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Genética, Genómica y Trastornos Adictivos
Actualidad y Perspectivas Futuras
Dr. Julio J. Flores A.
Médico Psiquiatra
Universidad Central de Venezuela
SVPHumana
MA/CNS/OVSA
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Agenda Introducción Estudios de ligamiento Genético Estudios de asociación Estudios del genoma en toda su
extensión Aplicabilidad Conclusiones
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Genitograma de un paciente con diagnóstico de trastorno de dependencia
Dependencia alcohólica
Dependencia a alcohol y otras sust.
Consumo perjudicial alcohol
Consumo perjudicial alcohol y otras sust
Dependencia alcohólica
Dependencia a alcohol y otras sust.
Consumo perjudicial alcohol
Consumo perjudicial alcohol y otras sust
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Trastornos Adictivos y Genética
Los familiares consanguíneos de un individuo afectado con frecuencia tienen una incidencia mayor que la población general
Los trastornos adictivos son enfermedades complejas
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Enfermedades Complejas, Fenotipos Complejos
Tienden a agruparse en individuos de una misma familia
No ocurren en proporciones mendelianas dentro de un mismo pedigrí
Pueden manifestarse en forma continua o dicotómica
Su expresión no puede predecirse por el efecto aislado de factores individuales
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Estudios de Ligamiento y Mapeo Genético
Dentro de un mismo
cromosoma los genes se encuentran unidos en grupos de encadenamiento que se heredan como una unidad aislada.
Los genes que se heredan de esta forma se dice que están ligados
Thomas Hunt Morgan: 1926
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Marcadores Genéticos
1. Micro satélites: A T G C C G T A T A T A G
2. Secuencia de ADN: A T G C C G T A G T G A G
2. SNP: A T G C C G C A G G G A
Secuencia de ADN: A T G C C G T A G G G A G
3. Haplo-Tipos: Patrón particularde SNPs secuenciales encontrados enun cromosoma
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Desequilibrio en el Ligamiento
Cosegregación de marcadores genéticos
en una frecuencia mayor a lo esperado
por segregación independiente en
individuos con un rasgo específico
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Estudios de Ligamiento: 1
Son estudios de cosegregación de marcadores genéticos en sujetos que presentan enfermedades que afectan a más de un miembro de una misma familia
Su objetivo es precisar en que regiones particulares del genoma humano podrían localizarse genes que predisponen al padecimiento de una enfermedad
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Estudios de Ligamiento: 2
1/2 1/3 1/3 1/4 2/3 2/3
1/2 1/3 1/2 1/3 1/2 1/3
IDB 1 IDB 2IDB 0
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The Collaborative on the Genetics of Alcoholism (COGA):
1 Primera Fase: 987 personas (población general USA.)
pertenecientes a 105 familias cada una con al menos tres miembros con Dx de dependencia alcohólica (DSM III R)
291 marcadores genéticos examinados Los resultados sugieren un fuerte ligamiento con el riesgo
de dependencia alcohólica en los cromosomas 1 y 7, menos intenso para el cromosoma 2
Evidencia de locus de protección con ligamiento a genes que codifican para la enzima alcohol deshidrogenasa en el cromosoma 4
Reich y cols. Am J med Genet (1998) 81, 207-215
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The Collaborative on the Genetics of Alcoholism (COGA):
2 1295 personas de 157 familias Dx de dependencia alcohólica (DSM III R y CIE-10) Identificadas las mismas regiones de los cromosomas
1 y 7 (menos soporte estadístico en esta muestra) La data combinada aumenta el soporte estadístico en
estos cromosomas Datos que apuntan a los cromosomas 2 y 3 en solo
uno de los análisis Fuerte evidencia en la data combinada para el
cromosoma 1 en individuos con Dx CIE-10 El intervalo de DNA del cromosoma 1 en el que se
realizaron estos hallazgos es de 30 millones de pares de bases
Foroud y cols. Alcohol Clin (2000) 24, 933-945
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Confirmación de la Existencia de Genes de Riesgo
para la Dependencia Alcohólica en el Cromosoma 1 87 familias europeo
norteamericanas (173 padres y 93 hijos)
Método de mapeo: 30 marcadores STR y Prueba de Desequilibrio en la Transmisión (TDT)
Dx dependencia alcohólica (DSM III R y DSM IV)
El o los genes que confieren riesgo para dependencia alcohólica en el cromosoma 1 se ubican próximos al área 126.1 cM
Intervalo conformado por 350.000 pares de bases
*Localización en el Mapa de Marshfield
Lappalainen y cols. Molecular Psychiatry (2004) 9, 312–319
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Estudios de asociación: 1
1/3 1/2 1/3 1/1 1/2 1/2 2/2 1/1 1/2 1/2
2/3 3/2 1/3 3/3 2/2 3/2 2/3 2/1 2/2 3/2
Casos
Controles
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Estudios de Asociación: 2 Bajo esta aproximación se seleccionan genes
(“candidatos”) sobre la base del conocimiento de la fisiología de los mismos o por estudios previos de ligamiento
Usualmente se seleccionan aquellos involucrados en las acciones farmacodinámicas de la droga en estudio (receptores, mensajeros intracelulares, enzimas etc.)
La frecuencia de las variantes alélicas de los marcadores dentro de los genes candidatos es determinada en los sujetos afectados y se compara con la obtenida de los controles
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Productos de los genes candidatos más importantes estudiados por asociación con trastornos adictivos
SistemaConexión con los
trastornos adictivosProducto Genético Función
Opioide Objetivo de opioides exógenos
MOP
DOP
KOP
Proencefalina
Prodinorfina
Receptor
Receptor
Receptor
Ligando endógeno
Ligando endógeno
DopaminérgicoSistema de recompensa
Objetivo de anfetaminas y cocaína
D2
D4
DAT1
DBH
MAO-A
COMT
Receptor
Receptor
Transportador
Metabolismo
Metabolismo
Metabolismo
5HT
Involucrada en conductas agresivas
como las observadas en alcohólicos
HT1B
5-HTT
TPH
Receptor
Transportador
Síntesis
GABAPosible objetivo para el
alcohol
GABR-A1
GABR-A6
GABR-B1
Sub unidad de receptor
Sub unidad de receptor
Sub unidad de receptor
OH metabolismoEsencial para desintoxicación
alcohólica
ADH1B
ADH1C
ADH2
ALDH2
Primer paso metabólico
Primer paso metabólico
Primer paso metabólico
Remueve metabolito tóxico
CanabinoideObjetivo para los compuestos
presentes en el cannabisFAAH Síntesis de ligandos
endógenos
5HTT: transportador de serotonina; ADH: alcohol deshidrogenasa; ALDH: aldehído deshidrogenasa; COMT: catecol-o-metil transferasa; DAT: Transportador de dopamina; DBH: dopamina beta hidroxilasa; DOP: receptor de opioides ; FAAH: acido graso amino Hidroxilasa; GABA: ácido aminobutírico; KOP: receptor de opiáceos ; MAO: mono amino oxidasa; MOP: receptor de opioides ; TPH: triptófano hidroxilasa.
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Estudios de Asociación: 3
Dos ejemplos importantes:
- Polimorfismo del gen que codifica para la enzima aldehído deshidrogenasa
- Receptores de opiáceos: variante A118G (Asn40Asp) del receptor -opioide
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Estudios Genéticos de Asociación con la Variante A118G (Asn40Asp) del Receptor -Opioide
Caso asociaciónPoblación (número y grupos
etnicos)Autor y fecha
de pub.Dependencia a
OpiáceosNo
No
Si (-)
Si (+)
No
No
No
No
Si (-)
Si (+)
300; Afro-Americanos, Euro-Americanos, Hispanos
891; Afro-Americanos, Euro Americanos, Hispanos, Japoneses, Etíopes, Beduinos, Judíos
540; Chinos
297; Chinos
552; Alemanes
193; Chinos
409; Afro- Americanos, Euro Americanos
109; Afro- Americanos, Euro Americanos
500; Hindúes
309; Suecos
Bond C. 1998
Gelernter J. 1999
Li T. 2000
Szeto CY. 2001
Franke P. 2001
Shi J. 2002
Crowley JJ. 2003
Compton P. 2003
Tan EC. 2003
Bart G 2004
Dependencia Alcohólica No
No
Si (+)
No
No
Si (+)
791; Euro Americanos, Finlandeses, Indios Americanos del suroeste
667; Alemanes
230; Euroamericanos
647; Alemanes
586; Alemanes
476; Euro-Americanos
Bergen AW. 1997
Sander T. 1998
Town T. 1999
Gscheidel N. 2000
Franke P. 2001
Schinka JA 2002
Supersensibilidad Dopaminérgica
Si 667 Alemanes Ronnelspacher H. 2001
Respuesta a la naloxona en alc.
Si 141 Europeos Oslin DW 2003
Respuesta a la terapia sustitutiva con nicotina
Si 320 Europeos Lerman C 2004
(+) indica que el alelo A118G es un factor de riesgo; (-) indica que el alelo A118G es un factor de protección
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Estudios del Genoma en Toda su Extensión
Estudios en los que se cartografían miles de SNP´s a través de todo el genoma
Cada SNP puede ser evaluado a través de distintos grupos de pruebas de múltiple sobrecruzamiento para cada uno de los alelos y su orientación en la cadena de ADN
De esta manera se pueden determinar patrones de transmisión genética en los pedigríes
Dichos patrones son de utilidad en los análisis de ligamiento y ligamiento por desequilibrio en fenotipos complejos
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Abuso de Múltiples Substancias: Cartografiado del Genoma
1004 sujetos y 1490 SNPs monitoreados
Identificación de marcadores cromosómicos cuyos alelos distinguen a los individuos afectados de los controles
Entre los marcadores identificados positivamente están el locus de la alcohol deshidrogenasa y los
flancos del locus del BDNF
Uhl GR; Am J Hum Genet 2001 Dec;69(6):1290-300
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Análisis de ligamiento en toda la extensión del genoma para el trastorno bipolar
25 familias multinucleares de origen portugués Cartografiado simultaneo de 11560 SNPs a intervalos de
210.000 pares de bases (HMA10K) Este estudio encontró evidencia de ligamiento en regiones
cromosómicas de baja cobertura y poco contenido informativo en estudios previos con microsatélites
Las medidas estadísticas de ligamiento más altas se encontraron en el cromosoma 6q22 en la posición 128 Mb
Otras regiones sugestivas de ligamiento se hallaron en los cromosomas: 2, 4 y 20
Middleton FA: Am J. Genet 74: 886-897 2004
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Aplicabilidad
Asesoramiento
Terapia Genética
Farmacogenética
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Conclusiones En la actualidad aún no ha sido posible localizar de una
manera exacta y reproducible un gen que confiera riesgo para los trastornos de dependencia
Tampoco es posible distinguir entre los genes que confieren riesgo de dependencia en general y los relacionados con el consumo perjudicial de sustancias específicas
Existen resultados de estudios clínicos y nuevas herramientas a la mano que ofrecen la posibilidad de identificar genes y combinaciones que contribuyen al proceso de producción de los trastornos de dependencia
Estos hallazgos tendrán un impacto de gran importancia en la identificación de personas susceptibles y en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
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Muchas Gracias