![Page 1: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/1.jpg)
Felnőttkorban felismertFelnőttkorban felismerthereditaer nephropathiák hereditaer nephropathiák
Dr. Mátyus JánosDr. Mátyus Jánosegyetemi docensegyetemi docens
DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika,DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika,Nephrologiai Tanszék, DebrecenNephrologiai Tanszék, Debrecen
![Page 2: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/2.jpg)
Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák
Mátyus JánosDE OEC I. Belkl.
XV.DNN 2010.06.02
![Page 3: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/3.jpg)
Nephrológusok érdeklődése csökken a herediter nephropathiák iránt
• „Gyermek nephrológusok dolga”• „Felnőttkorban nincs jelentőségük (kiv. ADPKD)”• „Nincs oki kezelési lehetőség (kiv. Fabry)”• „Drága v. nem hozzáférhető genetikai diagnózis”• „Gyakori kórképek genetikai vonatkozásait kutassuk”
pl. ACE, Dvit. rec. polimorf.• Felismerésüket nehezíti
– negatív családi anamnézis• AR v. X öröklés, csökkenő gyermekszám• AD: új mutáció (pl. ADPKD 10%, X-L Alport 15%)• változatos penetrancia és megjelenés
– ismeretek és idő hiánya
![Page 4: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/4.jpg)
H.D.Anett sz.1982.
• Anamnesis: cystitis 1x, egyéb betegsége nem volt, dohányzik
• 2002.02. bo. szúró mellkasi fájd.
– tüdőgond.: pneumonia, ab-ra nem javul
– belgyógy.: embolia pulm. (izotóppal), avtgi thromb. nincs OAC szedés 1 éve, proteinuria>4g/n, mikr.haematuria
• 2002.03. vesebiopsia: habos tub. hám (glom. nincs)
– 1mg/kg po. steroid 12 hétig hatástalan
• 2002.06.: DEOEC rebiopsia: Alport sy
– szemészet, hallásvizsg, szülők: eltérés nincs
– 2 hónapig: 4mg/kg CyA+24mg MP: hatástalan
– 5 hónapig: 1,5mg/kg Cytoxan+mn. 16mg MP: hatástalan
![Page 5: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/5.jpg)
Herediter nephropathiák vizsgálata
• gyanú felvetése (gondolni kell rá !)• gondos családi anamnesis, családfa vizsgálat• kivizsgálás (családtagok is), finom jelek !
– vesebetegség (u-MA, u-B2m, u-ül., GFR)– extrarenalis tünetek keresése (pl. szem, fül)– képalkotó - szövettani vizsg. (jó radiol.-pathol.)
• ismert gén keresése adatbázisokban– www3.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM
• genetikai diagnosztika, ha rendelkezésre áll• ismeretlen gén keresése, ha nagy a család
marker gének, géntérkép, jó laboratórium
![Page 6: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/6.jpg)
Felnőttkori polycystas vesebetegség (ADPKD)
• leggyak. hered.: 1:400-1:1.000, dializáltak 4-8%
• öröklés: AD (teljes penetrancia, vált. expressio) ADPKD1 16p13.1, kaukázusiak 85%-ában ok, polycystin
(sejt-sejt, sejt-matrix kapcsolat) ADPKD2 4q21-23 (lassabb progressio) ADPKD3 ismeretlen
• gyakori spontán mutáció: 10%
• génanalysis (PKD1) elérhető, de in-utero nem jav.(psychológiai vonzat, lefolyást nem jelzi!)
• dg: UH, ha 1.évben cysta: 30% VE 18év előtt 30.év nincs cysta: (10-15%), VE nem lesz
![Page 7: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/7.jpg)
ADPKD renális manifesztációi
• hypertonia (ált. 30év után kezd) VE-ben 80% ok: cysta nő, ter.: punctio!, ACEI
• idült veseelégtelenség 60 éves korban45%
• húgyúti infectio (pyelonephr., cysta) közel 100% • fájdalom (acut-chr.) 60%
acut: cysta bevérzés, obstructio, infectio• haematuria (spontán-trauma)
50% ok: cysta ruptura-kő-infectio-veserákter.: ágy, DDAVP, transfúzió, opus/emb.
• vesekő: ok: pangás, tart.: húgysav/Ca-oxal. 20%,dg.: IVU/CT, ter.: endourol.,ESWL
• veserák? dg.: haematu., fájd., dg.:CT/MRI 5%
![Page 8: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/8.jpg)
ADPKD extrarenalis manifesztációi
• GI: májcysta 50%: norm. enzimek, ritkán infectioigen ritka: cholangiocc., congenit. májfibr.
pancreas cysta 10%, ovarium cy, colon divert.?• mitralis prolapsus 25%, szöv.:
ritmuszavar, endocarditis, embolisatio• agyi aneurysma 5-10% (mortalitas gyakori oka)
szöv.: aneurysma rupt., intracerebr. vérzés tü: erős-szokatlan fejfájás, hányinger dg.: szűrés: koponya MRI? tünet esetén: DSA,CT/MRI ter.: idegseb., interv. rad.
![Page 9: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/9.jpg)
Vesecyták felnőttkorban (ADPKD diff. dg.)
• szerzett: szerzett cystas vesebetegség
egyszerű cysta pl. Conn sy-ban• herediter betegségek
– cystak vesetumorral• sclerosis tuberosa
• vonHippel-Lindau
– vesecysták idült tubuloint. nephropathiával• medullaris cystas vese1/FJHN
• MCKD2
• nephronophtisis 3.-4.tip. (AR)
– vesecysták diabetessel
![Page 10: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/10.jpg)
Szerzett cystás vesebetegség (ACKD)
• fogalma: a veseparenchyma cystás átalakulása idült, hosszantartó veseelégtelenségben
• alapbetegség: nem herediter cystás vesebetegség kivételével bármelyik (?)
• gyakoriság:döntő a VE hossza és súlyossága ! predialízis: 10-15%, majd évi 5-10% dialízis 3 év: >50%, 10év: >90% – független: életkor, nem(ffi?), race (feketék?)
dialízis mód (PD-HD), gyógyszerszedés
(cyclosporin?)
![Page 11: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/11.jpg)
Örökletes és szerzett cystás vesebetegség elkülönítése
egyszerű
ACKD ADPKD
poz. famil. anamnesis
- - 90%
gyakoriság <2%: <50é >20% >70é
predial >10% 10é dial >90%
1:600
kétoldali 30-40% >90% >90%
veseméret norm. norm. /kisebb nagyobb
veseparen-chyma
norm. csökkent csökkent
májcysta - - >50%
veseelég-telenség
soha megelőzi követheti
infectio /vérzés
igen ritka lehet gyakori
veserák
![Page 12: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/12.jpg)
Uromodulin nephropathiák
• Korábbi elnevezések: – medullaris cystas vese (MCKD2)– fam. juvenilis hyperuricemias nephropathia (FJHN)
• Gyakoriság: nem ismert• Öröklés: AD
– UMOD: 16p12 uromodulin főleg cisztein vesztő mutációk a 4-5. exonban (MCKD2/FJHN)
– ismeretlen: 1q21 (MCKD1)• Uromodulin (Tamm-Horsfall) 30-50mg/n, felszálló Henle
cylinderképz., baktérium / kőképződés ell. védelem• Pathomech.: diszulfid hidak kialakulása↓ → károsodik a
harmadlagos szerkezet → lassul az endopl. ret-ból a Golgiba jutás, retineálódik →tubulus apoptosis
![Page 13: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/13.jpg)
FJHN/MCKD2 klinikum
• Lassú progressziójú tubuloint. nephritis– polyuria, polydipsia – nincs hematuria/proteinuria, neg. üledék– hypertonia ritka– scr↑ 20é, ESRD 40é (homozygotákban gyorsabb)
• Hyperuricemia, ritkábban köszvény– fiúkban már 15-20é, de lehet norm. is (nők)– ok: urina húgysav alacsony, FE<6%
• Dg: fam. előzmény hiányában: genetikai– UH: medulláris cysta lehet, sokszor nincs– ? vizelet uromodulin cc↓– ? vbiopsia: diffúz tubuloint.fibrosis, nincs hs kristály
• Diff.dg: egyéb okú TIN kizárandó• Kezelés: allopurinol (korán)?, colchicin?? veseTx
![Page 14: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/14.jpg)
Nephronophtisis (NPHP)
• Gyak.: gyermek-fiatalkori VE 10-15%• Genetika: AR, 9 különböző gén NPHP 1-9
nephrocystinek (tub. sejtek, microvillusok)• Klin.: polyuria, polydipsia, nincs proteinu-haemat
– anaemia, növekedés retardáció– progr. VE, gyakran cysták, sóvesztés, acidosis
• Juv. 1.tip. 2q13 ESRD 13é
• Infant. 2.tip.9q31 1-3é
• Aldol. 3.tip. 3q22.1 19é
• 4.tip. 1p36.22 11-34é
• Társul: retinitis pigm.(5.6.) ataxia (6.7.), májfibr.
![Page 15: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/15.jpg)
Renal cysts and diabetes sy (RCAD)
• Genetika: AD, 17q12– hepatocyta nucleáris faktor-1β (HNF1β)
transzkripciós f.: vese-pancreas-máj-genitalia-bél PKHD1 traszkripciót gátol
– gyakori spontán mutáció– 50%-ban deléció (nehéz kimutatni: MLPA)
• Vesefejlődési zavarok (ez a leggyak. ok?)– cysta, cystas dysplasia (lehet antenatalis– nincs 20%)– aplasia, hypoplasia, cong. hydronephrosis– glomerulocystás vese, oligomeganephronia– változatos vesefunkció: normális →ESRD
• Diabetes: rendszerint 15-30é korban, de sokszor nincs– többnyire inzulin kell (MODY5), pancreas atrófia lehet
• Egyéb: – májenzim, epeúti eltérés, uterus rendell.
![Page 16: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/16.jpg)
G.U.Ryffel, www.cisreg.ca
![Page 17: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/17.jpg)
Gr.s.33.oligohydr.s.ces., Scr:313
19é, GFR:93j: 10,4cmb.: 7cm
Gr.s.34.+3ó ppPotter IIB
Gr.s.40.+1n ppPotter IIB
asympt.GFR:77ml/pj:9,0, b:10,4cm
31é PU, solit.vese37é FSGS53é veseTx
19é cystitis,PU 0,8g/n21é „min.ch.NP”8,8cm, GFR:70
Norm.DMSAJ:43%b:57%
Gr.s.37. retard.6.hó oed.pulm.,VE4,0-4,2cm (n<4,5)27hó: veseTx (apa)
Gr.s.40.kissúlypp: 2,3-3,3cm6.hó:4,0-4,7cm
Kerecuk NDT 2007;22:259.
![Page 18: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/18.jpg)
Vese hypoplasiák, dysplasiák
• Változatos megjelenés egy családon belül– életképtelen magzat →tünetmentes gyermek– tünetmentes felnőtt kisebb vesével →veseTx– GN-t utánzó proteinuria
• Prenatalis nem felismerhető, de oligohydramnion• Nincs vesecysta, VUR, extrarenalis tünet• AD öröklés, de nincs mutatáció
– Paired box2 - PAX2 renal-coloboma– Eyes absent1 -EYA1 brachio-oto-renal– Hep.nucl.f.1b-HNF1b vesecysta és diabetes
![Page 19: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/19.jpg)
FSGS klasszifikációja, okai
• Primér: idiopath, permeabilitást indukáló cytokin?• Secunder FSGS
– herediter podocyta defectus-actinin4, podocin, nephrin, CD2AP
– podocyta károsítás• vírus: HIV, parvovírus B19, SV40 • toxin: heroin, pamidronat
– postadaptív (hyperfilt.) visc.epithel nem osztódik• hypertrophia nephronvesztés miatt
reflux-analg. NP, foc.prol. GN, a.ren.sten., dysplasia, graft elégt., subtot.nephrect.
• hemodin. stress (vasodil.) norm. nephronszámon diabetes, sarlósejt, morbid obesitas,preeclampsia
![Page 20: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/20.jpg)
Ismert fontosabb podocyta gének
protein gén funkció kórképnephrin NPHS1
19q13diaphragma felépítés
jeltovábbítás
CNF AR,
FSGS-cong.
podocin NPHS2 1q25
membran protein, jeltovábbítás
SR-INS
FSGS-AR
CD2-assoc. protein
CD2AP actinhoz köti a nephrint és podocint
? (FSGS-idiop.)
α-actinin-4 ACTN4 19q13
cytoskeleton felépítése FSGS-AD felnőtt
Lmx1B protein
LMX1B 9q34,1
transzkripciós faktor köröm-patella
WT1 fehérje WT1 11p13
transzkripciós faktor IDM, Frasier, Denys-Drash
![Page 21: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/21.jpg)
Miért kell a genetikai diagnózis?
• Mutáció megtalálása magyarázatot ad a családnak
• Segít a következő generáció szűrésében
• A betegnek legtöbbször nem segít, de sokszor elkerülhető a felesleges/ártalmas vizsgálat, kezelés
![Page 22: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/22.jpg)
Esetismertetés P.T. 30é nő
• 2000.febr: első terh. 37.h praeeclampsia, sectio ceas.– PU: 4,4g/n, alb: 20, cr:69
• 2000.máj: PU:1,8g/n, vesebiopsia: FSGS– jul.: 3x1g MP iv, majd 32mg po.– aug.: PU: 4,2g/n, 3x50mg Cytoxan+16mg MP– nov.: PU: 2,8g/n, 2x100mg CsA+ 4 mg MP– 2001.márc.: PU: 3g/n, gyógyszerek ex!
• 2004.márc: subfebr., PU:12g/n, alb:25, chol:15, cr:80– 3x1g MP iv, majd 64mg/n– máj.: PU:5g/n, Imuran 3x50mg, MP:32mg– jun.: PU: 5g/n, CsA 2x100mg majd 3x100mg– szept.: PU:1,6g, cr: 114, gyógyszereket elhagyja
• 2004.okt: internetes chat, emailben jelentkezik
![Page 23: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/23.jpg)
Esetismertetés: az apa: P.E. 57é férfi
• 1962: sokizületi gyulladás, majd tonsillectomia • 1966: szűrővizsgálat során proteinuria• 1969: PU:+, ül:cyl.,1-2 vvt, residum tonsillect.• 1971: PU:3+, vesebiopsia: membranas NP
150mg Imuran, heti 4x40mg prednisolon 1,5 év• 1972: PU:0,9g/n, rebiopsia, indomethacin 1évig• 1975: PU: 4+, Ccr: 100ml/p, RR: norm.
vél.: állapota stacioner, th-t nem igényelgondozást abbahagyta, vizelet-vérvizsgálat nem volt
szemészeti kezelés glaucoma miatt évek óta• 2004.okt: PU: 6g/n, chol: 6,9, s-cr: 89
![Page 24: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/25.jpg)
Köröm-patella syndroma
• gyakoriság: 1:50.000 ? → kb. 200 beteg Mo-n• orvosi irodalomban eddig több >500 beteg
– Little: Lancet 1897 (első közlés)– Renwick JH: Ann Hum Genet 1955 (ABO vércsop)– Sweeney E: J Med Gen 2003;40:153-162 (legnagyobb)
• 123 beteg, 43 család phenotípus jellemzése– Trinn Cs és mtsai: Orv-Hetil 1996;137:2253-6.
• AD, nagy penetráció, extrém változatos megjelenés – a családok között és családon belül– többség születéskor felismerhető, mégis– családok generációi nem kerülnek felismerésre– bár számos orvos, különböző szakorvos látja
![Page 26: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/26.jpg)
• Vese hisztológia
– FM, IF: jellegtelen
– EM: focalis, változó GBM megvastagodás, többszörös, szabálytalan elektron-lucens területek; „molyrágta lyukak”
– ezekben a területekben csíkolt fibrilláris anyag
– hasonló elváltozás a mesangiumban is lehet
Heidet L et al: Am J Patol 2003;163:145-55.
![Page 27: Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062322/5681442f550346895db0c8f8/html5/thumbnails/27.jpg)
Esetismertetés: PT fia sz. 2000.
• 2004.okt. vizeletvizsgálat– ált. és ül: negatív– alb:126 (n<30),
IgG:33 (n<8,5), b2m: <0,2 mg/l
– elfo: enyhe nem szelektív glomerularis proteinuria