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9. INHIBIDORES DE PROTEASAS
9.1. FARMACODINAMIA
Son activos al VIH- 1 y VIH-2, frente a células infectadas agudas o crónicas (macrófagos).
Unión elevada a proteínas plasmáticas.
Vía Oral poca biodisponibilidad.
Metabolismo hepático , citocromo P-450 (CYP3A4).
9.1.1. MECANISMO DE ACCION
SAQUINAVIR
Farmacodinamia
→ Inhibidor reversible y selectivo con afinidad por las proteasas humanas cerca de 50 000 veces más baja.
→Resistencia: mutaciones en el gen pol que conducen a la sustitución de aminoácidos.
→No resistencia cruzada con Ritonavir ni el Indinavir, si con Nelfinavir.
Farmacocinética
→VO: escasa biodisponibilidad (4%), mejora con el consumo de alimentos ricos en grasas.
→Unión a proteínas plasmáticas: 98%→Distribución extensa, alcanza el LCR →Metabolismo hepático amplio (CYP3A4), compuestos
inactivos mono y bihidroxilados→Eliminación: fecal (88%) y mínimo por orina.
RAMs
Erupción cutánea, cefaleas, neuropatía periférica, diarrea, malestar abdominal, ulceras orales, nauseas, astenia, fiebre, anemia hemolítica, alteración en pruebas hepáticas, etc.
Interacciones
: rifampicina (80%), rifabutina (40%), fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina.
: ranitidina, zumo de pomelo, inhiben la CYP3A4 (ketoconnazol, clindamicina, quinina, midazolam)
RITONAVIR
Farmacodinamia
→Inhibidor competitivo,500 veces mas selectivo para las proteasas del VIH.
→Resistencia el monoterapia 90% casos anuales, codon 82 54,36,71,20,84 y 46.
→Resistencia cruzada con indinavir y nelfinavir, no con saquinavir.
Farmacocinética
→Biodisponibilidad: 60-70%→Unión a proteínas plasmáticas 98%→Atraviesa mal la barrera HE.→Metabolismo hepático →Eliminación heces (86%) , 34% inalterada. Orina 11%
RAMs
→Molestias gastrointestinales, cefaleas, alteraciones del gusto y parestesias periorales.
→Elevación de transaminasas y de triglicéridos. →En hemofílicos: episodios hemorrágicos espontáneos.
INDINAVIR
Farmacodinamia
→Terapia combinada logres descensos de ARN viral en plasma.→Mayor selectividad con VIH-1.→Inhibición irreversible y competitiva.→Resistencia a las pocas semanas. Mutación del codón 82.
Farmacocinética
→Bien absorbido por vía oral, biodisponibilidad mayor al 30%, alimentos disminuyen su absorción.
→Menos unión a proteínas plasmáticas (60%)→Metabolismo hepático y eliminación renal (20%)
RAMs→Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia, sangrado
espontaneo en hemofílicos.
Interacciones
→CYP3A4: rifampicina, ketoconazol, y cisaprida, fenobarbital, fenitoina, dexametasona, carbamazepina, etc.
→Ritonavir aumenta sus niveles plasmáticos.
10. TERAPIA ANTERRETROVIRAL EN SIDA
1:Inhibidores de fusión
2: Inhibidores de trancriptasa inversa análogos de los nucleósidos
3:Inhibidores de transcriptasa inversa no análogos
4:Inhibidores de proteasa
Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA)
Incluyen: Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR), inhibidores de proteasa (IP) e inhibidores de fusión (IF). 1. Basados en No nucleósidos (1 INNTR + 2
INTR) 2. Basados en Inhibidores de Proteasas (1-2 IP +
2 INTR) 3. Terapia triple basada en 3 INTR.
Esquemas Preferidos
Basado en
INNTR
Efavirenz(Lamivudina
o Emtricitabina
)
(Zidovudina o Tenofovir)
Importante: Efavirenz no se recomienda en el primer trimestre del embarazo o em mujeres con alto potencial para gestación
Basado en IP
Lopinavir/ritonavir
(co-formulación)
(Lamivudina o
Emtricitabina)
Zidovudina
Esquemas alternativos
Efavirenz + (lamivudina o emtricitabina) + (abacavir o didanosina o estavudina)
Importante: Efavirenz no se recomienda en el primer trimestre del embarazo o en mujeres con alto potencial para gestación
Nevirapina + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o didanosina o abacavir o tenofovir)
Existe una alta incidencia (11%) de eventos hepáticos sintomáticos en mujeres con CD4 >250 células/mL y en hombres con CD4 >400 células/mL (6.3%).
1. Basado en INNTR
Atazanavir + (Lamivudina o) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Didanosina) o (Tenofovir + ritonavir 100mg/d)
Fosamprenavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Fosamprenavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Indinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Lopinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Nelfinavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Saquinavir (cualquier forma) /ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina
2. Basado en IP
Abacavir + zidovudina + lamivudina Importante: Usar esta combinación sólo
cuando un esquema basado en INNTR o IP no pueda o deba ser utilizado
3. Basado en INTR
Bibliografía
Farmacología Humana - Jesús Flores-3º ed http://ww2.ttmed.com/sinsecc.cfm?http://
ww2.ttmed.com/arg_sida/texto_art_long.cfm?ID_dis=212&ID_Cou=20&ID_Art=974&ComeCover=Y&ID_dis=212&ID_cou=20
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000127/WC500028728.pdf
http://www.upch.edu.pe/tropicales/telemedicinatarga/REVISION%20DE%20TEMAS/ESQUEMAS%20PARA%20PUBLICAR.pdf