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FABRICATION DES
MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
ET BONNES PRATIQUES
Dr. Annick TIBI, MCU-PHDépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP
Université Paris Descartes
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Les différents médicaments (CSP L5121-1)
1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à
l'avance de façon industrielle, présenté sous un
conditionnement particulier et caractérisé par une
dénomination spéciale*
Développement industriel Stratégie de commercialisation
Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée
par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire
Homologation par le système de santé : remboursement et
prix
Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la
durée d’exploitation
* Nom fantaisie ou DCI+fabricant ou dénomination scientifique + fabricant
2
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Les différents médicaments (CSP L5121-1) :
2. Préparation magistrale : tout médicament préparé
selon une prescription médicale et destinée à un
malade déterminé … extemporanément…;
3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé
selon les indications de la pharmacopée et en
conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en
raison de l'absence de spécialité pharmaceutique
disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage
intérieur d'un établissement de santé, ou par
l'établissement pharmaceutique de cet établissement
de santé….
3
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Les différents médicaments :
4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autoriséesà l’étranger ou produits encore en cours de développement
- Nominative : usage compassionnel - délivrée pour un seulmalade nommément désigné, à la demande et sous laresponsabilité du médecin prescripteur
- De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients,traités et surveillés suivant des critères parfaitement définisdans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueild’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droitsd’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMMdans un délai fixé.
5. Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU)
4
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STATUT DES MEDICAMENTS
médicament en cours de développement (Fr, Eu, Tiers)
Spécialité commerciale disposant d’une AMM (Fr, Eur,
Tiers)
ATU de cohorte (= pré-AMM)
ATU nominative ( = « usage compassionnel »)
Préparation hospitalière
Préparation magistrale
Médicament expérimental (ME)
OU Médicament auxiliaire (MA)
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DEFINITION DU MEDICAMENT
EXPERIMENTAL
Médicament expérimental : médicament
expérimenté ou utilisé comme référence, y compris
comme placebo, lors d'un essai clinique
Médicament expérimental autorisé : un
médicament autorisé conformément au règlement
(CE) n° 726/2004, ou dans tout Etat membre
concerné conformément à la directive 2001/83/ CE,
indépendamment des modifications apportées à
l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant
que médicament expérimental
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Conséquences de cette définition
Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la
directive 2001/20/CE + CSP)
Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME)
Vigilance spécifique
Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF
Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de
l’observance selon BPC
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MEDICAMENT AUXILIAIRE
Médicament auxiliaire : médicament utilisé pour les
besoin d'un essai clinique conformément au
protocole, mais non comme médicament
expérimental
Médicament auxiliaire autorisé : un médicament
autorisé conformément au règlement (CE) n°
726/2004, ou dans un Etat membre concerné
conformément à la directive 2001/83/ CE,
indépendamment des modifications apportées à
l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant que
médicament auxiliaire
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MEDICAMENT AUXILIAIRE
traitements de fond de prise en charge de la pathologie
(background therapy) : à sortir de la définition du
médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose
aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et
si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par
l’AMM
Traitements « de secours » (EI+++, antidote)
médicament à visée diagnostique
Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation
plus complexe et à analyser au cas par cas
(cancérologie…)
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MA
Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = logique de « couts additionnel »)
Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…)
Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMA)
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POSITION DE L’ANSM
Sont toujours des médicaments expérimentaux
le médicament étudié
le médicament de référence (comparateur) et le Placebo
Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.A.)
les médicaments « réactifs » (challenge agents)
les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de
croissance…
Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits
« associées » quand :
- liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)
- usage hors AMM
- Médicament sans AMM
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ME : médicament expérimenté ou utilisé
comme référence, y compris en tant que
placebo, lors d'un essai clinique
médicament auxiliaire: médicament utilisé
pour les besoins d'un essai clinique
conformément au protocole, mais non comme
médicament expérimental
Règlement 536/2014
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Fabrication des ME
Les référentiels européens
Règlement 536/2014 :Principes de fabrication - importation et étiquetage :
- par établissement autorisé
- sous la responsabilité d’une personne qualifiée
- selon les BPF ( = GMP)
libre circulation entre les EM (1 seule certification)
Directive 2003/94/CE : principes des GMP
EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP)guidelines
LD 13 relative à la fabrication des médicamentsexpérimentaux
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EN FRANCE :
Etablissements pouvant être autorisés
Etablissement pharmaceutique (L.5124-1, L.5124-3,R.5124-2)
P.U.I. Etablissement de soins (L.5126-5, L.5126-11,R.5126-8 et R.5126-9)
Lieu de recherches (L. 1121-13) : limité auconditionnement / étiquetage
NB : Etablissement autorisé à réaliser des préparations cellulaires /tissulaires et conforme au BPF pour MTI expérimentaux (Décret n°2016-1536 du 15 novembre 2016)
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EN FRANCE :
Personne qualifiée
Etablissement pharmaceutique : Pharmacien Responsable (L.5124-2, R.5124-16 et suivants)
P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant(L.5126-5, R.5126-23 et suivants)
Lieu de recherches : pharmacien (L. 1121-13)
Etablissement autorisé MTI expérimentaux : Personne qualifiée (pharmacien ou médecin)
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Référentiel BPF
BPF opposables dans tous les cas (sauf préparation en
PUI si taille de lots <300 unités)
LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux
(correspond à la transposition en France de l’Annexe
13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de
Fabrication des médicaments destinés à des essais
cliniques).
CE TEXTE EST OPPOSABLE !
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RAPPEL
Le promoteur est le premier responsable de
l’essai clinique, et notamment de la qualité
des médicaments expérimentaux (étroite
collaboration avec le fabricant, formalisée le
cas échéant dans un contrat / convention…).
La conformité aux BPF est soumise à
inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai
(fabricant, sites d’investigation, promoteur).
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ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF
A LA FABRICATION DES ME
Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité)
bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la
recherche (effectif pouvant être très large)
Fiabilité des résultats de la recherche
Justifier et documenter l’évolution du
ME au cours de son développement(changement d’échelle de production, évolution des
contrôles…)
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BPF : QUALITE / SECURITE /
FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR
SON VERSANT « PRODUIT »
Particularité de la LDP 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production
contrôle qualité
stabilité - péremption
randomisation - insu
expéditions
retours - destructions
réclamations produits / rappels
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RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS A LA FABRICATION
Principes actifs nouveaux +/- bien connus
Spécifications provisoires
Procédé de fabrication non totalement validé ou àpetite échelle
Stabilité non encore parfaitement maitrisée
Péremptions courtes +/- évolutives
Conditionnement particulier (coffrets spécifiquesd'un individu / d'une période de traitement, doubleaveugle ...)
Pas ou peu d’information disponibles (même pourprofessionnels de santé non investigateur)
Risques spécifiques en fabrication, expédition,dispensation, utilisation…
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RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS AU CIRCUIT
Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à(in)former
Absence de substitution / forme disponiblecommercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement
Sites destinataires définis - limités etpotentiellement évolutifs
Comptabilité précise impérative (maîtrise del’observance, du risque de mésusage…)
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ASSURANCE QUALITE (généralités)
Système conçu, mis en place et vérifiépar le Fabriquant
Procédures écrites (à disposition dupromoteur)
Exigences spécifiques de chaque essaipour production du produit mais aussiconditionnement et étiquetage,
Auto-inspection et audits extérieurs
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PERSONNELS
Qualifié (formation initiale et continue)
Responsables distincts pour laproduction et le contrôle de la qualité dechacun des lots
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LOCAUX ET MATERIELS
Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées »
Flux matières, personnels, déchets
Procédures de nettoyage (limites…)
Machines et locaux dédiées ou utilisées "parcampagne", qualifiés, entretenus, contrôlésrégulièrement
![Page 25: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/25.jpg)
DOCUMENTATION
Spécifications (Matières premières, produitsintermédiaires, vracs, Produits finis)
Dernier état des connaissances
Périodiquement réévaluées / actualisés
Références aux versions successives
Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…
DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutesinformations + protocoles, textes des étiquettes,contrats de sous-traitance, données de stabilité,conditions de stockage et d’expédition…)
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Structure de dossier complexe
Les 2 !
1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…)
1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?
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CONTRÔLE QUALITE
Doit apporter la preuve des caractéristiquesessentielles de la substance active et duproduit fini garant de la sécurité et del’efficacité du médicament
exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP
« les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalementvalidés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir laconformité de chaque lot aux spécifications du produit »
![Page 28: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/28.jpg)
Cas particuliers
Fabrication des médicaments stériles
RETENIR
Dès le premier essai clinique, la validation des
procédés de stérilisation répond aux mêmes niveauque
pour les médicaments déjà pourvus d’une AMM (idem
pour la notion de «sécurité virale»).
La validation des procédés aseptiques pose des
problèmes particuliers pour des lots de petite taille et
pour remplissage/scellage manuel (semi-automatique):
simulation sur un nombre plus important d’unités
validation de chaque opérateur.
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Etudes de stabilité :But : fournir des données sur la façondont la qualité d’une substance activeou d’un produit fini varie en fonctiondu temps sous l’effet de diversfacteurs environnementaux, commela température, l’humidité et lalumière
établir conditions de conservationet durée de validité des produits
Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique
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CERTIFICATION DES LOTS
Rôle du PR (QP)
Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)
rapports d’audits
conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site
pertinence des méthodes et leur validations
résultats des contrôles
données de stabilité
résultats de l’examen des produits conditionnés etétiquetés…
Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT = certification
pharmaceutique
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CONSERVATION D’ECHANTILLONS
1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau)
chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de
conditionnement
Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé
2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention)
des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…)
Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai
![Page 32: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/32.jpg)
La certification pharmaceutique
ANSM(Evaluation, inspection)
Référentiel
= partie « qualité » du DME
Environnement
= BPF
Matières
Procédé
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ESSAIS COMPARATIFS :
QUALITE DU COMPARATEUR
MEDICAMENT « DE REFERENCE »
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LE « COMPARATEUR »
OU « MEDICAMENT UTILISE COMME
REFERENCE »
Le plus souvent = spécialité commercialisée
dans le ou les états concernés par la
recherche : doit conserver intactes toutes les
propriétés décrites dans l’AMM (données
justificatives doivent être disponibles).
![Page 35: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/35.jpg)
LE COMPARATEUR (II)
En cas de modification (changement de
conditionnement primaire, masquage…) : Responsabilité du promoteur : absence d'influence
sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de
dissolution, voire biodisponibilité…),
Péremption à ré-évaluer même si changement mineur
(exemple : protection / oxydation, compatibilité…)
Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à
l’initiale
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UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL
TRES PARTICULIER :
LE PLACEBO
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LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)
Similitude aussi parfaite que possible :
Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces
critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)
Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,
seringues), gravures, impressions…
Innocuité totale : Formule excluant tout produit
ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,
amérisant…), qualité pharmaceutique des matières
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LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)
Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) :
formes injectables
Tonicité, pH
stérilité,
apyrogènicité,
contamination particulaire
Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne
Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …
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Placebo (III)
Situations particulièrement complexes :
lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV)
Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)
Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)
Masquage possible mais avec limites / aveugle
M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 39
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PLACEBO RETENIR
Quel que soit le statut ou la présentation d’unmédicament, son placebo n’est jamais un produitcommercialisé.
Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’estpas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées,gravées…) sur les conditionnements primaires etsecondaires lèvent l’aveugle.
Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produitsen aveugle que pour une étude actif versus placebo :Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…
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IMPORTATION (I)
PRINCIPE : (art L5124.13) autorisationpréalable de l’ANSM quelle que soit laprovenance du ME (importation territoriale)
Cas général : l’importation peut être postérieure à l’autorisation de l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée.
Cas particulier : importation doit être anticipée (transformationd’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avecengagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.
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IMPORTATION (II)
Attention : à différencier de la notiond’importation « pharmaceutique» ne pouvantêtre réalisée que par un établissementimportateur autorisé et qui couvre un niveaude responsabilité (QP ou PR) dépendant de :
Statut du médicament (AMM ?)
Statut du fabricant (EP autorisé ?)
Localisation géographique du fabricant hors UE (paysavec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformitéaux BPF…)
Exemples d’impossibilité d’importation
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CODE DE RANDOMISATION
Procédures écrites : élaboration,
diffusion/ sécurisation,
utilisation,
conservation,
décrivant modalités de levée d’insu (ycompris en situation d’urgence).
![Page 44: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/44.jpg)
MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais
produits différents
Les n° de lot de fabrication et péremptions réelsde chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.
Système de correspondance pouridentification correcte des LOTS demédicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque
unité couplés à liste de randomisation :permettent de retrouver nature et lot dechaque produit
Péremption : la plus courte
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MISE EN INSU (II)
Vérification de la similitude de l'aspect :« Jury de ressemblance »
Exemples
Conservation d'échantillonsparticulièrement importante (risqued’erreur majoré au cours duconditionnement)
Exemples
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ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)
1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés)
Identification de l’essai : protocole
promoteur
centre et/ou prescripteur (national)
Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable)
Voie d’administration
n°lot Péremption
Posologie et modalités d’administration (si applicable)
Conditions et précautions de conservation
Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,
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ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)
2. outils de traçabilité
Gestion physique des produits :
identification en vue de leur dispensation / de leur
administration :
• lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle
• n°patient / n° traitement / période…
+/- vignettes détachables
Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)
En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour
le promoteur)
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FABRICATION DANS LES PUI
BPF non opposables
Référentiel = BPPH,
Chapitre 8 (21 novembre 2007) :
« préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux »
Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques
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LIMITES D’ACTIVITE DES PUI
PUI doivent être autorisées pour cette
activité optionnelle (après inspection
DRASS)
Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)
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PREPARATION - CONDITIONNEMENT –
ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE
Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance
Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring)
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MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »
PAR UNE PUI
PERMET DE RENDRE «FAISABLES »
CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)
INTERET :
qualité – traçabilité – indépendance
limitation des contraintes de ressemblance
préparations « extemporanées » limitation des risques
stabilité – interactions
CONTRAINTES / LIMITES :
Organisations : globales (essai) et locales
Moyens (matériels, humains) et autorisations51
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EXPEDITIONS
selon les instructions écrites du promoteur,
après : libération technique,
et libération réglementaire
sous un conditionnement adapté (transportet stockage, température ambiante oudirigée), et « inviolable »,
gestion en lien étroit avec TEC/ARC desbesoins / envois / accusés réception,
mise en place d'un inventaire détaillé desexpéditions.
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EXTENTION DE LA
DATE LIMITE D'UTILISATION
Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot
Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien)
Selon procédures spécifiques et CdC si applicable
Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot
![Page 54: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/54.jpg)
Extension de la date limite d’Utilisation :
anticiper les difficultés
Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques :
péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site
péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement »)
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TRANSFERT DE SITE A SITE
Une exception (anticiper ce besoin si possible etprévoir cas justifiés)
Selon procédures opératoires spécifique :
sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),
avec engagement du site d'origine (modalités deconservation…), analyse des CR de monitorage
précautions et limites supplémentaires (BPC) si horscircuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR(chaîne du froid…)
retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle,libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles=> destruction UT).
Données enregistrées et conservées.
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RETOURS
Conditions définies par le Promoteur(conditionnements vides et pleins)
Problème potentiel pour produits toxiqueset forme liquide, seringues pré-remplies…
Bilan comparatif des expéditions et retoursau niveau de chaque site sous laresponsabilité des ARC
Zone de stockage dédiée,
Inventaires détaillés des médicamentsretournés
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DESTRUCTION
Sous la responsabilité du promoteur et avecson accord écrit
après analyse finale de l'essai si nécessaire(retours patients en DI)
certificat de destruction identifiant quantités,lots, nombre (et si applicable numéros) depatients concernés.
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Anomalies / Réclamations
Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions
sur l'essai (développement du produit, poursuite de
l’étude, protection des personnes) ?
Enregistrement
Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction
anormale de l’offre » ?
Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.
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Rappels
Procédures connues du promoteur, des investigateurs, des ARCs, en plus de la structure responsable des rappels.
Si possible éviter une levée d’insu (conséquences +++ pour la recherche)
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Etablissement Pharmaceutique
Promoteur
CentresPUI + Service
Fabrication
Circuit général du médicament
Circuit local du médicament
Traitement
CIRCUIT PHARMACEUTIQUES DES ESSAIS CLINIQUES
Conception protocoleSoumission réglementaire
Distribution
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CIRCUIT DU MEDICAMENTPOURQUOI ANTICIPER?
MOTIFS TECHNIQUES
ME souvent spécifique à l’essai Assurance de disponibilité
Nécessité d’information des acteurs locaux
Nécessité de traçabilité
Garantie de la qualité et la sécurité de l’essai
MOTIFS ECONOMIQUES : ME fourni par le promoteur pour les besoinsexclusifs de la recherche _ limitation des pertes
MOTIFS ETHIQUES : le traitement annoncé au volontaire doit se déroulerconformément au protocole (sortie d’essai en cas d’interruption du traitement)
MOTIFS REGLEMENTAIRES : responsabilité du promoteur sur qualité ettraçabilité (BPC et BPF)
![Page 62: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/62.jpg)
ADAPTATION A CHAQUE PROTOCOLE
Caractéristiques du produit : coût, conditions de conservation, péremption…
Schéma thérapeutique : posologie, durée, intervalle entre les visites, marges
Nombre de patients – de centre – durée prévisionnelle de l’essai
Méthodologie :
comparatif / randomisation
Ouvert / insu
Stratifications
ITT / remplacement des patients …
Contexte clinique : urgence – hospitalisation – ambulatoire – en médecine de ville…
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Quantitatifs
Besoin étude = Besoin 1 patient x Nb de patients ?
Non !
Essai clinique cas particulier car stock spécifique et délimité dans le temps
Pertes :- Incertitude sur les inclusions (rythme / localisation) Incertitude
sur les besoins dans chaque centre à tout moment de la recherche
- Péremption des produits échanges des stocks
+/- Perte liées à la fabrication (contrôles, stabilité, échantillothèque…)
DÉFINITION DES BESOINS
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Qualitatifs
DÉFINITION DES BESOINS
Définir présentation (conditionnement, étiquetage…) adaptées
au protocole
En lien direct avec l’organisation précise de l’étude (ex: risques
associés au produit, rythme des visites, insu / ouvert, adaptation des
posologies selon critères cliniques,…)
Besoin de dispositifs particuliers (préparation extemporanée –
administration… récupération déchets)
![Page 65: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/65.jpg)
Objectifs du circuit pharmaceutique :
• garantir la disponibilité du bon produit au bon endroit; • garantir le respect de la randomisation.
Pb pour les essais en double insu
MODALITÉS DE DISTRIBUTION
![Page 66: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/66.jpg)
Essais randomisés en double aveugle
Produit mis en insu après la randomisation:
= Préparation « en ouvert » localement (par PUI)
- résultat de la randomisation- connaissance du stocks d’UT disponible localement Attribution au patient lors de la prescription ou de la dispensation
MODALITÉS DE DISTRIBUTION
Application informatique (IVRS – IWRS)
Attribution dans l’ordre des n° d’UT disponibles (ssi)stratification simple, par centre (n° UT = N° randomisation)
![Page 67: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/67.jpg)
ANTICIPER LES MODALITÉS D’UTILISATION LOCALE
Objectif : fournir aux acteurs locaux (pharmacien, investigateur, infirmière…) les outils nécessaires à la mise en place du circuit local
Prévoir :
• un circuit d’information de l’ensemble des acteurs de la recherche etprésenter les contacts
• les éléments nécessaires à la traçabilité (étiquetage, ordonnance, fiche desuivi…)
• les informations utiles concernant le ME (stabilité, conditions deconservation, modalités de gestion des stocks, notices patients…)
![Page 68: FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062510/62b18bc48f969e3e7b155981/html5/thumbnails/68.jpg)
68
Merci de votre attention