi Network
E EnvelopementDE DeenvelopementRE Reenvelopement
DE
RE
E
TGN
TGN
Infektion und Virusreplikation(Überblick)
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Eintritt in die Zelle
Anheftung viraler Glykoproteine an zelluläre Rezeptoren. Danach Fusion der viralen Hüllmembran mit der Zytoplasmamembran.Das virale Capsid tritt indas Cytoplasma ein.(Aber: auch Endozytose möglich)
DE
RE
E
TGN
TGN
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Transport zum Zellkern
Das (nicht-umhüllte) virale Capsidwandert entlang des Cytoskelettszu den Kernporen. Die virale DNS wird in den Kern eingeschleust. Das virale Capsid bleibt zurück.
DE
RE
E
TGN
TGN
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DNA Replikation im Zellkern(Latenz oder Lytische Replikation)
DE
RE
E
TGN
TGNLATENZ oder LYTISCHE REPLIKATION ?Das virale Genom zirkularisiert.
LATENZ: virus- und gewebespezifische eingeschränkte Genexpression
LYTISCHE REPLIKATION:Kaskade der viralen Genexpression immediate early: Transaktivatoren(delayed) early: Enzyme für virale DNA Synthese
Lytische Replikationlate: Strukturproteine (Kapsid-, Tegument und Hüllproteine)
Prozessierung und Verpackung der linearen viralen Genome in Kapside.
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Morphogenese: Budding(Kernmembran/Envelopment)
DE
RE
E
TGN
TGN
Virale Kapside lagern sich an derKernlamina an und werden durchdie innere Kernmembran geschleusst.Die Virionen sind jetzt umhüllt !
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MorphogeneseDe-envelopment/Re-envelopment
DE
RE
E
TGN
TGN
Die umhüllten Virionen werden am ER ins Cytoplasma „entlassen“ (sie verlieren ihre Hülle wieder). Am TGN werden sie erneut umhüllt.Die letzte Hülle enthält gereifte Glykoproteine.
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Freisetzung der Nachkommenviren
Die infektiösen Viren werdenzur Zelloberfläche transportiert und dort freigesetzt.
DE
RE
E
TGN
TGN
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Herpesviren
• Genomreplikation:virale DNA-Polymerasen mit Korrekturfunktion
• Tegument:Nukleäre und Zytoplasmatische Anteile der Wirtszelleim De-envelope/Re-envelope Model
• Hüllmembran:auch Proteine der Zellmembran der Wirtszelle
• Klassifizierung lytischer viraler Gene (Infektion/Reaktivierung):immediate early ► (delayed) early ► lateTranskriptions- ► DNA Replikation ► Strukturproteine
faktoren
Inhibitoren: Proteinsynthese virale DNA Replikation
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Die ~ 30-40 "Core Proteine" sind konservierte Proteine, die von allen Herpesviren kodiert werden. Sie sind in Blöcken im Genom angeordnet, deren
Anordnung charakteristisch für die drei Herpesviridae sind .
![Page 20: Herpesviren I - Helmholtz Zentrum München Collaborative Antiviral Study Group (Whitley, RJ) Hokkanen L, Lounes J. Neuropsychol Rev 10:151, 2000 McGrath N et al. J Neurol Neurosurg](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081606/5cd0c0f888c993230f8bb0be/html5/thumbnails/20.jpg)
Herpesviren: Genomstruktur
Herpes-Simplex Virus
Humanes Herpesvirus 6
Varicella-Zoster Virus
Cytomegalovirus
TR: terminal repeat
IR: internal repeats
U: "unique"Virus/Wirt
oriP
oriLyt
Humanes Herpesvirus 8/Karposi-Sarcom Virus
Epstein-Barr Virus
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DNA Replikation
TR
oriPTR
oriLyt
TR
oriLyt
oriP
TR
oriP
TR
oriP
TR
oriP
TRTR
TR
oriLyt
Latente Replikation(EBV u. KSHV/
zell. DNA Polymerase)
Lytische Replikationvirale DNA Polymerase
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DNA ReplikationLatente DNA Replikation
• Replikationsursprung: oriP• zelluläre DNA Polymerase
virale Proteine:EBNA-1 (EBV)/LANA (KSHV)
• Zellzyklus synchron • Mechanismus:
semi.konservativ, bidirectional
Lytische DNA Replikation• Replikationsursprung: oriLyt• virale DNA Polymerase• 7 virale Proteine (delayed
early)
• Zellzyklus asynchron• Mechanismus:
rolling circle
oriPoriLyt EBNA-1
S-Phase: ReplikationM-Phase: Segregation
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Episomale VektorenVirale Vektoren in der Gentherapie
• oriP• EBNA-1• Plasmid (ColE1/AmpR)
oriPEBNA-1
S-Phase: ReplikationM-Phase: Segregation
ColE1/AmpR
Stabile Replikation in Säugetierzellen
Amplifikation der Plasmide in Bakterien
YGF=Your Favourite Gene
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Bacterial artificial chromosomes (BAC)
Moderne Herpesvirusgenetik(homologe Rekombination vs. klassische Klonierungsstrategien)
• bakteriellen Replikationsursprung (F-Plasmid)• bakteriellen Selektionsmarker (ampR,tetR)• eukaryonten Selektionsmarker (neoR,hygR)• Lebendfarbstoff (GFP)
ermöglichen die gezielte Mutagenese der viralen Genome und Amplifikation in E.coli
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Beispiel:EBV
EBNA-1
ABC
EBNA-3
LMP-1LMP-2
TR
oriP
oriLyt
EBNA-LP
F-Plasmid ori
tetR/hygR
GFP
- BAC
neoR
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Herpesviren
Primärinfektion
Latenzphase
Reaktivierung
eingeschränkteImmunität
[IgM] [IgG]
[IgG]
[IgG] [IgG][IgM]
Serologischer Nachweis einer Reaktivierung:[IgG] Titeranstieg[IgM] erneut vorhanden
Molekulargenetischer Nachweis der Virus DNA: quantitative PCR zum Nachweis im Serum (häufig nur nach Reaktivierung möglich)
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Varizella Zoster
Durchseuchung: > 95% bei 16-17 Jährigen (Seroprevalenz)
Latenz in den Neuronen (und Glia/Satellitenzellen)der Spinalganglien
Übertragungsmodus: Tröpfcheninfektionpränatal und perinatal
Primäre Zielzellen:Ausbreitung durch mononukleäre Zellen des Blutes2. Phase: Endothelzellen - Epithelzellen der Haut
Impfung: Attenuierter Lebendimpfstoff
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Varizella Zoster
Primärinfektion
Latenzphase
Reaktivierung
eingeschränkteImmunität
Alter
Windpocken (Varizellen)
Gürtelrose (Zoster)
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Varizella Zoster
Komplikationen im Rahmen von Varizellen
Risikogruppen:Seronegative immungeschwächte Erwachsene (AIDS, Transplantation ..)Säuglinge seronegativer Mütter seronegative Schwangere (Pneumonie)ungeborene Säuglinge bei Erstinfektion der Mutter in der 5.- 24. SW
in 1-2 % kongenitales Varizellensyndrom(d.h. 30% Lethalität, neurologische Symptome, Skelettanomalien, Augenschäden)
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Varizella Zoster
Zoster: Endogene Reaktivierung des latenten VZV
Risikogruppen:
immungeschwächte Bevölkerungsgruppen
20% aller seropositiven älteren Menschen, die Varizellen hatten (und nicht geimpft sind)
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HHV6 und HHV7Roseoloviren (ß-Herpesviridae)
Durchseuchung: 95% der Bevölkerung im Alter von 2 JahrenÜbertragung: Speichel, prä- und perinatal
Primärinfektion: i.d. R. asymptomatisch
Krankheitsbilder: HHV6B- Drei-Tagefieber(15-25% der schweren fieberhaften Erkrankungendie zu Krankenhauseinwesungen führen) Reaktivierung kann Transplantatabstoßung führen (selten) Immunsupression: Pneumonitis/Enzephalitis
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Herpes Simplex Virus 1
Primärinfektion
Latenzphase
Reaktivierung
eingeschränkteImmunität
UV, Stress……
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Herpes Simplex Virus 1 und 2
• HSV1Herpes labialis, HornhautendzündungenHepatiden,
• HSV2Herpes genitalis Meningitiden, Herpes neonatorum, Hornhautendzündungen, Erhöhtes Risiko einer HIV Infektion
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Herpes Simplex Virus 1 und 2
Durchseuchung: >75-95% HSV-1, 15-20% HSV-2
Latenz in regionalen NervenganglienHSV-1: Neurone der TrigeminusganglienHSV-2: Neurone der Lumbal- und Sakralganglien
Übertragungsmodi: - direkter Kontakt (Speichel, Rezidive)- perinatale Übertragung (HSV-2)- Sexualkontakt (HSV-2)
Primäre Zielzellen: Epithelzellen der Mukosa (oro-facial/genital)
Es steht kein Impfstoff zu Verfügung
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HSV-1
Epithelzelle:Replikation
Nervenzelle:Latenz (LAT Expression)Reaktivierung
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Regulation epigenetischer Veränderungen des Chromatins durch HSV
Epithelzelle:Transkriptionellaktives Chromatin des viralen Genoms
Nervenzelle:Transkriptionellinaktiviertes Chromatin des viralen Genoms
Knipe and Cliffe 2008
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Nature Biotechnology 26, 400 - 401 (2008) Stefanie S Jeffrey
Reifungsstadien einer miRNA aus Pri-miRNA und Pre-miRNA
Craig Mello und Andrew Fire Nobelpreis 2006
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Herpesviren exprimieren miRNAs
miR-Lat 1-6
kind giftby Rolf Renne
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Jennifer Lin Umbach, Martha F. Kramer, Igor Jurak, Heather W. Karnowski, Donald M. Coen & Bryan R. CullenNature 454, 780-783 (7 August 2008)
Ausschnitt aus dem HSV-1 Genom:
Die LAT RNA ist die einzige RNA in den sensorischenGanglien
Sie kodiert nicht für Protein sondern für miRNAs
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Die LAT RNA ist ein miRNA Vorläufer (pri-miRNA),der für 4 miRNAs kodiert
miRNA
Pre-miRNA
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miR-H2 ist komplementär zu demimmediate early Gen ICP0 und hemmt dessen Translation
Protein RNA
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Cytomegalievirus (CMV)
Durchseuchung: Deutschland 50%(sozioökonomische USA/Kanada 80%Unterschiede) Afrika 98-100%
Latenz in Monozyten/Granulozyten(?)
Übertragungsmodi: - direkter Kontakt (Speichel)- pränatal und perinatal - Blut & Blutprodukte- Organtransplantation
Riesenzellen/ Eulenaugenzellen
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CMV
CMV RetinitisPneumonieGastroenteritis, ColitisEnzephalitis
AbstoßungsreaktionPneumonie
Primärinfektioni.d.r. ohne Symptome(Mononukleose)
bei immundefizienten AIDS-Patienten
bei immundefizientenTransplantationspatienten
konnataleCMV Infektion
HepatitisFehlbildungen von OrgansystemenChorioretinitisEncephalitis (geistige Behinderung)
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Epstein-Barr Virus (EBV)
Primärinfektion
Latenzphase
Reaktivierung
Symptomlosoder Pfeiffersches DrüsenfieberInfektiöse Mononukleose
Immune surveillanceImmunsupressionHIV Infektion
Kissing Disease
Tumoren:u.a. Post-Transplantlymphome
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B-Zellaktivierung und Differenzierung
Gedächtnis B-Zelle
Plasmazelle
TonsilleLymphknoten
Antigenkontaktund T-Zellhilfe
Proliferation
ProliferationHypermutationClass Switch
Selektion
Aktivierung der naivenB-Zelle
Differenzierung zurKeimzentrums B-Zelle
Differenzierung zurGedächtnis B-Zelle
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Der Lebenszyklus des EBV (Pathogenese)
Post-transplantLymphomAIDS assoziierte B-Zelllymphome
Hodgkin LymphomBurkitt Lymphom
Infektionder primären naiven B-Zelle
Differenzierung zumaktivierten Lymphoblasten
Proliferation
Gedächtnis B-Zelle
Virus Reservoir: Periphere B-Zelle
Differenzierung zur Keimzentrums
B-Zelle
Differenzierung zur Gedächtnis
B-Zelle
Plasmazelle
Tonsillelytische Replikation
latente Replikation
latente Replikation
oriP
oriP
oriLyt
Latenzphasen assoziiert mitProliferation !
Schrittweise Abschaltung der viralen Genexpression !
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EBV
Durchseuchung >95%
Latenz in den Gedächtnis B-Zellen
Übertragungsmodus: - Tröpfcheninfektion
Primäre Zielzellen: B-Lymphozyten
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EBV assoziierte Tumoren• Burkitt‘s Lymphoma
Reed Sternberg Zelle
EBV assoz.40% Westl. Welt90% Südamerika
• Morbus Hodgkin
• Post-Transplant Lymphome • AIDS assoziierte Lymphome• Nasopharynx Karzinome• lymphoepitheliale Magenkarzinom• (Autoimmune Erkrankungen)
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Disease Association
1. Infectious Mononucleosis2. Burkitt's lymphoma3. Nasopharyngeal carcinoma4. Lymphoproliferative disease and lymphoma in the
immunosuppressed.5. X-linked lymphoproliferative syndrome6. Chronic infectious mononucleosis7. Oral leukoplakia in AIDS patients8. Chronic interstitial pneumonitis in AIDS patients.
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Epstein-Barr Virus
Burkitt Lymphom (Dennis Burkitt 1958)• zytogenetische Marker: reziproke Translokation Chr.8 und
Chr.14 oder Chr.2, 22Chr. 8 c-myc Proto-onkogen (Transkriptionfaktor)Chr. 2, 22 und 14 Immunglobulin (Starke Enhancer der
Transkription)
• endemische Burkitt
95% EBV assoziiert
• sporadische Burkitt20% EBV assoziiert
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Epstein-Barr Virus
• ruhende B-Zelle
• EBV Infektion Polyklonale B-Zellaktivierung
• Malaria Infektion Polyklonale B-Zellaktivierung
• Keimzentrumsreaktion Sekundäre genetische Ereignisse
HypermutationSwitching
Chromosomale TranslokationAktivierung des c-myc Gens
Die multifaktorielle Entstehung des endemischen Burkitt Lymphoms
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Kaposi’s sarcoma isassociated
with a new humanHerpesvirus
KSHV/HHV-8
1994 Moore and Chang
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KSHV (Kaposi-Sarkom assoziiertes Herpesvirus)
Durchseuchung: Deutschland 2-3%Mittelmeerländer 10-50%Zentralafrika >50%
Kaposi Patienten: Latente Infektion in B-Lymphozyten des perpheren Blutes,Endothelzellen, Monozyten, Keratinozyten im Bereichder Läsionen des Kaposi
Übertragungsmodi: - direkter Kontakt (Speichel)- Sexualkontakt- Blut und Blutprodukte
Primäre Zielzellen und Ort der Latenz in immunkompetenten Menschen ist umstritten
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Kaposi Sarkom Inzidenzund Seroprevalenz von KSHV korrelieren.
Die HAART Therapie zur Behandlungvon HIV hat zu einem deutlichen Rückgang der Inzidenz von AIDS assoziierten Kaposi Sarkomen geführt.
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Tom Hanksin
Philadelphia
Histopathologie:
Zentrale proliferierende Zelle ist die KSHV infizierte Spindelzelle
abberante Blutgefäßbildung mit Austritt von Zellen aus den Gefäßen
Verfärbung des Gewebes durch Hämisiderin Einlagerung
Endzündungsreaktion mit infiltierenden Zellen
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KSHV-Klinik
Primärinfektion:• asymptomatisch/selten Fieber und Exantheme
Maligne Erkrankungen• Kaposi Sarkom (Endothelzellen)
klassische KS – Häufig Männer im Alter > 60 Jahrenendemisch KS – regional Afrika iatrogen (= medikamentös z. Bsp nach Immunsuppression)AIDS- assoziiert
• Primäres Effusionslymphom (B-Zellen, häufig HIV Patienten, sehr selten)
• Morbus Castleman (B-Zellen, häufig HIV Patienten, sehr selten)
Ausserdem:Knochenmarksversagen nach Knochenmark-Transplantation
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Herpesviren Vorlesung• Virologie Vorlesung LMU
(Medizinische Fakultät)
• Molekulare Virologie Modrow/ Falke/Truyen 2. Auflage (2003)
• Fields Virology Band 2 4. Auflage (2007)
PD Dr. Bettina KempkesHämotologikumHelmholtz Zentrum MünchenMarchioninistr. 2581377 München (Großhadern)