GRAVIDANZA E
GLOMERULONEFRITIClaudio Pozzi
Ospedale Bassini
ICP Milano
Taormina
15-16 aprile 2011
Bibliografia ricca negli anni 80 e 90
• Hayslett JP, Kidney Int 1984
• Surian M et al, Nephron 1984
• Katz AI et al, Am J Kidney Dis 1985
• Abe S et al, Am J Obstet Gynecol 1985
• Barcelo P et al, Kidney Int 1986
• Imbasciati E et al, Am J Nephrol 1986
• Packam DK et al, Clin Nephrol 1988
• Packam DK et al, Q J Med 1989
• Jungers P et al, Am J Kidney Dis 1991
• Abe S et al, Clin Nephrol 1994
• Jungers P et al, Lancet 1995
• Alexopoulos E et al, Ren Fail 1996
Quali indicazioni sono emerse?
Sono state valutate retrospettivamente 360 donne
con funzione renale normale e con diverse
glomerulonefriti: 108 IgAN, 87 GNMP, 65 GNM,
61 MC e 39 GSF.
Dopo l’esordio della GN 171 donne hanno avuto
gravidanze e 189 non ne hanno avute.
L’outcome considerato è stato il raggiungimento
dell’ESRD (creatininemia > 6 mg/dl o dialisi).
Il follow-up medio è stato di 14 anni.
Donne con glomerulonefrite:
sopravvivenza senza ESRD nel gruppo
con e senza gravidanza
Jungers P et al, Lancet 1995
con g.
senza g.
Jungers P et al, Lancet 1995
Normotese
Ipertese
Donne con glomerulonefrite:
sopravvivenza senza ESRD nelle
ipertese e normotese
con
con
senza
senza
La sopravvivenza renale è risultata
correlata con l’ipertensione e non
con lo stato di gravidanza
Rischio di ESRD in base a: gravidanza,
tipo di GN, ipertensione e proteinuria
Jungers P et al, Lancet 1995
Conclusioni di Jungers
Jungers P et al, Lancet 1995
“…la gravidanza non determina un decorso
sfavorevole delle glomerulonefriti, a condizione che
la funzione renale al concepimento sia normale o
quasi normale”
“Il rischio di una progressione verso l’ESRD cambia
a secondo del tipo di GN, e peggiora passando da
GN membranosa, a GN IgA, GNMP, GSF.
“ L’ipertensione è il principale fattore predittivo di
ESRD. La proteinuria ha importanza quando è in
range nefrosico”
GN Gravidanze Riduz. GFRRevers. Irrevers.
IpertensioneRevers. De novo
GSF 85 13% 5% 32% 10%
GNM 110 3% 2% 22% 3%
GNMP 165 6% 3% 20% 12%
GNIgA 268 12% 2% 25% 12%
GNMes 278 2% 3% 36% 7%
Totale 906 8% 3% 27% 9%
Glomerulonefriti e gravidanza
Outcome materno (6 casistiche)
Imbasciati E, Am J Nephrol 1991
Jungers P, Kidney Int 1997
Effetto della glomerulonefrite
sulla gravidanza (Jungers 2 anni dopo)
Considerazioni generali:
Le conseguenze sulla gravidanza
non sono dovute al quadro
istologico presente, ma al
quadro clinico della donna
all’inizio della gravidanza.
Jungers P et al, Kidney Int 1997
Quali sono le caratteristiche cliniche
che influenzano la gravidanza?
Jungers P et al, Kidney Int 1997
1. Riduzione funzionale
renale
2. Ipertensione arteriosa
non controllata
3. Proteinuria nefrosica
In presenza di creatininemia > 1.4 mg/dl la perdita fetale (esclusi gli aborti) si osserva nel 7-31% delle gravidanze ed il parto pretermine in oltre il 70% delle gravidanze.
In presenza di creatininemia > 1.4 mg/dl la preeclampsia si osserva in oltre il 70% delle gravidanze.
Il rischio di un peggioramento funzionale renale è elevato (21-50%) nelle gravide con creatininemia > 2.0 mg/dl, molto più elevato in quelle con creatininemia > 2.8 mg/dl.
Jungers P et al, Kidney Int 1997
1. Riduzione funzionale
renale
La mortalità fetale è 2-3 volte maggiore nelle
donne ipertese, rispetto alle normotese.
La mortalità fetale è circa 10 volte maggiore
quando l’ipertensione è presente al
concepimento o nel primo trimestre.
Viceversa, un’ipertensione tardiva, o nel
contesto di una preeclampsia, non ha un
impatto particolarmente negativo sulla
sopravvivenza del feto.
Jungers P et al, Kidney Int 1997
2. Ipertensione arteriosa
non controllata
La proteinuria nefrosica presente già nel primo
trimestre, e accompagnata da marcata
ipoalbuminemia, è un fattore importante di
aborto, prematurità e IUGR.
Viceversa, una sindrome nefrosica tardiva non
determina significativi eventi avversi sulla
gravidanza.
Jungers P et al, Kidney Int 1997
3. Proteinuria nefrosica
Vi sono state novità importanti
negli ultimi anni?Negli ultimi 10 anni sono stati pubblicati
pochissimi articoli, che hanno portato nuove
conoscenze circa il rapporto esistente fra
glomerulonefriti e gravidanza.
La sola GN che è stata oggetto di molta
attenzione è stata la nefropatia lupica
(decine di articoli negli ultimi anni).
Tra le GN primitive, invece, vi sono stati articoli
quasi solo sulla gravidanza nella GN IgA.
Talvolta le segnalazioni della letteratura
costituscono motivo di confusione e
non contribuiscono a fornire migliori
informazioni sui rapporti fra
glomerulonefrite IgA e gravidanza.
Hypertension in Pregnancy 2010, 29: 385-389
“Increased risk of hypertension, proteinuria and
preeclampsia in pregnant Saudi females with
IgA nephropathy”
Waness A, Al Sayyari A, Salih SB, Al Shohaib S
Glomerulonefrite IgA e gravidanza
Ipertensione Calo
GFR
Aumento
proteinuria
Complicanze
fetali
Imbasciati
Waness
Imbasciati E, Am J Nephrol 1991
Waness A, Hypertens Pregnancy 2010
25% 12% ? 41%
100% 100% 100% 0%
268 grav.
12 grav.
AJKD 2010, 56: 506-512
- 223 donne osservate in 35 Centri Italiani
- Creatininemia < 1.2 mg/dl ed età < 35 anni
- 136 donne con gravidanze e 87 senza gravidanze
- Follow-up mediano: 10 anni
Caratteristiche basali nelle donne
con e senza gravidanza
Limardo M et al, AJKD 2010
Limardo M et al, AJKD 2010
Influenza della gravidanza sulla progressione
della glomerulonefrite IgA
Riduzione del GFR nelle
donne IgAN con (nero) o
senza (grigio) gravidanza,
in base alla presenza o
assenza di ipertensione
e di proteinuria > 1 gr/dienosì
Glomerulonefrite IgA e gravidanza
Confronto outcome fetale
Italia Imbasciati Limardo
grav. normali (1991) (2010)
Morte perinatale 2% 15% 3%
Parto pretermine 6.8% 21% 10%
Dopo 30 anni dai primi lavori su
gravidanza e glomerulonefriti
cosa si può dire ?
Purtroppo, circa i rapporti fra
gravidanza e glomerulonefriti
primitive le conoscenze disponibili
sono rimaste pressochè le stesse,
per cui oggi (nel 2010) le
indicazioni non sono cambiate.
Effetto della gravidanza sulla
glomerulonefrite
Considerazioni generali:
1. La proteinuria aumenta nel 50% dei casi
2. L’ipertensione compare o si aggrava nel
25% dei casi
Queste alterazioni si risolvono
solitamente dopo il parto.
August P and Vella J, UpToDate 2010
Effetto della gravidanza sulla
funzione renale
Donne con creatininemia < 1.5 mg/dl:
Un peggioramento transitorio è possibile, mentre
un permamente peggioramento della funzione
renale si osserva in meno del 10% delle donne
Donne con creatininemia di 1.5-2.9 mg/dl
Un peggioramento irreversibile si osserva in circa il
30-35% delle donne, ma questa percentuale
sale al 50% se vi è un’ipertensione non
controllata
August P and Vella J, UpToDate 2010
Quando eseguire una biopsia
renale in gravidanza?
La biopsia renale (posizione SALP) può essere eseguita prima della 32a settimana di gestazione in presenza di una insufficienza renale da causa non chiara o di una severa sindrome nefrosica senza diagnosi.
August P and Vella J, UpToDate 2010
Effetto della riduzione funzionale
renale sulla gravidanza
La riduzione funzionale renale è il più
importante fattore negativo di
outcome fetale, soprattutto se
associato a ipertensione.
Inoltre, una creatininemia > 1.4 mg/dl si
associa ad un rischio aumentato di
prematurità e di preeclampsia (già nel
secondo trimestre).
August P and Vella J, UpToDate 2010
prematurità
April 2010 - Volume 22 - Issue 2
Molte caratteristiche dell’adulto dipendono
da ciò che accade in utero
Negli ultimi 12 anni si è iniziato ad
ipotizzare una relazione fra basso
peso alla nascita ed ipertensione o
malattie renali croniche in età adulta.
Evidenze negli adulti
Uno studio australiano caso-controllo ha
riportato che gli adulti con una malattia
renale cronica avevano un alto rischio
(3.9 volte aumentato) di essere nati con
un peso inferiore a 2.500 gr.
(Salmi IA et al, Am J Kidney Dis 2008)
Relazione fra basso peso alla nascita e sviluppo tardivo di malattia renale
METANALISI
White SL et al, AJKD 2009; 54: 248-61
RISCHIO DI PROTEINURIA = + 81%
RISCHIO DI DIALISI = + 58%
RISCHIO DI IRC = + 79%
Evidenze nei bambini
Gli effetti renali del basso peso alla nascita non sono ancora presenti nei bambini.
Infatti, nessuna differenza riguardo a funzione renale, proteinuria, microematuria ed ipertensione è stata trovata fra bambini di 9-12 anni con peso normale e peso basso alla nascita.
(Rankow A et al, Pediatr Nephrol 2008;
Haysom L et al, Am J Kidney Dis 2009)
Quali i meccanismi in gioco?
FATTORI MATERNI: tutto ciò che causa
IUGR (es. il fumo) o prematurità (es. GN).
FATTORI PLACENTARI: alte resistenze
placentari al doppler (es. preeclampsia).
Fattori
materni e
placentari
Basso
peso alla
nascita
Ridotto
numero
di nefroni
Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010
SVILUPPO DEI
NEFRONI NEL FETO
Estensione della gemma ureterale (UB)
nel mesenchima metanefrico
La punta delle branche ureterali inducono
le cellule mesenchimali ad aggregarsi (MA),
trasformandosi in cellule epiteliali e
dando origine all’abbozzo del glomerulo
L’interazione fra gemma ureterale
e mesenchima richiede l’intervento di
segnali biochimici comprendenti
almeno 30 fattori (fattori di crescita,
fattori trascrizionali, recettori…)
Gemma
ureterale
Mesenchima
E’ stato ipotizzato (Reidy KJ, 2009) che
in caso di IUGR vi sia un disordine nei
segnali biochimici, che determina una
ridotta formazione di nefroni.
Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010
SVILUPPO DEI
NEFRONI NEL FETO
La NEFROGENESI è un processo
che procede per strati concentrici,
per cui i nuovi nefroni sono situati
nello strato più esterno e quelli più
maturi in profondità.
Quando c’è un ritardo di crescita,
il rene fetale contiene nefroni
completi, ma in numero ridotto.
Bagby SP, CJASN 2009; 4: 10
Nefroni più maturi
Rischio di sviluppare IRC in un individuo con adeguato numero di nefroni (A)
e in un individuo con IUGR a basso numero di nefroni (B)
Fattori
pre-natali
Fattori
post-natali
Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010
iperfiltrazione
“Più piccolo è il numero di partenza, prima uno
raggiunge un livello criticamente basso e l’IRC”
Il rene umano completa
la nefrogenesi alla 36° settimana
Relazione fra peso fetale e numero totale
di glomeruli (neonati, bambini e adulti)
Studio autoptico su 56 soggetti
Hoghson M et al, Kidney Int 2003; 63: 2113
Hogdin J et al, CJASN 2009; 4: 71
Lesioni suggestive di GSF secondaria: lesioni in una
minoranza di glomeruli (8.8%), lesioni sclerotiche periilari,
glomerulomegalia, modesta fusione dei processi pedicillari.
Ipotetica relazione fra basso peso alla nascita
(1054 gr) e sviluppo di GSF in 6 adulti (32 anni)
Glomerulonefriti
Basso peso fetale
Glomerulosclerosi focale
Gravidanza
CONCLUSIONI: quali sono le
condizioni ottimali per la
gravidanza in una donna
con una glomerulonefrite?
Creatininemia < 1.5 mg/dl
Assenza di ipertensione arteriosa
Proteinuria < 1 gr/die
Il tipo istologico di glomerulonefrite
non sembra avere importanza
CONCLUSIONI: quali sono le
problematiche fetali
emergenti per una gravida
con glomerulonefrite?
Basso peso alla nascita
Rischio aumentato in età adulta…?
IRC?PA? GSF?
?
Grazie dell’attenzione!