GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada
Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de MallorcaPalma de Mallorca
Programa INFORMEDPrograma INFORMED
Febrero 2007Febrero 2007
GIST:
Algunos Datos en Momento
Diagnóstico
GIST GEIS SERIES 388/520
- Median age 63 y. Range: 21- 92 y.
DISTRIBUCIÓN EDAD
EDADQUAR
>7050-70< 50
Fre
qu
en
cy
300
200
100
0
- Clinical Presentation: Symptomatic in 319 (82%)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Symptoms
Anemia
Abdominal pain
Performanceworsening
Changes in BowelRythm
Palpable Tumor
Fever
GIST GEIS SERIES 388/520
- Location: gastric (49%) small bowell (37%)
GIST por Localización
recloc
otrorectocolonidelgadoestómago
Pe
rce
nt
60
50
40
30
20
10
0
8
4
37
49
2
GIST GEIS SERIES 388/520
DIAGNOSTIC PROCEDURE: LOCALIZED GIST
Método Diagnóstico si GIST localizado
MEDIAG
9,00PAAFTru-cutIncisionalExcisional
Fre
quen
cy
300
200
100
0
87 %
GIST GEIS SERIES 388/520
SIZE: Median 7 cm (0,1-33)
Tamaño (cm)
CODTAM
>105,1-102,1-50,1-2
Pe
rce
nt
40
30
20
10
0
27
38
27
8
GIST GEIS SERIES 388/520
Staging: Localized or Metastasic
MET
METAST.LOCAL
Fre
qu
en
cy
400
300
200
100
0
80%
20%
GIST GEIS SERIES 388/520
GIST- Pronóstico
Time (months)
200180160140120100806040200
Cu
m S
urv
iva
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Survival Function
Censored
Supervivencia 50% a los 5 años
Factores Pronósticos en SLR
MITOSIS
TAMAÑO T. PRIMARIO
MITOSIS Y TAMAÑO
• Valor pronóstico independiente en estudios que no consideraban la definición de GIST actual.
• Series que incluían cirugías con y sin radicalidad.
• End Point Supervivencia más que SLR.
Autor Año N Pacientes Resecados
KIT+ (%)
Análisis Univariable
Análisis Multivariable
Ernst 1998 35 (?) ND Mitosis, Tamaño;
Kit mutación +
Mitosis, Tamaño
De Matteo
1999 80 ND Tamaño Tamaño >10cm
Emory 1999 1004 (?) ND ? Tamaño; Mitosis Edad; Localizac.
Howe 2001 1251 ND Sexo varón, Edad >60; Tamaño; Mitosis Cirugía
Tamaño, Mitosis; Histología
MITOSIS Y TAMAÑO
MITOSIS Y TAMAÑO
• El tamaño pierde significación independiente en la mayoría de trabajos con definición
actual de GIST.
• Tamaño y mitosis: fuerte correlación estadística.
Autor Año N Pacientes Resecados
KIT+ (%)
Análisis Univariable
Análisis Multivariable
Taniguchi 1999 113 89 ND Mitosis,
KIT mutación +
Singer 2002 42 100 Mitosis; Tamaño >10cm Márgenes+ Epitelioide
Mitosis;
Sexo varón; Delección;
Tipo cel mixto
Lin 2003 81 86 Tamaño; Mitosis;
Res incompleta
ND
Aparicio 2004 59 100 Mitosis; Tamaño Mitosis
Emile 2004 179 (?) 87 Mitosis; Tamaño Edad; Necrosis; No gástrico
Mitosis
Delección ?
MITOSIS Y TAMAÑO
Table 4 Correlation between tumor size and mitotic count in CD117-positive GISTPearson correlation = 0.541, P<0.001, aHPF=High power fields.
Tumor size Mitotic counts/50 HPFa
<5 5-10 >10
≤2 cm 10 (100 %) 0 0
2 to 5 cm 14 (56 %) 8 (32 %) 3 (12 %)
5 to 10 cm 12 (44 %) 8 (30 %) 7 (26 %)
>10 cm 2 (11 %) 5 (26 %) 12 (63 %)
MITOSIS Y TAMAÑO
Correlación estadística
Lin et al. Worl J Gastroenterol. 2003
0-2 2-5 5-10 >10 <5 6-10 >10
VLR LR IR
HR
cm M /50HPF
A consensus approach, Hum Pathol 2002; 33: 459
GIST- Grupos de Riesgo de Fletcher
PROGNOSTIC FACTORS. New Score?
Variables: Mitosis, Size and Location. Quartil Distribution
With permission of DeMatteo
N= 161
Localized GIST patientsMonths from surgery
200150100500
Dis
ea
se-f
ree
su
rviv
al
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
1st quartil. DFS at 4 years: 97% (91-100)
2nd quartil. DFS at 4 years: 86% (74-97)
3rd quartil. DFS at 4 years: 73% (58-87)
4th quartil. DFS at 4 years: 38% (21-46)
Otros Factores Pronósticos...
• Localización Tumoral (Emory et al.)
• Tipo Celular (Howe et al; Singer et al.; Fujimoto et al.)
• Sexo varón (Singer et al; Fujimoto et al)
• p16ink4 (Schneider-Stock et al.)
Alteraciones del gen del inhibidor de la 4 ciclin-kinasa (p16-INK4)
Gen supresor de tumores
Journal Clin Oncol 21, 9 May 2003
Mutaciones del KIT como factores pronósticos en GIST
Author N C-KIT Mutations Correlation Survival (%) E11 E9 E13 E17 Factors
Tanigochi 124 89% 57% ND ND 0% > Tamaño Mutation +
Canc Res/99 > Mitosis
Ernst 35 ? 37% ND ND ND No correlation Mutation +
Labor. Inves/98
Rubin 48 92% 71% 14% ND ND No correlation ND
Canc Res/01
Lasota 43 92% 37% ND ND ND Correlation Only data of 15
Am J Pathol/99 with + Correlation
Singer 48 100% 71% 13% 4% 4% Correlation with
J Clin Oncol/2002 type.
DELETIONS AFFECTING CODONS 557-558 OF THE C-KIT GENE INDICATE A POOR PROGNOSIS IN PATIENTS WITH COMPLETELY RESECTED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. A STUDY BY THE SPANISH GROUP FOR SARCOMA RESEARCH (GEIS).
DELECCIONES QUE AFECTAN A CODONES 557-558 DEL GEN C-KIT INDICAN UN PEOR
PRONÓSTICO EN PACIENTES CON TUMORES DE ESTROMA
GASTROINTESTINAL (GIST) COMPLETAMENTE RESECADOS. ESTUDIO DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN
EN SARCOMAS (GEIS).
J Clin Oncol. 6190-8. 2005
Objetivo
Analizar el impacto pronóstico de variables clínico-patológicas y de mutaciones (tipo y posición) para Supervivencia Libre de Enfermedad en pacientes con GIST resecado (R0)
-Evaluación de 357 pacientes con presunto diagnóstico GIST de 30 hospitales miembros del GEIS.
-Intervalo de tiempo: 1994-2001
- Revisión Patológica de bloques de parafina: c-kit inmunohistoquímica, S-100 proteina, Actina de músculo-liso, y desmina.
Pacientes y métodos
-Variables analizadas:
-Edad, Sexo
-Tamaño Tumoral
-Mitosis (x50hpf)
-Localización del GIST (estómago o intestino delgado)
-Celularidad (alta vs moderada/paucicelular)
-Tipo cel. predominante (fusocelular, epitelioide,mixto)
-Necrosis tumoral
- Patrón de tinción c-Kit
- Análisis Mutational (exones 11, 9, 13, 17 del gen c-kit y exones 12,18 del gen PDGFR).
Pacientes y métodos
Variables Pronósticas Clínico-Patológicas
Tamaño tumoral (< 10 cm o 10 cm) (p0,0001)
-Número de mitosis (< 5 o 10 x 50 hpf) (p<0,0001)
-Localización (estómago vs i. delgado) (p=0,0041)
-Celularidad (moderada/baja vs elevada) (p<0,0001)
-Indice de riesgo (Fletcher) (p<0,0001)
ResultadosAnálisis Univariante
HIGH PAUCI-MODERATE
CELLULARITY
Mutations
(level and type)
ResultadosAnálisis Univariante
Variables Pronósticas de Mutaciones
- Mutación C-KIT + (p= 0,0084)
- Mutación Tipo Delección C-KIT (p=0,0007)
- Delección Codones 557-558 C-KIT (p<0,0001)
Resultados
Análisis Multivariante
Author Year Number of Resected cases
KIT+ (%)
Univariate Analysis
Multivariate Analysis
Taniguchi 1999 113 89 ND KIT mutation +
Singer 2002 42 100 Missense Deletión;
Kim 2004 86 100 KIT mutation + KIT mutation +
Emile 2004 179 (?) 87 Deletion ? Deletion ?
Conclusiones
• Validez del Indice de Riesgo
• La hipercelularidad pendiente de validar
• Codones 557-558 del gen C-KIT “zona caliente”Trp-557 papel inhibitorio en la actividad TK del C-KIT
Fosforilación constitutiva del receptor ProLys-558
• Delecciones codones 557-558: variable de estratificación.
GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada
Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de MallorcaPalma de Mallorca
Programa INFORMEDPrograma INFORMED
Febrero 2007Febrero 2007
MUCHAS GRACIAS
Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de MallorcaPalma de Mallorca
Programa INFORMEDPrograma INFORMED
Febrero 2007Febrero 2007