![Page 1: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/1.jpg)
Koplikacije hronične terapije levodopom(i drugim dopaminomimeticima)
![Page 2: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/2.jpg)
Напредовање ПБ
Пре-клиничка
Mедени месец
Wearing
off
on-off Симптоми резистентни на леводопу
Kогнитивни пад
Рана фаза ПБ Одмакле фазе ПБ
Алтернативе оралној терапији леводопом?
~ - 5-7 год. 0 - 3 год. 3 - 5 год. 5 - 10 год. 10 - 20+ год.
![Page 3: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/3.jpg)
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu
![Page 4: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/4.jpg)
Uvod u vokabular
ONN Bolesnik jasno oseća poboljšanje parkinsonih simptoma nakon uzimanja L-dope
Početak doze (“beginning of dose”)
Početak dejstva L-dope, obično 15-30 min po uzimanju leka
“Peak dose” Vreme najvećeg popravljanja parkinsonih simptoma po uzimanju pojedinačne doze
“End of dose” Vreme kada dejstvo L-dope počinje da iščezava
OFF Bolesnik ponovo oseća celinu svojih parkinsonih tegoba (ali!)
![Page 5: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/5.jpg)
Време потребно да 30% или 50% болесника са раном ПБ достигне поједине тачке болести
Тачка болести T30 (год.) T50 (год.)
Неопходна допаминергичка терапија < 1 ~ 1,5
Појава постуралне нестабилности (H&Y III) ~ 4 ~ 7
Дискинезије изазване леводопом ~ 3 ~ 5
Моторне флуктуације изазване леводопом ~ 4 ~ 6
Смрт >> 10 -
![Page 6: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/6.jpg)
� Fluktuacije motornog odgovora� Wearing “off”� Iznenadni “off” � Nepredvidljivi “off”� Super “off”� “Yo-Yo” fenomen� Odloženi “on”� Izostanak dejstva doze� Slab odgovor pri kraju dana� Iznenadni freezing
� Diskinezije� Vršne (“peak-of-dose”) diskinezije� Difazičke diskinezije� Diskinezije pri kraju doze� “Off” distonija� Mioklonus� Simultane diskinezije i parkinsonizam
![Page 7: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/8.jpg)
� Bol� Akatizija� Depresija� Anksioznost� Disforija� Panika� Ekstremno preznojavanje� “Bućkanje” u stomaku� Dispneja� Osećaj urinarne urgencije
Senzorni/bihejvioralni/autonomni “off” periodi
![Page 9: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/10.jpg)
Dyskinesia Threshold
Response Threshold
• Skracuje se motorni odgovor
• Raste incidenca diskinezija
• Kratko trajanje motornog odgovora
• “On” vreme konzistentno povezano sa diskinezijama
• Motorni odgovor traje dugo
• Mala incidenca diskinezija
Odmakla PB
Vreme (h)
Kli
nic
ki e
fek
at
Levodopa 2 4 6
Odgovor na L-dopu i napredovanje PB
Obeso JA, et al. Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.
Response Threshold
Dyskinesia Threshold
Vreme (h)
Rana PB
Levodopa
Kli
nic
ki e
fek
at
2 4 6
ResponseThreshold
Vreme (h)
4
Dyskinesia Threshold
2
Umerena PB
Kli
nic
ki e
fek
at
Levodopa 6
![Page 11: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/11.jpg)
Faktori rizika
� Starost na početku PB� Težina PB� Trajanje terapije L-dopom� Početna doza L-dope� Kumulativna doza L-dope� Ženski pol� Određeni genetski polimorfizmi
![Page 12: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/12.jpg)
Kriva dozno-zavisnog odgovora na L-dopuMouradian et al., 1988
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.60
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
mg/kg mg/kg
% p
obol
jšan
ja
Rana PB Odmakla PB
![Page 13: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/13.jpg)
LEVODOPA
a)
Skraćivanje dejstva doze
Strijatum
Nigrostrijatni put
LEVODOPA• glija• endotel• ne-DA neuroni
b)
![Page 14: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/14.jpg)
Odnos nivoa levodope u plazmi i motornog odgovora
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7
Sati
Niv
oi le
vodo
pe u
pla
zmi (
ng/m
l) Motorni odgovorNivoi levodope
![Page 15: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/15.jpg)
� Fluktuacije motornog odgovora� Wearing “off”� Iznenadni “off” � Nepredvidljivi “off”� Super “off”� “Yo-Yo” fenomen� Odloženi “on”� Izostanak dejstva doze� Slab odgovor pri kraju dana� Iznenadni freezing
� Diskinezije� Vršne (“peak-of-dose”) diskinezije� Dvofazne diskinezije� Diskinezije pri kraju doze� “Off” distonija (rana jutarnja)� Mioklonus� Simultane diskinezije i parkinsonizam
![Page 16: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/16.jpg)
Diskinezije izazvane lekovima
� Vršne (interdozne ili ON) diskinezije� Ekstremiteti ili trup: uglavnom horejički� Kraniocervikalni: uglavnom distonički
� Difazne diskinezije� Stereotipni, balistički ili distonički pokreti� Ponekad praćeni profuznim znojenjem, tahikardijom i
anksioznošću� Tremor se može pogoršati sa diskinezijama na početku doze
� OFF-period distonije� Uglavnom distalno na jednoj nozi� Često bolne� Ponekad samo izolovane rane jutarnje distonije� Pogoršava se sa hodom
![Page 17: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/17.jpg)
![Page 18: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/19.jpg)
Еволуција одговора на леводопу у ПБ
A B C
100 200 3000
Време (мин)
Лево
допа
(µg
/ml)
Дискинезије Добар одговор (“on”) Лош одговор (“off”)
![Page 20: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/20.jpg)
Koнсензус
� Дискинезије узрокују два фактора који међусобно интерреагују:
� Допаминергика денервација стријатума;� Пулзатилни третман леводопом
� Ова два фактора у комбинацији изазивају:1. Дисрегулацију допаминергичке трансмисије2. Секундарне промене у недопаминергичким трансмитерским
системима
3. Абнормално интраћелијско преношење сигнала и абнормалну синаптичку пластичност у неуронима стријатума
4. Поремећај обрасца активности излазних пројекција базалних ганглија
![Page 21: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/21.jpg)
LEVODOPA
a)
Rana faza PB
StrijatumNigrostrijatni put
Nivoi dopamina u strijatumu
a)
![Page 22: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/22.jpg)
LEVODOPA
b)
Kasna faza PB
StrijatumNigrostrijatni put
Nivoi dopamina u strijatumu
a)
• glija• endotel• ne-DA neuroni
• Poremećana fosforilacija Glu-R• Hiperreaktivnost Glu-R (NMDA)
![Page 23: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/23.jpg)
Fiziološko stanje BG
� DA neuroni u SNc se kontinuirano prazne• toničko pražnjenje• fazno pražnjenje (novi stimulusi/pospešivanje)
� Nivoi DA u strijatumu se održavaju u relativno konstantnim vrednostima
� DA receptori u strijatumu su kontinuirano aktivirani/modulirani
![Page 24: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/24.jpg)
Šta je naučeno tokom infuzija levodopom?
0
2
4
6
8
10
2
4
Skor diskinezija
Off (sati)
Levodopa-karbidopa oralnoLevodopa - infuzije
78% 75%
� “On” vreme: 0,3 ± 0,5 h → 9,4 ± 0,8 h
![Page 25: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/25.jpg)
Lekovi i diskinezije
� Kratkog poluživota – relativno ↑ rizik od diskinezija
� Dugog poluživota – relativno ↓ rizik od diskinezija
� Kontinuirana vs. periodična (fazna) primena istog leka smanjuje učestalost diskinezija
![Page 26: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/26.jpg)
Šta se različito događa tokom kontinuirane vs. pulzatilne dopaminergičke stimulacije strijatuma?
![Page 27: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/27.jpg)
Figure 2
Source: The Lancet Neurology 2010; 9:1106-1117 (DOI:10.1016/S1474-4422(10)70218-0)
Pre- i post-sinaptički mehanizmi u osnovi LID
Presinaptički glutamatergički završetak
Degenerisani presinaptički DA završetak
Presinaptički serotonergički završetak
Poremećaj magacioniranja i klirensa DA
Degenerisani presinaptički DA završetak
Abnormalno visoke ekstracelularne
koncentracije DA
glutamat
Poremećena depotencijacija
![Page 28: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/28.jpg)
“previše” molekularne plastičnosti
� Preterana aktivacija D1-zavisnih signalnih puteva uzrokuje velike morfološke i funkcionalne preraspodele (“previše” plastičnosti), ali istovremeno oštećuje molekularnu mašineriju kojom ovi neuroni normalno reaguju na stimuluse
� Neuroni strijatuma integrišu konvergentne kortikalne i talamičke projekcije, koje, sa svoje strane, modifikuju izlazne puteve bazalnih ganglija i tako igraju ključnu ulogu u selekciji pokreta i adaptivnoj motornoj kontroli
� Diskinezije predstavljaju poremećaj motorne selekcije koji se ispoljava kao nemogućnost suprimovanja ekscesivnih, nesvrsishodnih pokreta
� Poremećeni prenos signala preko D1-R i stacionarna potencijacija kortikostrijatnih sinapsi u osnovi je abnormalnog propruštanja (“gating”) kortikalnih motornih komandi
![Page 29: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/29.jpg)
Lekovi i diskinezije
� Kratkog poluživota – relativno ↑ rizik od diskinezija
� Dugog poluživota – relativno ↓ rizik od diskinezija
� Kontinuirana vs. periodična (fazna) primena istog leka smanjuje učestalost diskinezija
![Page 30: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/30.jpg)
Допамински агонисти у раној ПБдискинезије
Дискинезије на крају студијa у којима су допамински агонисти поређени са леводопом
% осо
ба са дискинмезијаа
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ропинирол Прамипексол Каберголин
леводопа
ДА агониста
Reprinted from Hubble JP. Neurology 2002;58(4 Suppl 1):S42-50.
![Page 31: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/31.jpg)
Učestalost levodopom-izazvanih diskinezija i fluktuacija kod bolesnika sa ranim i klasičnim početkom PB (n=25 za svaku grupu)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5Trajanje terapije L-dopom
% b
oles
nika
Rano (diskinezije)
Klasično (diskinezije)
Kostic et al. Neurology 1991;41:202-205
� Posle 5 godina L-dope� 100% kod onih ≤ 40 god.� 50% kod onih između 41. i 59.� 26% kod onih između 60. i 69.� 16% kod onih između > 70 god.
Kumar et al., 2006
Rano (fluktuacije)
Older (fluktuacije)
![Page 32: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/32.jpg)
Kontinuirana Dopaminergička Stimulacija
� Konstantniji nivoi DA u strijatumu� Konstantniji broj aktiviranih DA-R u strijatumu� Regulacija BG je bliža fiziološkim uslovima� Manja verovatnoća da će se razviti komplikacije
� Kako?� L-dopa + KOMT inhibitor� intrajejunalna administracija L-dope� transdermalna afministracija (rotigitin, lizurid)� subkutane infuzije apomorfina� agonisti dopamina sa produženim oslobađanjem � …
![Page 33: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/33.jpg)
Али… (1)
� Препарати са контролисаним ослобађањем леводопе су имали исту учестаност дискинезија као и стандардна форма лека – лош фармакокинетски профил
� Допамински агонисти са дугим полуживотом(прамипексол, ропинирол, каберголин) узрокују низак ниво дискинезија, али нема корелације између њихове учесталости и биолошког полуживота
Jenner P. Neurology 2004;62(1 Suppl 1):S47-55. Nutt JG. Mov Disord 2007;22(1):1-9.
![Page 34: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/34.jpg)
Ali... (2)
� KDS kod uznapredovalih slučajeva ne smanjuje bitno motorne komplikacije
� KDS u ranim formama smanjuje rizik, ali ne prevenira u potpunosti ispoljavanje motornih komplikacija
![Page 35: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/35.jpg)
Da li su diskinezije baš toliko važne?
� U populacionoj studiji, Van Gerpen i sar. (2006) konstatuju da mada 59% bolesnika ima diskinezije 10 godina po uvođenju levodope, samo 43% zahteva promene terapije i samo 12% ima diskinezije koje nije moguće adekvatno kontrolisati
� Nakon 15 godina, diskinezije (94%) i “wearing off” (96%) su procenjeni kao neonesposobljavajući kod većine (Hely
et al., 2005)
� Procena kvaliteta života kod bolesnika sa diskinezijama je bila u najmanju ruku podjednako dobra kao kod onih bez diskinezije tokom prve 4 godine lečenja (Marras et al.,
2004)
![Page 36: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/36.jpg)
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu
![Page 37: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/37.jpg)
Rigor
Bradikinezija
Tremor u miru
Hiposmija
Depresija
Peak of dosediskinezije
Wering off
Psihoza
Vizuelne halucinacije
Motorni NemotorniP
atob
iolo
ški s
upst
rat
Izaz
vani
le
kovi
ma
Učestalost
![Page 38: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/38.jpg)
Poremećaj kontrole impulsa (ICD)
DSM IV - “... poremećaj ponašanja kod kog osoba nije u stanju da prekine radnju koja dovodi do iznurenosti i/ili poremećenih socijalnih, prodičnih ili poslovnih odnosa...”
-Imulsivnost (eksplozivnost)- Patološko kockanje - neadekvatno i perzistentno kockanje- Kleptomanija- Trihotilomanija- Piromanija
- Formalno neklasifikovani unutar PKI ali se sreću kod obolelih od PB
- Patološko jedenje- Patološka hiperseksualnost- Patološka kupovina
Poremećaj kontrole impulsa (PKI) - definicija
- Prevalenca kockanja u opštoj populaciji od 0.25% do 1.6 %
- Prevalenca kockanja kod obolelih od PB od 2.5% do 10%
![Page 39: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/40.jpg)
Patološko jedenje i kupovina, hiperseksulanost
-Prevalenca 2-5 %
- Povećan apetit
- Epizode prejedanja (kompulzivna konzumacija)
- Ponavljana kupovina i gomilanje nepotrebnih predmeta
- Nisu zabeleženi slučajevi nekrofilije, pedofilije i sl.
![Page 41: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/41.jpg)
Definicija i problem klasifikacija
Kompulzivna upotreba značajno većih doza dopaminergičke terapije (1-4 g/dan), od potrebnih za adekvatnu kontrolu simptoma parkinsonizma.
-Ignorisanje saveta o rasporedu terapije-Sklonost ka samolečenju-Pogrešna percepcija ON stanja
Sindrom je udružen sa izraženim neželjenim dejstvima lekova: diskinezije, halucinacije, paranoidne interpretacije
- “štekovi” l-dope- sukobi sa članovima porodice, apotekarima- narušeni socijalni, porodični i poslovni odnosi-pogoršanje osnovne bolesti
Dopamin disregulacioni sindrom -Hedonistička homeostatska disregulacija-
![Page 42: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/42.jpg)
Punding
- Punding – “block-head” (slang Švedskog jezika)
- neobično, stereotipno, besciljno ponašanje
- ponavljane manipulacija tehničkim aparatima, proučavanje i sortiranje svakodnevnih predmeta, ulepšavanje, prikupljanje predmeta ili upražnjavanje beskrajnih monologa izvan konteksta...
- tip aktivnosti je obično uslovljen prethodnim interesovanjem, profesijom, hobijem
-preterivanje, besciljnost tj. započetoj radnja nema kraja
![Page 43: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/43.jpg)
Ažurnošću Prof dr M. Svetel
Skribomanija kod bolesnika sa PB
![Page 44: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/45.jpg)
Problem klasifikacije pundinga unutar postojećih pishijatrijskih kategorija (DSM IV)
Hobi Hobizam Punding
![Page 46: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/46.jpg)
Nepromenjlivi faktori rizika
-Rani početak PB-Premorbidna zloupotreba supstanci
- Premorbidno kockanje - Pušenje
- Nevenčane osobe- Muški polPatološko
kockanje i drugi ICD
Dopamin disregulacioni
sindromPunding
Promenljivi faktori rizika
-Dopaminski agonisti-Ropinirol/Mirapexin-Agonisti D2/D3 receptora
Promenljivi faktori rizika
- L-dopa i apomorfin- kratak poluživot- intermitentana primena, više puta dnevno-Agonisti D1/D2 receptora
Faktori rizika za ICD, DDS i punding u PB
![Page 47: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/47.jpg)
Patološko kockanje
Patološka kupovina
Patološkojedenje
Hiperseksualnost
Halucinacije
Diskinezije
Punding
Dopanim disregulacioni
sindrom
Udruženost neželjenih dejstava i dopaminergičke terapije
![Page 48: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/48.jpg)
Racionalan terapijski pristup ICD
Mere prevencije
- Izbegavati D3 agoniste kod rizičnog profila bolesnika
-Upozoriti pacijente i rodbinu pre započinjanaj terapije
- Ciljano tragati za oblicima poremećenog ponašanja
- Verovatnoća se povećava sa dužinom lečenja
Terapijski pristup postojećem ICD
- Izbegavanje mehanicističkog pristupa
-vremenska povezanost započinjanja Th/povećanja doze sa pojavom poremećenog ponašanja
- Obustavljanje smanjenje doze kritičnog leka
![Page 49: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/49.jpg)
Poremećaj kontrole impulsa (ICD)
DSM IV - “... poremećaj ponašanja kod kog osoba nije u stanju da prekine radnju koja dovodi do iznurenosti i/ili poremećenih socijalnih, prodičnih ili poslovnih odnosa...”
-Imulsivnost (eksplozivnost)- Patološko kockanje - neadekvatno i perzistentno kockanje- Kleptomanija- Trihotilomanija- Piromanija
- Formalno neklasifikovani unutar PKI ali se sreću kod obolelih od PB
- Patološko jedenje- Patološka hiperseksualnost- Patološka kupovina
Poremećaj kontrole impulsa (PKI) – još puno posla je pred nama....
....i još po nešto
-Nagomilavanje nepotrebnih predmeta
-Patološka darežljivost
-Pojačan apetiti za slatkiše
-Neumereni altruizam
![Page 50: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/51.jpg)
Hipersomija i edem nogu
![Page 52: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/52.jpg)
Hipersomija i edem nogu
![Page 53: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/53.jpg)
�Non-motor symptoms were rated to
have greater impact on quality of life
than motor symptoms 53
![Page 54: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/54.jpg)
Halucinacije i psihoza u PB
- 30-45% obolelih od PB
- vizuelne halucinacije
- uznemiravajući simptom koji privlači pažnju i retko ostaje neprimećen
- rana pojava halucinacija ± dopaminergička terapija – razmotriti dijagnozu !!!
- “predvorje” demencije u PB
![Page 55: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/55.jpg)
Termini i definicije
PsihozaSindrom koji podrazumeva halucinacije, deluzije, iluzije, halucinacije prolaza ili osećaj prisustva nepostojeće osobe
HalucinacijeAbnormalna percepcija bez postojanja realnog stimulusa, mogu zahvatiti svaki senzorni modalitet, i mogu biti jednostavne i kompleksne
Iluzije Pogrešne interpretacije realnih stimulusa, obično vizuelnog tipa
DeluzijeČvrsta verovanja (npr. ideja odnosa ili ugrožavanja ličnog integruteta) i pored nedvosmislenih činjenica koje ukazuju na suprotno
Doživljaji prisustva Doživljaj prisustva osobe koja realno nije prisutna
Halucinacije prolaza
Doživljaj prolaska osoba ili životinja u periferiji vidnog polja
![Page 56: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/56.jpg)
Evolucija perceptivnih obmana u PB
-“osobe koje prolaze u periferiji vidnog polja”
- “kao da mi neko sedi na ramenu”
- priviđenje maglovitih osoba
-Ilizije (podna lampa se interpretira kao osoba)
- pogrešno prepoznavanje osoba (bolničko osoblje se intrepretira kao član porodice)
Očuvan sud realnosti
Benigne halucinacije
- Halucinacije životinja
- Paranoidne interpretacije
- Sumanute ideje
- Konfuzno stanje
- Delirijum
Derealizacija
Psihoza
Over 3 years, 81% of untreated hallucinators loose of insight and development of delusions (Goetz et al. Arch Neurol 2006;63:713-716)
56
![Page 57: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/57.jpg)
Terapijski pristup halucinacijama u PB
Hronične Akutne
-Redukcija i obustavljanje antiparkinsone terapije
- antiholinergici- amantadin- MAO-B inhibitori- agonisti D-receptora- l-dopa
Klozapin 6.25 mg....12.5 mg......18.75 mg.......50 mg
Rivastigmin2x1.5 mg......2x3 mg........2x4.5 mg.......2x6 mg
Memantin 5mg/dan.....2x5mg...........2x10 mgMianserin 15 mg/dan........30 mg/dan???
Predozoranje dopaminomimeticima
Toskično-metabolička stanja
Infekcija
1 1
2
3
4
2
34
![Page 58: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/58.jpg)
Старење и терапија
старење
Дискинезије
Психоза
![Page 59: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/59.jpg)
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu
![Page 60: evo d l opom ne terapije - drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/8.Kostic VS... · Uvod u vokabular ONN Bolesnik jasno ose a pobolj anje parkinsonih](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050513/5f9dcbbc5c395941a926db7c/html5/thumbnails/60.jpg)
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu