Download - FARMACOLOGIE CITOSTATICE
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
1/34
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică Facultatea de Farmacie, București
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
2/34
Ciclul de viață celular
IMPORTANT!Anumiti agenti
actioneaza specificintr-o anumita faza a
ciclului celular
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
3/34
Are 4 caracteristici distincte
Clonalitatea – la origine, există o singură
celulă stem care proliferează; ea
genereaza o clonă de celule canceroase.
Autonomia – creștere necontrolată de
biochimia si fiziologia normale.
CANCER
Patologie considerată ca principală cauză de mortalitate lanivel global.
Este responsabil de 8,2 milioane de morți în 2012, conform
statisticilor Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului(Globocan).
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
4/34
Anaplazia – nu există o diferențiere celularănormala, coordonată.
Metastazia – proprietatea de creștere
continuă și la distanță
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
5/34
Stadializarea cancerelor
în funcție de extinderea anatomică a tumorilor primare șisecundare (metastaze) (Clasificare TNM)
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
6/34
UICC – Uniunea Internationala împotriva cancerului
Tx-tumor ă primară ce nupoate fi evaluată
T0-tumor ă primară ce nupoate fi evidențiată
T1-4- tumoră primară cugrade variate aledimensiunii și invaziei
Nx- noduli limfatici ce nupot fi evaluați
N0- noduli limfaticineinvadați de tumoră
N1-4- noduli limfaticiinvadați de tumoră îngrade variate
Mx-metastaze ce nu potfi evaluate
M0 – fără metastaze ladistanță
M1 – metastaze ladistanță
Important pentru1. Individualizarea tratamentului functie de stadiul bolii2. Decelarea metastazelor (cat mai precoce), creste sansele de
supravietuire sau de prelungire a vietii
3. Evaluarea corecta a prognosticului bolnavului
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
7/34
Obiectivelechimioterapiei
Inducerearemisiunii
(distrugereacelulelor
anormale)
Consolidarearemisiunii
Tratamentde
întreținere
Vindecarea
prin omorâreacelulelortumorale
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
8/34
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
9/34
TERAPIA CANCERULUI - TERAPII “VECHI”
Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală
A. AGENŢI ALCHILANŢI B. ANTIMETABOLIŢI
Derivaţi deazot muştar
Alchilsulfonaţi
NitrozureeCompuşi ai
platinei /Alte structuri
Analogi aiacidului folic
Analogi ai bazelorpurinice
Analogi ai bazelorpirimidinice
CiclofosfamidaClorambucilMelfalan
Ifosfamida
Busulfan FotemustinLomustin
TemozolomidaDacarbazinaCisplatin
CarboplatinOxaliplatin
MetotrexatPemetrexed
MercaptopurinaTioguaninaCladribina
FludarabinaClofarabinaNelarabina
CitarabinaFluorouracilGemcitabina
CapecitabinaAzacitidina
Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală
TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE SUBSTANŢE CU MECANISME DIVERSE
C. Alcaloizi din
Vinca
D. Alcaloizi din
Podophilum E. Taxani F. Antibiotice citotoxice G. Alţi agenţi antineoplazici VinblastinaVincristinaVinorelbinaVinflunina
Etoposid PaclitaxelDocetaxelCabazitaxel
DactinomicinaDoxorubicinaDaunorubicinaEpirubicinaIdarubicinaMitoxantron
Bleomicina
AlitretinoinMitotanBexarotenTrioxid de arsenBortezomibAnagrelid
Eribulin
AsparaginazaHidroxicarbamidaEstramustinTretinoinTopotecanIrinotecan
Trabectedina
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
10/34
TERAPIA CANCERULUI - TERAPII “NOI”
Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală Terapie biologică
Inhibitori de protein kinază Anticorpi monoclonali
Ruxolitinib
AxitinibCrizotinibImatinib
Vemurafenib
PazopanibEverolimusGefitinib
Temsirolimus
NilotinibLapatinibErlotinib
Dasatinib
SorafenibSunitinib
Rituximab (anti
CD20)Transtuzumab(anti HER2)
Cetuximab (antiRFCE)
Alemtuzumab
(antiCD52)Bevacizumab
(antiFCEV)
Panitumumab(anti
RFCE)
Catumaxomab
(antiMACEp şiCD3)
Ofatumumab(antiCD20)
Ipilimumab
(antiCTLA-4)
RFCE – factor de creştere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 - antigenul 4 allimfocitelor T citotoxice; FCVE – factor de creştere endotelial vascular; HER – factor de creştere epidermicuman;
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
11/34
Farmacocinetica chimioterapicelor
Citotoxicele omoara celulele neoplazice după o cinetică deordin I, exponențială
În cancere avansate (>1012 cel. tumorale; tumora >1kg în
momentul diagnosticării) – o doză tolerabilă de citostaticdistruge 99.9% din celulele tumorale și amelioreazasimptomatologia. Rămân 109 celule tumorale (
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
12/34
A. AGENŢI ALCHILANŢI
Derivaţi de azot
muştar Alchil sulfonaţi Nitrozuree
Compuşi ai platinei /
Alte structuri
Ciclofosfamida
Clorambucil
MelfalanIfosfamida
Busulfan FotemustinLomustin
Temozolomida
Dacarbazina
CisplatinCarboplatin
Oxaliplatin
Se utilizează asocieri de CT cu toxicități și mecanisme de acțiune diferite,doze aproximativ egale cu cele din monoterapie pentru obținerea unui efectaditiv sau potențat, eventual prin distrugerea subclonelor rezistente. Agenți dependenți de fază – mai eficienți în tumori ale sângelui, tumori curată mare de creștere Agenți independenți de fază – tumori solide cu rată de creștere crescutăsau redusă
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
13/34
Agenți alchilanți
Mecanism de acțiune: Ciclizare intramoleculară cu
formarea unui ion intermediar șitransferul unei grupe acil la ADN
Nitrozouree: produc carbamoilarearesturilor de lizina ale proteinelor prinformarea de izocianati; acționează pe ADN mono- sau bicatenar prinformare de punți intra- sauintercatenare.
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
14/34
Reacții adverseSunt doză dependente Mielosupresie
Deprimarea sistemului imunAparat digestiv - ulcerații bucale Aparat respirator - fibroză pulmonară Aparat cardiovascular – ulcerații venoase
Indicații terapeutice: Boala HodgkinLimfoame non HodgkinieneMielom multiplu Carcinom pulmonar, mamar, cervical,ovarian,
Neoplasme la copii: retinoblastom,neuroblastom
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
15/34
B. ANTIMETABOLIŢI
Analogi ai
aciduluifolic
Analogi ai
bazelor purinice
Analogi ai
bazelorpirimidinice
Metotrexat
Pemetrexed Mercaptopurina
Tioguanina
Cladribina
Fludarabina
Clofarabina
Nelarabina
Citarabina
Fluorouracil
Gemcitabina
Capecitabina
Azacitidina
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
16/34
Antimetaboliți
Mecanism de acțiune
Inhibă sinteza precursorilor nucleotidici purinici (guanina, purina)sau pirimidinici (uracil) sau intră în competiție cu ei în sinteza ADNsau ARN Acționează în faza S a ciclului celular.
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
17/34
TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE
C. Alcaloizi din
Vinca
D. Alcaloizi din
Podophilum E. Taxani F. Antibiotice citotoxice
Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina
Vinflunina
Etoposid PaclitaxelDocetaxel
Cabazitaxel
Dactinomicina
Doxorubicina
Daunorubicina
Epirubicina
IdarubicinaMitoxantron
Bleomicina
TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE /
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
18/34
TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE /CITOTOXICE
Mecanism de acțiune A. Toxice ale fusului de diviziune
- Alcaloizi din Vinca- Derivați taxanici
Se leaga de tubulină și împiedică polimerizarea. Nu se maiformează fusul de diviziune și este împiedicată proliferareacelulară.
! Se formează dimeri de tubulină împreună cu alcaloidul Inhibă mitoza (faza M) prin stimularea depolimerizării tubulare
(efect dependent de doză și durata expunerii).
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
19/34
M i d ți
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
20/34
Mecanism de acțiune B. Inhibitori ai ADN topoizomerazei
alcaloizi de podofilinacampotecine – topotecan, irinotecan
Topoizomerazele I și II sunt nucleaze reversibile (enzime responsabile declivarea și de refacerea lanțurilor de ADN)
TI –clivează reversibil ADN monocatenar în faza de transcripție
TII – clivează ambele catene ADN dublu catenar în cursul proceselor detranscripție, reparare, replicare.
Etoposid,teniposid
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
21/34
C. Antibiotice citotoxice
Mecanism de acțiune:
Se intercalează între perechide baze ale ADN, producânddespiralizarea locală a lanțuluiADN
Se leagă de membranacelulară și alterează transportul
celular transmembranar.
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
22/34
G. Alţi agenţi antineoplazici
1. Enzime – L asparaginaza
Asparagina – aminoacid neesențial format în organsim din acid asparagic L-asparaginaza hidrolizează L-asparagina serică, scăzând aminoacidul la nivelulcelulelor tumorale, inhibă sinteza proteică și a ADN.
3. Derivați de metilhidrazinăProcarbazina – inhibă sinteza ADN, ARN, proteine, produce rupturi alecromozomilor
2. Agenți fotosensibilizanți Verteporfin, Temoporfin – sunt activați de lumină și captați selectiv de celulele cuproliferare rapidă inclusiv vase coroidiene (IT- degenerescență maculară senilă)
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
23/34
4. Derivați de platină Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
Mecanism - similar cu cel al agenților alchilanți
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
24/34
Agenți hormonali
Hormoni steroizi – prednison - LLA, limfom Hodgkin, limfomnonHodgkin.
- estrogen – cancer de prostată. Antagoniști ai receptorilor estrogenici – tamoxifen, raloxifen,
toremifen Antagonști ai receptorior androgeni – flutamid, bicalutamid
Inhibitori ai biosintezei hormonale – aminoglutetimida, formestan,exemestan, anastrazol, letrozol
Altele - analogi GnRH, octeotrid
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
25/34
Terapii noi ale cancerului
Substanţe organice de sinteză sau de origine
vegetală
Terapie biologică
Inhibitori de protein kinază Anticorpi monoclonali
Ruxolitinib
AxitinibCrizotinib
Imatinib
Vemurafenib
PazopanibEverolimus
Gefitinib
Temsirolimus
NilotinibLapatinib
Erlotinib
Dasatinib
SorafenibSunitinib
Rituximab
(antiCD20)
Transtuzum
ab (anti
HER2)
Cetuximab
(anti
RFCE)
Alemtuzumab
(antiCD52)
Bevacizumab
(anti
FCEV)
Panitumumab
(anti
RFCE)
Catumaxom
ab (antiMACEp
şi CD3)
Ofatumuma
b (anti
CD20)
Ipilimumab
(anti
CTLA-4)
RFCE – factor de creştere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 -
antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice; FCVE – factor de creştere endotelial vascular; HER –
factor de creştere epidermic uman;
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
26/34
Anticorpi monoclonali
1. Anticorpi monoclonali anti HER2 (factor de creștereepidermic)
Cetuximab, Transtuzumab, Panituzumab
Blochează HER2, supraexprimat în 20-30% cancere.
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
27/34
Indicații terapeutice
CetuximabCancer colorectal metastatic
Cancer cu celule scuamoase la nivelul capuluiși gâtului
TranstuzumabCancer de sân metastatic cu HER2 amplificat
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
28/34
2. Anticorpi monoclonali care se leagă de factorul decreștere endotelial vascular (FCEV)
Factorul de creştere endotelial vascular (FCEV) - implicat în vasculogeneza şi angiogeneza
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
29/34
29
Bevacizumab
anticorp monoclonal umanizat recombinant
se leagă de factorul de creştere endotelial vascular (FCEV), factorimplicat in vasculogeneza şi angiogeneza, inhibă legarea FCEV dereceptorii săi Flt -1 (R FCEV1) şi KDR (R FCEV2), la suprafaţa celulelorendoteliale.
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
30/34
30
Indicații terapeutice
+capecitabină /paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu neoplasm mamar metastatic
+chimioterapie cu săruri de platină, pentru tratamentul deprimă linie al neoplasmului bronhopulmonar
+interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de
primă linie al pacienţilor cu neoplasm renal avansat
şi/sau metastatic
+carboplatină şi paclitaxel este indicat ca tratament de
primă linie al neoplasmului ovarian epitelial (stadiile
FIGO IIIB, IIIC şi IV), al trompei uterine sau al
neoplasmului peritoneal primar
+ chimioterapie pe bază de fluoropirimidine, pentru tratamentulpacienţilor cu neoplasm metastazat de colon sau rect
3 Anticorpi monoclonali anti CD20
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
31/34
3. Anticorpi monoclonali anti CD20OFATUMUMAB, RITUXIMAB, IBRITUMOMAB
Mecanism de acțiune
Antigenul specific membranar CD20 este o fosfoproteină neglicozilatăsituată pe limfocitele pre B şi B mature. Fixarea anticorpilor monoclonali determină activarea cascadeicomplementului și liza limfocitelor B.
Limfom non-Hodgkin (LNH) în asociere cuchimioterapie. Leucemia limfocitară cronică (LLC) î n
asociere cu chimioterapie Poliartrita reumatoidă î n asociere cu
metotrexat
Indicații terapeutice
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
32/34
32
Limfocitele B opsonizate deRituximab sunt distruse pe treicăi majore
(A)Legarea rituximab de antigenul specificmembranar CD20 determină lizalimfocitelor B.
(B) Porțiunea Fc din rituximab şifragmentele C3b/iC3b de pe suprafațalimfocitelor B permit recunoaşterea de
către receptorii Fc şi receptorii 1 si 3 aicomplementului şi implicit fagocitoza.
(C) Legarea rituximab favorizează interacţiunea cu celulele NK via Fc RIIIşi receptorul 3 al Compementului cu
liză celulară.
Prescurtari: Fc R, receptor Fc; MAC,
complex de atac al membranei; NK,natural killer
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
33/34
33
anticorp monoclonal murin specific pentru antigenul CD20 al limfocitelor B.
• produs comercial Zevalin – contine ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu Ytriu-90• Ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu [90Y] se leagă în mod specific delimfocitele B care exprimă CD20, inclusiv de celulele maligne. Izotopul Ytriu-90emite numai particule β, cu lungime de undă medie de aproximativ 5 mm. Aceasta îiconferă capacitatea de a distruge atât celulele ţintă, cât şi celulele învecinate.
• Este utilizat ca
- terapie de consolidare după inducerea remisiunii la pacienţi cu limfom folicular,netrataţi anterior
- tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom non - Hodgkin (LNH) cu celule B, CD20+, forma foliculară, recidivant după rituximab sau refractar la rituximab
Ibritumomab
-
8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE
34/34
34
De reţinut!!!
• Anticorp monoclonali anti factorul de creştere endotelialvascular (FCEV):
– BEVACIZUMAB - cancer de colon sau rect metastazat.
• Anticorpi monoclonali antifactor de creştere epidermic (RFCE): – CETUXIMAB - Cancerul colorectal metastatic
- Cancer cu celule scuamoase: cap şi gât – TRANSTUZUMAB - Cancer de sân metastatic cu HER 2
amplificat – PANITUMUMAB - Carcinom colorectal metastatic
• Anticorpi monoclonali indicaţi în leucemie limfocitară cronică şilimfom non Hodgkin:
OFATUMUMAB ti CD20