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Modulo TIVA: Farmacocinética, Farmacodinamia
Presenta:M.C Rafael Eduardo Herrera ElizaldeCoordinador de Modulo:Dra. Valeria Escorza MAA
Diciembre 2015
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Objetivos
•Describir Conceptos de Farmacocinética
•Describir Conceptos de Farmacodinamia
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Referencia Bibliográfica
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Terapéutica Farmacológica…
•Tiene como objetivo administrar una concentración efectiva hacia el sitio de acción para conseguir el efecto terapéutico deseado y evitar, al mismo tiempo, concentraciones toxicas
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Concentración Activa
•Son aquellas que producen los efectos terapéuticos en el mayor numero de pacientes con un mínimo de efectos adversos
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Farmacocinética
•Describe los cálculos asociados a dichos procesos y sus tasas asociadas del movimiento del fármaco a partir del sitio de administración dentro del cuerpo, su distribución, sus sitios de unión a los tejidos de almacenamiento y su eliminación (Relación dosis-Concentración)
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Farmacocinética•Vía de
Administración (Absorción)
•Distribución
•Metabolismo y Eliminación
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Farmacodinamia
•Es lo que el medicamento provoca en el cuerpo del organismo (relación concentración efecto)
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Factores que lo modifican…•Edad•Falla Renal•Enfermedades
Neuromusculares•Quemaduras Extensas•Uso crónico de opioides•Abuso de
Benzodiacepinas•Abuso del alcohol•Embarazo
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Sitio Primario de Acción…
Biofase…
•Cp Libre guarda relación directa con la concentración en Biofase
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Biodisponibilidad•Fracción de la dosis
administrada que alcanza la circulación sistémica del paciente
•Existe una constante para cada Fármaco (F)
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Modo de Dosificación•Forma o formula
química para su administración
•VO, IM
•IV (100%), salvo en pro fármacos
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Forma Química•Sal o Ester (VO)
•S – Constante de cada fármaco, guarda relación con su PM y actividad.
•Activa ▫ S=1
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Ejemplo: Teofilina•Aminofilina Sal (contiene 80 a 85% de
teofilina)▫S Aminofilina: 0.8
•Biodisponibilidad de la Aminofilina en Sal▫F: 1.0 (100%)
Cantidad Absorbida: Aminofilina 200 mgs * 0.8 * 1.0 = 160 mgs
Teofilina
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Metabolismo de Primer Paso•En Administración
enteral
•Hígado▫Sufren amplio
metabolismo
•Lidocaína (100%)
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Tasa de Administración
Aminofilina 75 mg/hora
•T = (0.8 * 1 * 75)/60 min
•T= 1 mg/min
•Dosis del fármaco administrado / intervalo de tiempo a su administración
•Tasa= (S * F * Dosis)/T
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Concentración Plasmática Deseada•Unión a Proteínas
•CP medida = Libre y unido
•Libre guarda relación Biofase ▫Actividad
Farmacológica
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Fracción del Medicamento Libre
Alfa = (Concentración libre )/(concentración total)
•Unión Albumina – Presenta múltiples sitios unión
•Dosis Carga debe anticipar este fenómeno!
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Concentraciones Proteicas Bajas•Menor Unión
•Mayor Fracción Libre (Mayor Alfa)
•No una CP mayor –Equilibrio Tisular (Vd....)
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Ejemplo•Cp corregida = (Cp actual)/(
1-alfa)(P/PNL)+alfa
•Albumina baja 2.2 (normal 4.4), CP fenitoina 5.5 (ideal 10), Alfa 0.1
CpC = (5.5)/(1-0.1)(2.2/4.4)+0.1CpC= (5.5)/(0.9)(0.5)+0.1CpC= 5.5/0.55 = 10 mg/l.
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Unión a Tipo de Proteínas•Albumina
•Globulina
•Deben considerar ambos
▫Ácidos (Fenitoina)– Albumina
▫Básicos (a.l.) - Globulinas
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CP Proteínas Altas
•CP albumina alta o sutilmente bajas – No corregir dosis
•Corrección en fármacos básicos (globulinas)
•Cirrosis
▫Unión Elevada a proteínas
▫Unión Disminuida
▫Albumina Baja – Globulinas Altas
▫Alb Baja – Glob Bajas
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Afinidad de la Unión•Carga•Altera fracción libre
•Uremia – Menor afinidad
•Fenitoina▫Alfa 0.1▫Alfa uremia 0.2 –
0.3
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Sobre afinidad….•Cuando existe alta
unión – Alfa baja▫Afinidad es muy
importante
•Alfa Alta – Afinidad poco importante
•Si sube alfa – Baja CP objetivo
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Volúmenes de Distribución•Vol.. Aparente de
Distribución
▫Vol. Teórico necesarios para lograr la CP actual de acuerdo a la dosis total del fármaco
▫VD= Dc/Cp
•VD Mayor 3 litros
▫???
•No podemos precisar ´como de distribuyo ▫VD 0.65 l/kg
•Sitios Especulativos
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Volumen de Distribución
•Lipofilicidad vs
Hidrosolubilidad
•Enlace Tisular y Proteico Plasmático
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Factores que alteran Vd....Alto Vd.... – Baja Cp Bajo Vd.... – Alta Cp
•Menor enlace proteico
•Mayor enlace tisular
•Mayor liposolubilidad
•Baja liposolubilidad
•Mayor unión a proteínas
•Menor Unión Tisular
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Dosis de Carga
DC = (Vd....)(Cp)/(S)(F)
Digoxina: Cp 1.5 mcg/l, 70 kg
▫DC = (7.3)(70)(1.5)/(1.0)(0.7)
▫DC= 1095 mcgs - 1 mg VO
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Dosis de Carga (corrección)
•DC corrección: (Vd....)(CP deseada – Cp actual)/(S)(F)
• Fentanil, Cp Actual 3 ng/ml Objetivo 5 ng/ml, Peso 60 kg
▫ DCc: (600 ml/kg)(60kg)(0.002 mcs/ml)
▫ DCc: 72 mcgs
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Alteración Vd.... y Dosis Carga
•Menor unión Tisular▫Mayor Cp▫Menor Vd....
•Menor Enlace proteico▫Menor Cp▫Mayor Vd....
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Modelos Compartiméntales
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Compartimentos…•IV, distribución y eliminación compleja
•Valoración te lleva a la decisión… que fármaco, dosis inicial, mantenimiento, termino del mismo.
•Farmacodinamia - Farmacéutica
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Farmacocinética de compartimentosDosis, Cp, Eliminación
▫Relación con modelos farmacocinéticos de compartimentos
▫Modelos ayudan a predecir su distribución, CP, eliminación
▫Generan esquemas de Infusión
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Modelos Farmacocinéticos
•Basados en datos de un pequeño grupo de individuos voluntarios, sanos, jóvenes.
•Segundo paso…patologias y somatotipos de amplio rango
•Generan predicciones matemáticas de los factores
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Modelos Matemáticos•Dosis – Logras Cierta CP
▫Descenso – Distribución y Eliminación
•Si solo un compartimento ▫CP igual a la Dc/Vd inicial
•Sin embargo, pasa el tiempo y eso cambia▫Fármaco comienza moverse
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Modelos Matemáticos•Problema No. 1 – Distribución!
•Eliminación▫Aclaramiento
Cl= k(vd) K=constante de eliminación
▫Capacidad del organismo de eliminar fármaco por unidad de volumen
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Aclaramiento
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Principales Aclaradores
•Hígado•Riñón•Pulmón•Intestinos•Plasma
Factores Modificadores•Área de superficie
corporal•Peso Corporal•Unión a
Proteinas/afinidad•Extracción Hepática•Función Renal•Gasto Cardiaco
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Vida Media
•Relación en Cp y aclaramiento
•No útil para calcular infusiones
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Volumen de Distribución•Existen medidas de
extensión por fármaco
•10 litros – 10 mg▫Cp – 1 mg/ml▫Vd.... – 10 litros/mg▫Vd.... – 100 litros
•V1 – Inicial (Medimos CP)
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Volumen de Distribución• V2 y V3: Periféricos
▫V2 órganos ricos en vasos y músculos
▫V3 pobres en vasos (grasa) pobremente irrigados (hueso)
• Coeficiente de distribución:▫Relación entre el Vd./peso
corporal expresado en ml/kg
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Volumen de Distribución
•Dosis IV – Cp eleva a un Pico
•Distribuye en ese Vd.... inicial
•Distribución es por gradiente
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Vd.... inicial
•Si tiene gran unión a proteínas, alfa es muy baja, suponemos un gran Vd....
•O bien, modelo abierto de compartimentos – Fuga, Fuga y Fuga
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Volumen de Distribución•Vd.... – Vol. Teórico
necesario para lograr Cp a partir de dosis
•Donde se distribuyo?▫Sangre, plasma,
órganos, tejidos.▫En ocasiones no es algo
real
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Ejemplo…•2 mgs IV – Paciente 60 kg
▫Diluidos en 6 litros plasma – Cp: 0.033 mcg/ml
▫Diluidos en 36 litros agua corporal – Cp: 0.055 mcg/ml
▫Y si la Cp: 0.009 mcg/ml….¿que paso?
Necesarios 222 litros de Vd....!
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Vdss (Modelos Tricompartimentales)
Establece un equilibrio entre la sangre y todas las diversas concentraciones tisulares
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Modelo Tricompartimentales
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Modelo Tricompartimental•K12, K21•K13, K31•K1e, KeO
•Fármaco Degradado: Compartimento 0•Vd.... inicial: V1
•Movimiento V1 a V2 y V3: Distribución•Movimiento de V1 a 0: Eliminación
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Modelo Tricompartimental•2 Vol. Periféricos: V2, V3
•Vol. Total: V1+V2+V3 (Vdss)
•Entonces▫3 volúmenes – 3 aclaramiento▫Cinco constantes y 1 factor▫1 ecuación triexponencial
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Modelo Tricompartimental•Shwilden….
▫Sistema de 3 pasos
▫Bolo: Cp * Vd....
▫Eliminación - Mantenimiento: CP * Cl
▫Transferencia: Disminución exponencial
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Distribución
•Vd.... Distribución Alfa Rápida
•Vd.... Redistribución Beta Lenta
•VD Eliminación Delta
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Eliminación de Primer Orden vs Orden Cero
•Primer Orden – Eliminación de proporción constante
•Orden Cero – Eliminación de cantidad constante (saturación del sistema)
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Concentración en estado de Equilibrio
•Css – Tasa de administración (Dosis/tiempo)/aclaramiento / Peso
•Css – Dosis / Tiempo / Aclaramiento / Peso
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Tiempo Medio de Eliminación
•Vida Media como parámetro
•Se necesitan 5 vidas medias para la eliminación total de un fármaco.
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Concentración en Biofase (Cb)
•Medido por Ke0
▫Tasa constante de eliminación del fármaco de la Biofase
•Si alcanzamos Css toma cierta cantidad de tiempo para entrar a Biofase (50 CP en Cb)▫T1/2 Ke0
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Ke0 en anestesia
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Vida Media Sensible al contexto
•Vida Media – 1 compartimento
•Tiempo requerido para que la () fármaco en V1 disminuya 50% de la Cp actual después de la suspensión de una infusión diseñada para mantener una Css
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Vida Media Sensible al contexto
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Esquemas de Infusión para modelos Tricompartimentales
Diferencia entre manuales y TCI
•Dosis de Bolo (Cp * Vd....) (Bolo V1/suspensión, Bolo Vdss/mantenimiento)
•Dosis Mantenimiento (Cp * Cl)•Dosis de mantenimiento de la declinación
exponencial (TCI)
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Disociación cinetico-dinamica•BIS 70 ---- Aumentan
dosis de hipnótico•Toma tiempo….. BIS
60 ….
•Histéresis graficada entre la concentración del fármaco en el plasma y el efecto