Evidence Based MedicineEBM
- livello Alivello A evidenze da studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco
- livello B livello B evidenze da studi ben condotti prospettici o da registri.
- livello Clivello C evidenze da studi randomizzati, a cui vengono attribuiti errori (bias) di selezione o conduzione dello studio Parere di esperti o esperienza clinica
DISLIPIDEMIEDISLIPIDEMIE
• Anormalità qualitative Anormalità qualitative e/o quantitative dei e/o quantitative dei lipidi lipidi
(colesterolo totale, (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)HDL, LDL e trigliceridi)
Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistrodopo circa 150 mt di cammino.
In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150Colesterolo LDLIpertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori.L’angiografia ha documentato la presenza di una placcaateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.
All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Iniziainoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione delcolesterolo (totale 300, LDL 245).L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno,ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno,ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico,con regressione della sintomatologia anginosa.La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.
La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positivaper dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST.L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78.L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata.La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi suvalori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento dellastatina a 40 mg.
La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento delladose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nèl’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici.Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto ilcolesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.
Vi è un rapporto causale tra l’ipercolesterolemia dellapaziente e la rapida progressione della malattia aterosclerotica polidistrettuale.
Soltanto la drastica riduzione del colesterolo LDL ottenibile con la LDL-aferesi è in grado di arrestare la drammatica progressione della malattiaateromasica.
Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistrodopo circa 150 mt di cammino.
In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150Colesterolo LDLIpertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori.L’angiografia ha documentato la presenza di una placcaateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.
All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Iniziainoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione delcolesterolo (totale 300, LDL 245).L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno,ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno,ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico,con regressione della sintomatologia anginosa.La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.
Linee Guida NCEP ATP† III:implicazione dei recenti trial clinici
Categoria di rischio Obiettivo C-LDL
Livello di C-LDL per iniziare il TLC
Considerare la terapia farmacologica
Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD
(rischio di CHD a 10 aa >20%)
< 100 mg/dl
(valore ideale opzionale:< 70
mg/dl)
> 100 mg/dl > 100 mg/dl
(< 100 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica)
Rischio moderatamente alto: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 aa compreso tra 10 e 20 %)
< 130 mg/dl > 130 mg/dl > 130 mg/dl
(< 100-129 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica)
Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio di CHD a 10 aa <10%)
< 130 mg/dl > 130 mg/dl > 160 mg/dl
0-1 fattori di rischio <160 mg/dl > 160 mg/dl > 190 mg/dl
(160-189 mg/dl: terapia ipocolesterolemizzante
opzionale)† National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita)Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227–239
LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA
• Definizione del tipo di Dislipidemia– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi
(lipidogramma e classificazione di Fredrickson)
• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico
orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia
• Esame clinico– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, – presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA,
aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)
• Indagine familiare– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari
precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)
Ipertrigliceridemia
ObesitàDiabete mellitoInsuff renale cronica LipodistrofiaGlicogenosi AlcoolStressSepsi
GravidanzaFarmaci: estrogeni, tamoxifene, isotretinoina, beta blocccanti, glucocorticoidi, resine, tiazidiciEpatite acutaLupus eritematoso Sistemico Gammopatia Monoclonale :mieloma multiplo, linfomaAIDS trattato con inibitori proteasi
FORMESECONDARIEIpercolesterolemia
Ipotiroidismo
Itteri ostruttivi
Sindrome nefrotica
Anoressia nervosa
Porfiria acuta intermittente
Farmaci:progesterone, ciclosporine, tiazidici
DISLIPIDEMIADISLIPIDEMIAMETABOLICAMETABOLICA(Aterogena)(Aterogena) VLDL VLDL HDLHDL
Apo BNella
sindrome metabolica
e nel diabete
AumentatiAumentati
La dislipidemia nella sindrome metabolica
DiminuitDiminuitii
Trigliceridi
VLDL
LDL piccole e dense
Apo B
HDL-C
Apo A-I
La Dislipidemia Metabolica
• Una dislipidemia molto aterogena in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL.
• La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.
LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA
• Definizione del tipo di Dislipidemia– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi
(lipidogramma e classificazione di Fredrickson)
• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico
orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia
• Esame clinico– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, – presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA,
aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)
• Indagine familiare– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari
precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)
Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosidi dislipidemia
- Diagnosi di tipo di dislipidemia
- Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie
- Valutazione del rischio CV globale
- Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici
Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella
di chi non ne ha nessuno
Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio
• Questi fattori sono:
“Nove fattori di rischio, facilmente misurabili,
“spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici”
L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto
Fumo IpertensioneDiabete DislipidemiaObesità addominale
Stress, Inattività fisicaScarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol
Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952
La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positivaper dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST.L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78.L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata.La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi suvalori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento dellastatina a 40 mg.
Bassorischio
Altorischio
Esami strumentali
Buon senso clinico e algoritmi
RischioIntermedio
Pressione arteriosa sistolica caviglia
Indice di Winsor
• Diagnosi di stenosi arteriose ≥50%
Sensibilità = 90 %Specificità = 98 %
“Prevention Conference V, Beyond Secondary Prevention; Identifying the High-Risk Patient for primary prevention: Non Invasive tests of
Atherosclerotic Burden”Circulation 2000;101:e1-16
Mortalità % a 6 anni per Indice di Winsor
IW <0,90 IW >0,89
Mortalità totale 5,9 1,7
Mortalità per CVD 1,6 0,3
Infarto miocardio 2,0 0,9
Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545
● Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice
● Predittiva di Morbilità e Mortalità cardiovascolare
● Informazione aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori, diabetici)
Indice di Winsor
Spessore Medio IntimaleCome si misura - 2
● Valutazione eco-Doppler● Videoregistrazione● Stampa immagine da
videoregistratore● Scansione immagine o
cattura da video● Ottimizzazione immagine
con ausilio computer● Analisi per mezzo di
apposito software di 3 segmenti di a. carotide comune 1 cm prossimalmente al bulbo e privi di placche
Riproducibilità:
CC (r 0,96)CV (3,3%)
Spessore medio-intimale all’ esame ultrasonografico
B mode
O’Leary et al. NEJM 1999;340:14-22
Incidenza IMA-
Ictus (1.000
persone/anno)
Quintile IMT
Massimo IMT Carotide comune
I <0,87 mmII 0,87-0,96 mmIII 0,97-1,05 mmIV 1,06-1,17 mmV >1,18 mm
Spessore medio intimale carotideo e danno arterioso
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
IMT CCA max IMT ICA max IMT CCA-ICA max
Valore delle varie indagini strumentali
● Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50 anni con rischio cardiovascolare intermedio o alto (es. fumatori o diabetici)
● Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti asintomatici >45 anni
● Reattività vascolare dell’arteria brachiale: utilità nella pratica clinica ancora non dimostrata
Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22
La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento delladose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nèl’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici.Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto ilcolesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.
Recettore LDL
Acetato
LDL
HMG-CoAReduttasi
Colesterolo
Statine: meccanismo di inibizione
Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450;Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.
Le due fonti di colesterolo
I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall’assorbimento intestinale
Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL)
Fegato75%
biliare
25% con la dieta
Colesterolo
Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli)
STATINA
Colesterolosintetizzato
assorbito
Colesterolo
EZETIMIBE
Intestinotenue
Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1
Circa il 50% viene assorbito nel plasma2
Duplice inibizione
Vaso sanguigno
VLDL = lipoproteine a densità molto bassaIDL = lipoproteine a densità intermediaTG = trigliceridi
1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5.2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.
Doppia inibizione dell’assorbimentoe della produzione di colesterolo
L’assorbimento del colesterolo
Colesterolo
NPC1L1
Colesteroloesterificato
ABCG5/G8
ACAT
Linfa Enterocita LumeIntestinale
Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204
EZETIMIBE
Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina
Studio sul Raggiungimento dell’Obiettivo
*p<0,001 vs simvastatina 20 mg
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
% Pazienti che hanno raggiunto C-LDL <100 mg/dl alla sett. 5
Simvastatina 20 mg(n=246)
Eze/Simva10/20 mg(n=108)
46
83*
Feldman T et al Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals Am J Cardiol 2004;93:1431-1486
Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina
Studio vs Simvastatina in Pazienti con Diabete Tipo II
% d
i paz
ient
i**
80
10
Simvastatina 40 mg(n=33)
39
Ezetimibe/Simvastatina10/20 mg(n=37)
76*
0
20
30
40
50
60
70
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo C-LDL<100 mg/dl
DISLIPIDEMIE
IPERCOLESTEROLEMIEIPERTRIGLICERIDEMIEIPERLIPEMIA COMBINATA
FAMILIAREACQUISITA
LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA
• Definizione del tipo di Dislipidemia– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi
(lipidogramma e classificazione di Fredrickson)
• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico
orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia
• Esame clinico– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, – presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA,
aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)
• Indagine familiare– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari
precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)
Considerare l’ipercolesterolemia familiare se:
Colesterolo > 300 adulto (o 200 LDL)Oppure > 250 sotto i 16 anni
Diagnosi certa se presenti anche xantomi cutanei
Diagnosi possibile se nella famiglia IMA < 55 aao colesterolemia elevata in parenti di 1° grado.
Caratteristiche cliniche eterozigote● ipercolesterolemia: LDL-C 95°
percentile (195 mg/dL)● xantomi tendinei : tendine Achille,
estensori dita,tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendinepatellare (non mobile), frequenti tendiniti
● arco corneale● CHD precoce
Ipercolesterolemia familiare (FH)
Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale.Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica.
Ipercolesterolemia familiare (FH)
Caratteristiche cliniche omozigote● LDL-C estremamente elevato (>300 mg/dL)● xantomi cutanei e tendinei (infanzia)● stenosi arco aorta● angina, IMA, morte improvvisa entro
3 anni decade (LDL-aferesi, trapianto fegato)
La forma omozigote è molto rara (1 su un milione), ma si manifesta sin dai primi anni di vita con valori moltoelevati di colesterolemia (600-1000), xantomatosi cutanea e aterosclerosi coronarica mortale prima dei 30 anni.
Step 1
Identificazione del paziente
Fondazione SISA - LIPIGEN
Sicura >8Probab. 6-8Possib. 3-5
IPERLIPIDEMIA IPERLIPIDEMIA FAMILIARE FAMILIARE COMBINATACOMBINATA LDL + VLDLLDL + VLDL
Iperlipidemia familiare combinataIperlipidemia familiare combinata
TIPOTIPO LIPOPROTEINELIPOPROTEINE COL-T TGCOL-T TG LDL HDL LDL HDL
IIBIIB LDL+VLDL LDL+VLDL ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑ - -↓↓
COL-T COL-T 300-400 mg/dl 300-400 mg/dl
TG TG 250-500 mg/dl250-500 mg/dlHDL HDL 30-50 mg/dl 30-50 mg/dl
aumento del rischio coronaricoaumento del rischio coronarico
Presenza di notevole variabilità fenotipica
Principali criteri per la diagnosi di iperlipidemia
familiare combinata
• Presenza di elevati livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi o di entrambi
• Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico
• Presenza di differenti pattern lipoproteici nei familiari affetti
• Presenza di aumentati livelli plasmatici di apolipoproteina B ( >100 mg/dl )
Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia familiare
combinata
• Frequente presenza di familiarità positiva per diabete
• Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità
• Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale
• Discreta sensibilità alla dieta
fenotifenotipopo
CTCT LDLLDL HDLHDL TGTG causacausa
IpercolesteroIpercolesterolemia lemia familiare familiare
IIAIIA ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑
↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑
-- - - ↑↑ genetigeneticaca
Iperlipidemia Iperlipidemia familare familare combinatacombinata
IIA IIA IIB IVIIB IV
↑ ↑ ↑ ↑ --
↑ ↑ ↑ ↑ --
-- ↑ ↑ ↑ ↑ --
genetigeneticaca
Dislipidemia Dislipidemia metabolicametabolica
IVIV -- -- ↓↓ ↑ ↑↑ ↑ DiabetDiabete, SMe, SM
ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE
Il mancato raggiungimento del target di C-LDL: i limiti delle statine
- Inadeguatezza dei target terapeutici
- Mancato raggiungimento dei target
- Dose del farmaco utilizzato
- Limiti nel meccanismo d’azione
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
Statement of the American Collegeof Cardiology:
First, achieve targets for levels of LDL and HDL cholesterol with the use of statins plus drugs that have shown clinical benefits when added to statins (e.g., nicotinic acid, fibrates, and bile acid sequestrants), as tolerated. Second, use ezetimibe in patients who, despite the above-mentioned therapy, do not achieve their individual targets. And third, wait for clarifying studies.
Differenziare le forme genetiche dalle forme acquisite- anamnesi familiare- dieta per normalizzare peso corporeo con contenuto di colesterolo < 300 mg/die - tests specifici
Riconsiderare l’assetto lipidico ed il peso corporeodopo un mese circa
Test diagnostici cardiovascolari
Terapia farmacologica
IPERCOLESTEROLEMIE
Diagnosi e predizione nelle dislipidemie
Indicatori di rischio● Misurare PA, BMI, circonferenza addome, IFG e diabete
● Colesterolo, Trigliceridi, HDLc, calcolo LDL
● Apo B e LDL piccole e dense
● Le dislipidemie familiari
● Diagnostica cardiovascolare non invasiva
Specialista e Medico di Medicina Generale: alleanza per la salute della persona malata o ad alto
rischio cardiovascolare
Ruolo della analisi genetica
nella diagnosi di FH• Contro– Spesso la diagnosi si fa anche senza– Costosa– Non disponibile nei normali laboratori
• Pro– Permette la diagnosi nei casi dubbi– Permette facilmente lo screening familiare– Aumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente
Ruolo della analisi genetica
nella diagnosi di FH
• Contro– Spesso la diagnosi si fa anche senza– Costosa– Non disponibile nei normali laboratori
ProPermette la diagnosi nei casi dubbiPermette facilmente lo screening familiareAumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente
Mutazioni del recettore LDL