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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALAFACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS – CUM –UNIDAD DIDACTICA DE BIOLOGIA PRIMER AÑO. FASE IDRA. CARMEN CARDONA
“Defectos a nivel hidroxilasa de fenilalanina en la enfermedad Fenilcetonuria”
Victor Samuel Alvarez Garcia 200721393Eddy Rolando Alonzo Roldan 200910599Jaquelinne Scarlet Chinchilla Boburg 201010010Peter Kunwoo Ma 201010035Jenifer Paola Florián Gudiel 201010060Carlos E. Luna Reynoso 201010137Karen G. Ramirez Hernández 201010198María Fernanda Reyes Dávila 201010218Stephem Yanelly Ovalle Pérez 201010272Boniek Hansgeorg K. N. Ambrocio Caal 201010314Claudia Lucia Camey Recinos 201010360Luis Estuardo Padilla Gómez 201010406Christopher David Palencia de la Rosa 201021605Edna Beatriz Orozco Fuentes 201021613Ayíton Omar Ché Salazar 201021651
INTRODUCCIÓN
La Fenilcetonuria es una de las muchas enfermedades genéticas recesivas
hereditarias, que forman parte del grupo de Hiperfenilalanemias, que pueden
llegar a padecer una persona. La condición de recesiva, se da por la necesidad de
que los dos padres donen el gen defectuoso al hijo, para que él pueda desarrollar
la enfermedad.
El término de hiperfenilalaninemia se refiere a niveles de fenilalanina en sangre
superiores de forma persistente a 2,5 mg/dl (> 150 μmol/L), y que son secundarios
a una alteración en la reacción enzimática de hidroxilacion de fenilalanina, en la
que el individuo afectado no puede metabolizar la fenilalanina que es un
aminoácido esencial del cuerpo humano.
Si el defecto enzimático se encuentra en la Fenilalanina Hidroxilasa (FAOH o
PAH), se afecta exclusivamente la hidroxilacion hepática de la fenilalanina, dando
lugar a un grupo de enfermedades conocidas como Hiperfenilalaninemia por
deficiencia de PAH en las que la concentración de fenilalanina en fluidos y tejidos,
especialmente en el sistema nervioso central, aumenta cuanto menor es la
actividad PAH residual hepática
La anomalía se da a nivel citoplasmático, porque, aunque es un defecto genético
que afecta a la síntesis fenilalanina hidroxilasa, esta se encuentra en el
citoplasma, por lo que se deduce, que el problema a nivel celular es en el
citoplasma.
Esta alteración implica un gen recesivo y ocurre en uno de cada 10,000 a 20,000
nacimientos vivos, explicando 1 por cada 100 de los individuos con retraso mental
ocurriendo primordialmente en personas de raza blanca de ambos sexos.
Los niveles normales de fenilalanina presentes en el cuerpo van desde 5-10
mg/100 ml hasta 12 mg/100 ml. Cuando estos niveles aumentan por arriba de
12mg/100ml, se habla de PKU, por lo que se debe iniciar el tratamiento
Anteriormente la Fenilcetonuria se detectaba con la reacción cloruro férrico de
Folling hasta que descubrieron la elevación de tirosina al administrar fenilalanina a
los pacientes que no padecían la enfermedad. Actualmente, se puede detectar
fácilmente, con una prueba de sangre la cual se conoce como Prueba de
detección de fenilalanina sérica, la cual se realiza a los recién nacidos haciéndoles
una pequeña punción en el talón, con la intención de detectar niveles anormales
de fenilalanina.
La Fenilcetonuria al no ser tratada puede causar retraso mental e hiperactividad.
Es tratada principalmente con una dieta rigurosa que previene la excesiva
acumulación de fenilalanina dando oportunidad a la persona afectada a llevar una
vida normal y desarrollar más su nivel intelectual; aunque la fenilalanina está
presente en la leche, hoy en día existen fórmulas preparadas sin este
componente.
Algo tan sencillo como esta modificación dietética previene el retraso mental así
que, cuando se investigue más sobre nutrigenómica, los beneficios pueden ser
inmensos. Algunos alimentos que contienen fenilalanina, por lo que se debe evitar
su presencia en la dieta de las personas afectadas con PKU están:
Leche materna
Leche de vaca
Huevos
Pollo
Cerdo
Sardinas
Cereales
Patatas
Harina
Espárragos
Zanahorias
Arroz
Coca Cola (de todos los tipos)
Actualmente se está trabajando en el desarrollo de un fármaco que reduzca y
posteriormente desaparezca los problemas clínicos de la PKU. Estos fármacos se
estarían desarrollando en base al conocimiento de la inestabilidad causada por la
no hidroxilación de la fenilalanina hidroxilasa, con lo que se producen compuestos
biológicos que traten de recuperar la actividad enzimática de dicha enzima
defectuosa.
FENILCETONURIA
Fenilalanina:
La fenilalanina es un aminoácido aromático neutro, al igual que la tirosina y el
triptófano. Es un aminoácido no polar, siendo uno de los aminoácidos más
hidrófobos. Su símbolo es F en código de una letra y he en código de tres letras.
Se encuentra en las proteínas como L-fenilalanina (LFA), siendo uno de los diez
aminoácidos esenciales para humanos. La fenilalanina es parte también de
muchos psicoactivos. (Imagen 1)
Bioquímica:
La cadena lateral característica de este aminoácido contiene un anillo bencénico, y
es por tanto uno de los aminoácidos aromáticos, su uso excesivo produce efectos
Laxantes, junto con la tirosina y el triptófano. La L-fenilalanina se puede
transformar, por medio de una reacción catalizada por la enzima fenilalanina
hidroxilasa, en tirosina. La L-fenilalanina es también el precursor de las
catecolaminas como la L-dopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina), la norepinefrina y la
epinefrina, a través de una etapa en la que se forma tirosina. Por otro lado, la L-
fenilalanina se encuentra en la estructura de neuropéptidos como la
somatostatina, vasopresina, melanotropina, encefalina, hormona
adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina, sustancia P y colecistoquinina.
Tirosina:
La tirosina es uno de los 20 aminoácidos que forman las proteínas. Se clasifica
como un aminoácido no esencial en los mamíferos ya que su síntesis se produce
a partir de la hidroxilación de otro aminoácido: la fenilalanina. Esto se considera
así siempre y cuando la dieta de los mamíferos contenga un aporte adecuado de
fenilalanina. Por tanto el aminoácido fenilalanina sí que es esencial.
Su nombre en inglés es Tyrosine. Sus abreviaturas son Tyr e Y.
Como todos los aminoácidos está formado por un carbono central alfa (Cα) unido
a un átomo de hidrógeno (-H), un grupo carboxilo (-COOH), un grupo amino (-
NH2) y una cadena lateral. En la tirosina, la cadena lateral es un grupo fenólico.
(Imagen 2)
La palabra tirosina proviene del griego tyros, que significa queso. Se llama así ya
que este aminoácido fue descubierto por un químico alemán llamado Justus Von
Liebig a partir de la proteína caseína, que se encuentra en el queso.
Se conocen tres isómeros distintos del aminoácido tirosina: para-tirosina, meta-
tirosina i la orto-tirosina. Aunque la forma más conocida y estudiada es la para-
tirosina o también llamada L-tirosina.
La alteracion de fenilalanina hidroxilasa se encuentran en el cromosoma 12;
mientras que la anomalía de la tirosina hidroxilasa está ubicada en el cromosoma
4, los cuales se describen a continuación:
El cromosoma 12 es uno de los 23 pares de cromosomas del cariotipo humano.
La población posee, en condiciones normales, dos copias de este cromosoma. El
cromosoma 12 posee alrededor de 132 millones de pares de bases, que
representan entre el 4 y el 4,5% del ADN total de la célula.
Genes:
El cromosoma 12 alberga una cantidad estimada de entre 1000 y 1300 genes.
Algunos de estos genes son:
ACVRL1: receptor de activina
A tipo II-like 1
CBX5: cromobox homólogo 5
COL2A1: colágeno, tipo II, α 1
(osteoartritis primaria, displasia
espondiloepifisial congénita)
HPD: 4-hidroiyfenilpiruvato
dioxigenasa
LRRK2: quinasa 2 de
repetición rica en leucina
MMAB: aciduria metilmalónica
(deficiencia de cobalamina)
tipo cblB
MYO1A: miosina IA
NANOG: gen homeodominio
tipo NK-2
FAOH: fenilalanina hidroxilasa
PPP1R12A: proteín fosfatasa
1, subunidad reguladora
(inhibitora) 12A
PTPN11: proteín tirosín
fosfatasa, tipo no receptor 11
(síndrome de Noonan 1)
VDR: receptor de la vitamina
D, (raquitismo)
El cromosoma 12 contiene asimismo el clúster de genes Homeobox C.
Enfermedades y desórdenes:
Los siguientes trastornos están relacionados con genes situados en el cromosoma
12:
Acondrogénesis tipo 2
colagenopatía, tipos II y XI
Deficiencia de triosa-fosfato
isomerasa
Displasia de Kniest
Enfermedad de Parkinson
Fenilcetonuria (Gen FAOH)
Hipocondrogénesis
Raquitismo
Tirosinemia
El Cromosoma 4 es uno de los 23 pares de cromosomas humanos. Se tienen
normalmente dos copias de este cromosoma. El cromosoma 4 tiene más de 186
millones de pares de bases (el material que compone el ADN y representa entre el
6 y el 6,5 por ciento del total del ADN en la célula). El cromosoma 4 contiene entre
700 y 1.100 genes.
Contiene aproximadamente 1600 genes con unos 190 millones de pares de bases.
Algunas de las enfermedades asociadas a mutaciones en el cromosoma 4 son:
Acondroplasia
Enfermedad de Huntingdon
Enfermedad de Parkinson
Fenilcetonuria
Fibrodisplasia osificante
progresiva
Narcolepsia
Síndrome de Ellis-van Creveld
Síndrome de Fraser
El Citoplasma o Citosol:
Su función es albergar los orgánulos celulares y contribuir al movimiento de los
mismos. El citosol es la sede de muchos de los procesos metabólicos que se dan
en las células.
El citoplasma se divide en ocasiones en una región externa gelatinosa, cercana a
la membrana, e implicada en el movimiento celular, que se denomina ectoplasma;
y una parte interna más fluida que recibe el nombre de endoplasma y donde se
encuentran la mayoría de los orgánulos. El citoplasma se encuentra en las células
procariotas así como en las eucariotas y en él se encuentran varios nutrientes que
lograron atravesar la membrana plasmática, llegando de esta forma a los
orgánulos de la célula.
El citoplasma de las células eucariotas está subdividido por una red de
membranas conocidas como retículo endoplasmático (liso y rugoso) que sirven
como superficie de trabajo para muchas de sus actividades bioquímicas.
El medio intracelular está formado por una solución líquida denominada
hialoplasma o citosol. Los orgánulos están contenidos en una matriz
citoplasmática. Esta matriz es la denominada citosol o hialoplasma. Es un material
acuoso que es una solución o suspensión de biomoléculas vitales celulares.
Muchos procesos bioquímicos, incluyendo la glucólisis, ocurren en el citosol.
En una célula eucariota, puede ocupar entre un 50% a un 80% del volumen de la
célula.
Está compuesto aproximadamente de un 70% de agua mientras que el resto de
sus componentes son moléculas que forman una disolución coloidal. Estas
moléculas suelen ser macromoléculas.
Al ser un líquido acuoso, el citosol carece de forma o estructura estables, si bien,
transitoriamente, puede adquirir dos tipos de formas:
Una forma con consistencia de gel
El estado sol, de consistencia fluida.
Los cambios en la forma del citosol se deben a las necesidades temporales de la
célula con respecto al metabolismo, y juega un importante papel en la locomoción
celular.
Catabolismo de la Fenilalanina en el Cuerpo
La fenilalanina es un aminoácido y uno de los constituyentes naturales presentes
en todas las proteínas (vegetales o animales). El cuerpo humano la necesita ya
que es una parte integral de todas las proteínas del mismo. La fenilalanina en el
organismo normal se transforma en tirosina.
Debido a que el organismo no la puede sintetizar, la misma es considerada un
componente esencial de la dieta diaria. La fuente más importante de fenilalanina
son los alimentos ricos en proteínas, como la carne, pescado, huevos y los
productos lácteos. Asimismo se encuentra en muchas de las drogas psicotrópicas
usadas en lo cotidiano.
La fenilalanina tiene normalmente solo dos destinos: la incorporación en las
cadenas del polipéptido, y la producción de tirosina por la fenialanina hidroxilasa
dependiente de tetrahidrobiopterina. Así, el catabolismo de la fenilalanina sigue
siempre el camino del catabolismo de la tirosina. El camino principal para la
degradación de tirosina implica la conversión a fumarato y a acetoacetato,
permitiendo que la fenilalanina y la tirosina sean clasificadas como glucogénicos y
cetogénicos.
La fenilalanina tiene la habilidad única de bloquear ciertas enzimas, como las
encefalinasas en el sistema nervioso central, que por lo normal se encargan de
degradar las hormonas naturales parecidas a la morfina. Además, es efectiva
como tratamiento para el dolor de espalda baja, dolores menstruales, migrañas,
dolores musculares, de artritis reumatoide y de osteoartritis; incluso es usada en
tratamientos antidepresivos.
La tirosina es igualmente importante para la biosíntesis de proteínas así como un
intermediario en la biosíntesis de varios metabolitos fisiológicamente importantes
como dopamina, norepinefrina y epinefrin.
Como en la fenilcetonuria (deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa, PAH), la
deficiencia de la aminotransferasa de tirosina (TAT), conduce a la hipertirosinemia
y a la excreción urinaria de tirosina y de los intermediarios catabólicos entre la
fenilalanina y la tirosina.
Los síntomas neurológicos adversos son similares para las deficiencias de PAH y
de TAT. Además, la hipertirosinemia conduce a erupciones cornéales dolorosas y
a fotofobia.
El primer error innato en el metabolismo que se reconocio, la alcaptonuria, se
demostró que fue el resultado de un defecto en el catabolismo de la fenilalanina y
la tirosina. La alcaptonuria es causada por la deficiencia de oxidasa ácida
homogentísica. La acumulación de ácido homogentísico es relativamente
inofensiva, causando oscurecimiento de la orina en contacto con el aire, pero
ningún efecto peligroso para la vida acompaña la enfermedad. La única
consecuencia inconveniente de la alcaptonuria es la ocronosis (decoloración
negra-azulada de los tejidos) y artritis.
¿Qué es la PKU?
Las personas con PKU (fenilcetonuria o PKU del inglés “Phenylketonuria”) no
pueden procesar una parte de la proteína fenilalanina, que está presente en la
mayoría de los alimentos. Debido a una anomalía genética, las personas
afectadas carecen de una enzima (fenilalanina hidroxilasa o PAH) que convierte la
fenilalanina en otras sustancias que necesita el organismo, o bien la tienen pero
en niveles demasiado bajos. Si no se proporciona el tratamiento adecuado, la
fenilalanina va acumulándose en el torrente sanguíneo y produce daños
cerebrales y retraso mental.
¿Cómo afecta la PKU a los niños?
Se consideran niveles normales de fenilalanina en sangre entre 5-10 mg/100 ml
hasta 12 mg/100 ml, cuando ocurre un aumento por arriba de estos valores, se
puede hablar de PKU. Durante sus primeros meses de vida, los niños nacidos con
PKU parecen normales. Pero si no reciben tratamiento alguno, comienzan a
perder interés en su entorno entre los tres y los seis meses y, al llegar a la edad
de un año, es evidente que padecen un retraso en el desarrollo.
Los niños con PKU sin tratar suelen ser irritables y tener problemas de conducta.
Si los niveles de fenilalaninemia son superiores a 20 mg/dl pueden aparecer
lesiones dérmicas semejantes a un eczema y, la orina y el sudor, pueden tener un
“olor a ratones “(por la presencia de fenilacetico). Habitualmente presentan un
buen desarrollo físico y tienden a tener el cabello más claro que sus hermanos. A
partir de los 2 - 3 anos, es posible encontrar retraso mental moderado o grave,
trastorno general del desarrollo, con o sin episodios convulsivos, hiperactividad,
auto mutilaciones y trastornos psiquiátricos semejantes a la esquizofrenia.
¿Quiénes sufren de PKU?
Los genes se agrupan en pares. Para heredar la PKU, el niño debe recibir dos
genes PAH anormales (que regulan la producción de la enzima): uno de cada
padre que tiene una mutación en un gen PAH. Cuando uno de los padres tiene un
gen PAH anormal, se dice que es “portador”.
Un portador tiene un gen PAH normal y un gen PAH que contiene una mutación.
La salud de los portadores no sufre efecto alguno por la presencia de este gen.
(Imagen 3)
Cuando ambos padres son portadores, existe una probabilidad de una en cuatro
(25 por ciento) de que ambos transfieran un gen PAH anormal a su bebé,
haciendo que este nazca con PKU, una probabilidad de dos en cuatro (50 por
ciento) de que el bebé herede un gen PAH anormal de uno de sus padres y el gen
normal del otro, lo que lo convertiría en portador al igual que sus padres, y una
probabilidad de una en cuatro de que ambos padres transmitan al bebé el gen
normal y que éste no tenga la enfermedad ni sea portador. Estas probabilidades
son iguales en todos los embarazos.
Síntomas
Erupción cutánea eczematosa
Microcefalia
Temblores
Movimientos faltos de
coordinación de brazos y
piernas
Tono muscular espástico
Postura inusual de las manos
Convulsiones
Hiperactividad
Retardo del desarrollo
intelectual y social
Retardo en el desarrollo del
habla y del lenguaje
Un fuerte olor desagradable en
la orina y el sudor
Coloración pálida.
Signos diagnósticos
La apariencia es diagnóstica, donde la enfermedad se sospecha: complexión
pálida, cabello rubio y ojos azules.
Las pruebas de laboratorios indicadas
Análisis enzimático para detectar el estado de portador
Prueba de las vellosidades coriónicas del embarazo materno, para detectar
fenilcetonuria en el feto tamizaje para fenilcetonuria. Esta consiste en la obtención
de una muestra de sangre del talón del bebé, extraída con una lanceta, para
tamizaje, obligatorio en la mayoría de los estados de los Estados Unidos
El diagnóstico diferencial para reconocer el sistema implicado es necesario para
instaurar la terapia adecuada. La deficiencia en PAH es la que se debe tratar
desde las primeras semanas de vida con una dieta restringida en fenilalanina, para
evitar las alteraciones neurológicas. Se han descrito más de 490 mutaciones en el
gen que codifica la proteína PAH, siendo el 60% de cambio de aminoácido.
Teniendo en cuenta la naturaleza de las mutaciones identificadas en el gen de la
PAH mediante el genotipado de los pacientes PKU, la información obtenida de los
numerosos estudios funcionales y estructurales de las diferentes variantes alélicas
en distintos sistemas de expresión y los datos del fenotipo clínico y bioquímico de
los pacientes se ha podido establecer una correcta correlación fenotipo-genotipo.
Esta correlación permite, en base al genotipo, predecir el fenotipo clínico y
bioquímico, incluso identificas pacientes que no necesitan de tratamiento dietético,
y en los último años además establecer nuevas terapias farmacológicas, como es
el tratamiento con el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). En resumen, esta
enfermedad que hace 60 años era causa de retraso mental, es actualmente
diagnosticada bioquímicamente en los primeros días de vida posibilitando un
tratamiento eficaz, gracias a la implantación de los programas de detección precoz
en todos los recién nacidos.
Ese hecho, junto con el conocimiento de las bases moleculares, el desarrollo de
modelos animales la aplicación de nuevas y prometedoras terapias
farmacológicas y enzimáticas, ha convertido a la Fenilcetonuria en una
enfermedad paradigmática dentro del conjunto de las enfermedades metabólicas.
(Imagen 4)
Cuadro clínico
La enfermedad se manifiesta, por primera vez, algunas semanas después del
nacimiento, iniciándose con una elevación en el plasma de la fenilalanina hasta un
nivel 30 veces superior al normal y por la excreción de ácido fenilpirúvico por la
orina. Transcurridos 6 meses se hace patente el retraso del desarrollo mental. La
mayor parte de los pacientes son deficientes graves o profundos y en ocasiones
se alcanza la deficiencia media.
El portador de esta anomalía, que nace tras un embarazo normal y sin
complicaciones, se desarrolla durante los primeros meses casi siempre sin
mostrar anormalidad ninguna. Sin embargo Partington encontró, casi en la mitad
de los lactantes, la existencia de vómitos en los primeros meses de vida y en un
tercio de ellos una irritabilidad inacostumbrada. En una proporción similar de
casos, a los padres ya les había llamado la atención un desagradable olor del
cuerpo del niño. Una parte de ellos mostró dermatosis eczematiformes durante el
primer trimestre, 7 de 36 ya había tenido en el primer año de vida ataques
convulsivos. A los 9 meses llama la atención el retraso en el desarrollo psicomotor.
Datos físicos
El desarrollo corporal cursa casi con normalidad. No obstante puede comprobarse
cierta tendencia al enanismo, aunque también se han descrito casos con talla
superior a la frecuente. La dentición suele retrasarse hasta después del undécimo
mes.
La gran mayoría de los enfermos muestran una piel clara, ojos azules, y color
claro del pelo. Alrededor del 10% poseen cabellos oscuros. La pobreza de
pigmentos llama más la atención en los pueblos de cabellos oscuros. La piel de
los portadores además de ser clara es muy suave aterciopelada y muy sensible.
En algunos enfermos se han observado eflorescencias papulosas en las caras de
extensión de las extremidades y en la faz. En ciertos pacientes se puede encontrar
también una tendencia a la acrocianosis.
Datos conductuales
Características clínicas raras
Cifosis.
Pies planos.
Espina bifida.
Sindactilia en los dedos de los
pies.
Bloqueo cardiaco
intraventricular.
Hipogenitalismo.
Dermografismo.
Sensibilidad a la luz.
Hipersegmentación de las
células neutrófilas de la
sangre.
Disminución de la tolerancia a
la galactosa.
Metabolismo basal ligeramente
elevado.
Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el niño se sienta y habla, a
veces, se alcanzan a la edad normal, pero, de ordinario, se retrasa. En la edad
límite en que debe esperarse que el niño normalmente realice estos actos, el 35%
no puede andar y el 63% no puede hablar. Estos niños, en general, tienen un peso
y talla promedio por debajo del correspondiente a su edad. En la mitad de los
casos tiene microcefalia y prominencia del maxilar.
Sus movimientos son lentos y patosos y a menudo suelen adoptar la posición de
sastre. Las anomalías del tono muscular que contribuyen a estos cambios son de
origen neurológico.2 de cada 3 pacientes tienen hiperreflexia tediciosa e
hipercinesia sobreañadida estos últimos son voluntarios y muy variados.
Enfermedad y/o Cuadro clínico diagnóstico Tratamiento y
deficiencia
enzimáticapronóstico
Fenilcetonuria
clásica
(PKU)/deficiencia
grave de
fenilalanina
hidroxilasa
Retraso mental,
convulsiones,
hiperactividad,
defectos en la
pigmentación,
eccemas, olor a
moho, microcefalia.
Fenilalanina en
suero superior a
1000 Mmol/L.
aumento de
fenilalanina y de
sus metabolitos.
Estudio molecular
Dieta baja en
fenilalanina
manteniendo
valores en sangre
de 180-420
Mmol/L. la
respuesta al
tratamiento es
muy buena.
Ensayar respuesta
al tratamiento con
BH4, si es positiva
permitirá una
mayor ingesta
proteica.
Diagnóstico:
La fenilcetonuria se puede detectar fácilmente con un simple examen de sangre.
La mayoría de los estados de los Estados Unidos exige una prueba de detección
de esta enfermedad para todos los recién nacidos, la cual generalmente se lleva a
cabo con una punción en el talón poco después del nacimiento.
Si la prueba de detección inicial es positiva, se requieren exámenes posteriores de
sangre y orina para confirmar el diagnóstico.
Estadísticas:
De prevalencia de la Fenilcetonuria:
1 por cada 10.000 - 15.000 recién nacidos son diagnosticados con fenilcetonuria
en los EE.UU.,
Tasa de prevalencia de la fenilcetonuria:
Aproximadamente 1 de cada 10.000 o 0,01% o 27.200 personas en EE.UU.
La extrapolación de las tasa de prevalencia de fenilcetonuria en los países y
regiones de América:
Incidencia
(anual) de
Fenilcetonuria
en América:
Tasa de incidencia de la fenilcetonuria: aproximadamente 1 de cada 10.000 o
0,01% o 27.200 personas en EE.UU.
País /
Región
Extrapolado
Prevalencia
Población estimada
Usado
Fenilcetonuria en América del Norte (extrapolado Estadísticas)
USA EE.UU. 29.365 293 655 405 1
Canadá 3.250 32 507 874 2
México 10.495 104 959 594 2
Fenilcetonuria en América Central (extrapolado Estadísticas)
Belice 27 272 945 2
Guatemala 1.428 14 280 596 2
Nicaragua 535 5 359 759 2
Fenilcetonuria en el Caribe (extrapolado Estadísticas)
Puerto Rico 389 3 897 960 2
Fenilcetonuria en América del Sur (extrapolado Estadísticas)
Brasil 18.410 184 101 109 2
Chile 1.582 15 823 957 2
Colombia 4.231 42 310 775 2
Paraguay 619 6 191 368 2
Perú 2.754 27 544 305 2
Venezuela 2,501. 25 017 387 2
Estas estadísticas se calculan las extrapolaciones de la prevalencia de diferentes
tasas de incidencia o contra la población de un país o región en particular.
Las estadísticas utilizadas para la prevalencia / incidencia de la fenilcetonuria se
basan normalmente en EE.UU., Reino Unido, Canadá o Australia la prevalencia o
incidencia de las estadísticas, que luego se extrapolan utilizando solamente la
población de otro país. Este cálculo es una extrapolación automática y no toma en
cuenta los genéticos, culturales, ambientales, sociales, raciales u otras diferencias
entre los distintos países y regiones para las que la extrapolación de estadísticas
anteriores se refieren al fenilcetonuria.
La extrapolación no utiliza fuentes de datos o estadísticas sobre cualquier otro
país que su población. Como tales, estas extrapolaciones pueden ser muy
imprecisas (en particular para el desarrollo del mundo o terceros países) y sólo
dan una indicación general (o incluso una indicación de sentido) en cuanto a la
prevalencia real o la incidencia de fenilcetonuria en esa región. Estas estadísticas
se presentan sólo en la esperanza de que puede ser interesante para algunas
personas.
Hallazgos:
La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia genética autosómica
recesiva, siendo está una enfermedad de origen oligofrénico, que fue descrita por
primera vez por el médico noruego Ivar Asbjorn Folling en 1934 cuando detectó la
enfermedad en dos niños con retardo motor y mental y la madre explicaba que los
pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor.
El doctor Folling creó una prueba en la que podía detectar la acumulación del
ácido fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico.
Folling llamó primero a la enfermedad “imbecillitas phenylpyruvica” en
consecuencia de que durante las observaciones que hacía de la enfermedad se
producía daño cerebral. Al pasar el tiempo la enfermedad llevo su nombre siendo
está: enfermedad de Folling.
Después de tres años Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel le dieron el nombre
que actualmente conocemos siendo este: fenilcetonuria.
Asimismo, recientemente un el trabajo de un grupo de investigadores noruegos
podría lograr una nueva estrategia terapéutica. Estos científicos han identificado
unos compuestos que pueden ejercer un efecto biológico beneficioso en las
proteínas dañadas causantes de la fenilcetonuria, basándose en el defecto de la
fenilalanina hidroxilasa como causante de la inestabilidad en la proteína.
Los científicos realizaron un cribado en una quimioteca de compuestos químicos
diversos y dieron con cuatro que estabilizan a la fenilalanina hidroxilasa mutada de
modo que se recupera su actividad enzimática. Las pruebas se realizaron en
células vivas y ratones, coincidiendo con que la administración de estos
compuestos pueden desaparecer los problemas de hidroxilación con una subida
doble de estos compuestos biológicos, con la esperanza de desarrollar un fármaco
ante este defecto metabólico.
Hallazgos patológicos
La fenilcetonuria fuera del sistema nervioso central no produce alteraciones
patológicas sobresalientes. Los cambios que han podido ser observados en el
sistema nervioso central no explican la deficiencia mental.
Hallazgos ocasionales han señalado alteraciones inespecíficas del hígado,
alteraciones del tipo de la hipoplasia en la glándula pituitaria o en las gónadas.
La mayoría de las muertes ocurren en individuos jóvenes, después de una larga y
extenuante enfermedad, que puede producir una gran variación de cambios
patológicos sin relieve. Un hallazgo frecuente es que el peso del cerebro alcanza
solo 2/3 del considerado como normal.
El descubrimiento de la fenilcetonuria por Iván Asbjorn Folling en 1934 fue la
primera demostración de que un defecto genético podía causar retraso mental. En
la exploración clínica en dos niños con retardo motor y mental cuya madre
explicaba que los pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor y que
padecían de esta enfermedad no encontró signos significativos más que los ya
mencionados. Los análisis ordinarios de orina fueron normales, pero tras añadir
cloruro férrico a la orina apareció una coloración verdosa, que desapareció unos
minutos después. Folling describe que nunca había visto una reacción de ese tipo
y tampoco estaba descrita en la literatura. La orina recogida unos días más tarde,
tras retirar toda la medicación que recibían, se comportaba de manera similar.
Probablemente había una sustancia desconocida en la orina, y el problema
principal era aislar e identificar esta sustancia. El método que se mostró eficaz fue
el siguiente: la orina era saturada con cloruro sódico, acidificada con ácido
clorhídrico, seguida de una extracción con éter. A continuación, extracción con
carbonato sódico, acidificación y re extracción con éter. Algunas impurezas eran
removidas con ácido clorhídrico y agua, y el éter era secado y evaporado. Ahora la
sustancia podía ser recristalizada a partir de una mezcla de cloroformo/benceno.
Todas estas operaciones se hacían en atmósfera de nitrógeno; de otro modo la
sustancia hubiera sido destruida por el oxígeno del aire. Durante las extracciones,
la prueba del cloruro férrico indicaba la presencia de la substancia. Después de
seis recristalizaciones el punto de fusión permanecía constante a 155ºC,
sugiriendo que se había obtenido una sustancia pura”. “Después de esta
purificación comenzó la identificación de la estructura química de la sustancia...
que contenía sólo carbono, hidrógeno y oxígeno con un peso molecular de 164.4,
C9H8O3 era la fórmula empírica más probable. Disuelta en agua y con adición de
un álcali la sustancia olía a benzaldehído y la oxidación con permanganato
potásico producía ácido benzóico y ácido oxálico. Esto sugería una estructura de
un anillo bencénico con una cadena lateral de tres átomos de carbono. La
configuración más probable era la del ácido fenilpirúvico. La sustancia se mezcló
con ácido fenilpirúvico de síntesis, lo que no alteró el punto de fusión, probando
por tanto la identidad de la sustancia.
El doctor Folling creó un test con el que pudo detectar la acumulación del ácido
fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico.
Folling llamó primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que
en las observaciones que hacía de la enfermedad notaba que ésta cursaba con un
grave daño cerebral. Posteriormente y durante algún tiempo la enfermedad llevó
su nombre: enfermedad de Folling. No fue sino hasta 3 años después de la
primera descripción de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la
bautizaron como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre más específico y
con que se le conoce actualmente.
Durante 25 años fue utilizada la prueba de reacción del cloruro férrico de Folling
para la detección de la enfermedad en Europa y Estados Unidos.
En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sería director del Instituto para la
Investigación Básica de Problemas del Desarrollo, observó que cuando se
administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos, se elevaba la tasa
formación de tirosina, otro aminoácido. Sin embargo, cuando se suministraba la
fenilalanina a individuos que padecían fenilcetonuria, no presentaban tal elevación
Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, año en que Jervis
demostró que el defecto enzimático de la enfermedad involucraba la deficiencia de
la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reacción bioquímica que
transforma la fenilalanina en tirosina. Ése mismo año, el doctor alemán Horst
Bickel determinó que el exceso de fenilalanina en la dieta era la causa de la
conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad.
En 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de
Medicina Celular y Genética, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e
identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboración de la enzima
fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad.
El desarrollo social, científico técnico y en especial de la biotecnología y la
bioquímica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en
relación con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisión bibliográfica para
precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde
se destaca la función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la
prevención, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se
evitan las graves consecuencias sociales.
En el transcurso de los años desde la primera descripción original de Folling hasta
nuestros días, ha sido la fenilcetonuria, la única enfermedad que presenta
deficiencia mental que puede ser evitada.
La serie de eventos que llevaron al descubrimiento de las causas que llevan al
padecimiento de la fenilcetonuria nos demuestran que el mediante el uso de la
investigación científica y la biología molecular se pueden realizar descubrimientos
que son una gran contribución a la salud pública.
Al diagnosticar efectivamente la fenilcetonuria en pacientes mediante el uso de la
prueba de cloruro férrico se puede evitar en los mismos el padecimiento de retraso
mental, es increíble el impacto que puede causar en la sociedad el descubrimiento
de las causas de una enfermedad que en la antigüedad se creía sin cura.
Es de destacarse que la fenilcetonuria es la primera enfermedad mental,
prevenible y tratable y es increíble el impacto que tiene una modificación en la
dieta de los pacientes que padecen esta enfermedad que provoca la deficiencia de
la enzima fenilalanina hidrolasa indispensable para la hidrólisis de la fenilalanina
en sus compuestos aminoacidicos, ya que como fue descubierto, evitar el
consumo de alimentos que contienen fenilalanina reduce destacablemente el
número de casos de retraso mental por fenilcetonuria.
Estos descubrimientos son de gran ayuda para la medicina ya que dan la pauta
para poder diagnosticar de forma más efectiva las causas y el tratamiento
posterior de un déficit en el funcionamiento de las enzimas.
La medicina como ciencia avanza y los descubrimientos que se pueden realizar
gracias a la codificación del genoma humano nos hacen pensar que en el futuro el
tratamiento de fenilcetonuria o cualquier otro padecimiento de déficit de función
enzimático, no será solamente la modificación de la dieta sino que un tratamiento
directo a el ADN en el que se modifique este gen incluso antes del nacimiento y de
esta forma corregir las mutaciones genéticas y regresar a la normalidad la síntesis
proteica de la fenilalanina hidrolasa.
ANEXOS
Imagen 1: Fenilalanina.
Imagen 2: Tirosina
Imagen 3: PKU (Genética)
Imagen 4
Esquema del ciclo catalítico de la fenilalanina hidroxilada (PAH) en presencia del
cofactor natural BH4, en el que se incluyen las rutas principales de biosíntesis de
BH4 y de reducción del cofactor oxidado. Se indica la regulación ejercida por L-
Phe (+) Y BH4 (-) sobre la etapa limitante en la biosíntesis de BH4. Las enzimas
implicadas en estos procesos se muestran en recuadros. Abreviaturas: BH4: (6R)-
L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobioperina; 78-DHNP, 7,8-dihidroneopterina-trifosfato;
DHPR: dihidropeteridina reductasa; GTPCH: GTP ciclohicrolasa I; 4-OH-BH4:4α-
carbinolamin-tetrahidrobiopterina; PCD: 4α-carbinolamin-tetrahidropterina-
deshidratasa:6-PTP: 6-piruvoil-5,6,7,8-tetrahidropterina;PTPS: 6-piruvoil-5.6.7.8-
tetrahidropterina sintasa; q-BH2: 7,8-dihidrobiopterina quinoinoide; SR:
sepiapterina reductasa.
Casos clínicos:
Paciente 1:
JLE, escolar de 11 años, sexo masculino, con antecedentes familiares de
consanguinidad y hermano con retardo mental (Imagen 4A y 4B). Producto de una
segunda gestación, embarazo adecuadamente controlado y tolerado. Se realizó
cesárea a término por mala dinámica uterina, peso al nacer 3.200 g. Se
desconocen perímetro craneal, talla al nacer y puntaje Apgar. Presentó alta sin
patología perinatal. Tuvo un desarrollo normal hasta los ocho meses, adquiriendo
conductas repetitivas (balanceo, aleteo, etcétera) con progresos muy lentos.
Adquirió la marcha con ayuda al año y medio y la marcha independiente a los
cuatro años y medio. Sólo emite un vocablo. No adquirió control de esfínteres.
Concurrió a escuela especial para discapacitados intelectuales y actualmente
asiste a taller especial. Fue alimentado con pecho directo hasta el quinto mes, al
momento de la consulta ingería frecuentemente carne y huevo. No presentó
convulsiones, no recibe medicación. No presenta olor peculiar en la piel ni en la
orina. Al examen físico se destaca: peso 34 kilos (percentil 25-30), talla 140
centímetros (percentil 10-25) y perímetro cefálico 51,5 centímetros (percentil 10).
Se expresa por ruidos guturales. Presenta piel blanca, mucosas normocoloreadas
y faneras muy claras. No presenta olor peculiar. Sector espinal y tronco con
aumento del tono muscular con espasticidad e hiperreflexia osteotendinosa
generalizadas, a predominio en miembros inferiores. Reflejo cutáneo plantar
indiferente bilateralmente. Presenta torpeza en la marcha con tendencia a caminar
en puntas de pie.
Imagen (5A)
Imagen (5B)
Paciente 2:
MEM, 13 años, hermano del paciente 1, producto de primera gestación,
controlada, normal. Cesárea de término por mala dinámica uterina, peso al nacer
2.800 g. Pecho directo con buena succión y deglución por 14 meses. Al año decía
algún bisílabo, presentó sed estación a los 14 meses, edad en la que tuvo una
convulsión generalizada hipotónica con retroversión ocular. Poco después
aparecieron espasmos en flexión con un EEG hipsarrítmico. Presentó marcha
independiente a los cuatro años. Al examen físico: peso 36 kilos (percentil 25),
talla 145 centímetros (percentil 10-25), perímetro cefálico 52 centímetros (percentil
10). Piel muy blanca y faneras más claras que los padres. Utilizó el lápiz
produciendo sólo rayas, expresándose por ruidos guturales. En el ámbito de los
miembros se comprobó aumento del tono de tipo espástico e hiperreflexia
osteotendinosa bilateral; marcha con pies en valgo. Se tomó muestra de orina y
sangre del paciente y se enviaron al Laboratorio de Genética de la Facultad de
Medicina.
Imagen 6
(Cromatografía para aminoácidos en Sangre)
Resultados:
Se realizaron las pruebas químicas en orina del cloruro férrico, virando las
muestras al verde esmeralda, lo cual es resultado positivo para fenilcetonuria. La
cromatografía bidireccional en capa fina para aminoácidos en orina mostró un
exceso en la excreción de fenilalanina en ambos niños.
Se realizó cromatografía unidireccional en capa fina para aminoácidos en sangre,
revelando un aumento franco en la banda correspondiente a la fenilalanina, en
comparación al estándar de 4 mg/dl (Imagen 5). Se dosificó la fenilalanina
plasmática mediante fluo. Paciente 2 MEM, 13 años, hermano del paciente 1,
producto de primera gestación, controlada, normal. Cesárea de término
Por mala dinámica uterina, peso al nacer 2.800 g. Pecho directo con buena
succión y deglución por 14 meses. Al año decía algún bisílabo, presentó
sedestación a los 14 meses, edad en la que tuvo una convulsión generalizada
hipotónica con retroversión ocular. Poco después aparecieron espasmos en
flexión con un EEG hipsarrítmico. Presentó marcha independiente a los cuatro
años.
Al examen físico: peso 36 kilos (percentil 25), talla 145 centímetros (percentil 10-
25), perímetro cefálico 52 centímetros (percentil 10). Piel muy blanca y faneras
más claras que los padres. Utilizó el lápiz produciendo sólo rayas, expresándose
por ruidos guturales. En el ámbito de los miembros se comprobó aumento del tono
de tipo espástico e hiperreflexia osteotendinosa bilateral; marcha con pies en
valgo. Se tomó muestra de orina y sangre del paciente y se enviaron al
Laboratorio de Genética de la Facultad de Medicina.
Discusión:
Los fenotipos clínicos de los pacientes, así como los antecedentes familiares de
consanguinidad entre los padres, condujeron al diagnóstico clínico presuntivo de
fenilcetonuria. La prueba química del cloruro férrico y las cromatografías para
aminoácidos en orina y sangre positivas y la dosificación elevada de fenilalanina
plasmática confirmaron el diagnóstico. El análisis costo-beneficio del tamiz
neonatal de fenilcetonuria es positivo para la sociedad, teniendo en cuenta que la
administración temprana de una dieta restringida en fenilalanina evita las
consecuencias adversas de la hiperfenilalaninemia persistente sobre el sistema
nervioso en desarrollo. Se eliminan así todos los gastos innecesarios por repetidos
estudios y consultas a diferentes especialistas al carecer del diagnóstico causal y,
fundamentalmente, cambia profundamente la calidad de vida del niño y su familia.
El gen para la FAOH localizado en el brazo largo del cromosoma 12 ha sido
clonado. No se realiza de rutina el diagnóstico molecular de la enfermedad ni la
determinación de la enzima fenilalanina hidroxilasa porque se requiere la
realización de biopsia hepática.
Conclusiones:
Se realizó un diagnóstico tardío de fenilcetonuria en los dos hermanos ya que el
daño ejercido por la hiperfenilalaninemia mantenida sobre el sistema nervioso es
irreversible. Para diagnosticar oportunamente la fenilcetonuria se requiere realizar
un tamiz metabólico neonatal masivo mediante cromatografía de sangre de talón,
lo que permite además descartar otras aminoacidopatías.
Paciente 3:
Un niño de 3 años de edad, fue visto por primera vez en nuestro servicio a la edad
de 20 días para un cribado neonatal positivo para la fenilcetonuria. Nació a las 41
semanas de gestación de padres no consanguíneos, con un peso al nacer de
2810 g (<p 10). La historia familiar fue normal para los productos alimenticios y
bebidas a excepción de un tío materno fallecido a la edad de 53 años de infarto
cerebral, y una abuela sufre de hipertensión arterial sistémica. Una sobrina
materna ha desarrollado insuficiencia renal grave al nacer y se sometió a
trasplante renal a la edad de 19 años para los riñones poliquísticos. En nuestro
hijo una hiperfenilalaninemia debido a la deficiencia de BH4, fue excluida por la
prueba de carga BH4 (20 mg / Kg), el análisis de pterinas urinaria, y la
determinación de actividad de la reductasa dihydropterine en mancha de sangre.
Por otra parte, análisis de la mutación por análisis de enzimas de restricción se
utilizó para identificar su genotipo resultante homocigotos para c.143 mutación de
T> C en el exón 2 que los cambios en la proteína con Lys Ser (p.L48S). El
paciente fue sometido a una dieta baja en fenilalanina y la suplementación con
mezclas de aminoácidos libres de FA. El cumplimiento del tratamiento fue
excelente, con una media de suero valor FA ~ 3 mg / dl durante el día y buena
tolerancia (440 mg FA / día). Crecimiento, desarrollo neurológico y psicológico
fueron normales. A la edad de 28 meses, el niño empezó a mostrar un
crecimiento lento, falta de apetito, dolor abdominal intenso y la apariencia a
menudo de episodios de gastroenteritis, de forma espontánea y no relacionado
con el tratamiento dietético. Las investigaciones de laboratorio de rutina, prueba
del sudor, el estado ácido-base, parámetros inflamatorios, cultivo de heces, horno
y parassite, prueba de sangre oculta en heces, los anticuerpos antigliadina (AGA),
anticuerpos antiendomisium (EMA), la transglutaminasa tisular (tTG), estuvieron
en el rango normal . Los síntomas de la enteropatía no específicos, difundir
recurrentes, dolor abdominal y diarrea continua y en la edad de 36 meses mostró
una desaceleración de la velocidad de crecimiento lineal (de 50 º percentil de
percentil º 10-25), aunque el índice de masa corporal fueron normales. Estos
síntomas combinados con la historia familiar, nos sugirió una Decisión marco que
sea posible. Al examen clínico no se encontraron angioqueratomas.
El diagnóstico fue confirmado por el plasma reduce un galactosidasa-A (0,32
nmol / h / ml), disminución de la actividad enzimática en los leucocitos [0,65 nmol /
mg.prot / h (normal rango: 26-80)] y el análisis molecular del gen GLA
documentado la mutación sin sentido homocigoto g.5234G> A 2 en el exón 2 que
los cambios en la proteína Arg con Hys (p.R112H). En la madre, el análisis de la
mutación mostró que ella lleva la mutación heterocigota misma. Se realizó un
análisis del árbol genealógico sistemática por parte de determinación de la
actividad GAL en la familia y análisis de la mutación a los hermanos, hermanas,
sobrinos de la madre que resultó normal. La abuela y un hermano de la madre se
negó a someterse a un análisis molecular.
Debido a la falta de otros signos clínicos que decidimos no iniciar ERT, pero para
realizar un seguimiento clínico cada 6 meses. A la paciente es de 5 años de edad,
sigue una terapia de la dieta para la PKU y el dolor abdominal severo está
presente periódicamente sin factores desencadenantes en ausencia de otros
síntomas.
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Autónoma de Baja California, México.
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