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Effets pléiotropes de l’insuline
Bruno Fève
Service d’Endocrinologie, Hôpital Saint-Antoine
CDR Saint-Antoine UMR S_938 INSERM-UPMC
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Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline
– Effets cardio-vasculaires
– Effets anti-inflammatoires
– Effets anti-athérogènes
• Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
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Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline
– Effets cardio-vasculaires
– Effets anti-inflammatoires
– Effets anti-athérogènes
• Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
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Effets Métaboliques de l’insuline
Métabolisme glucidique- Transport du glucose- Glycogénolyse- Inhibition de néoglucogenèse
Métabolisme lipidique- Anti-lipolyse
Anabolisme protéique
Métabolisme desAcides nucléiques
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Pléiotropie des effets de l’insuline
Effets de l’insuline sur des cellules où elle n’exerce pas d’activité métabolique
Cellules endothéliales
Cellules musculaires lisses
Monocytes
En particulier:- Effets anti-inflammatoires- Effets anti-thrombotiques- Effets anti-athérogènes
Aspect « artificiel » de cette définition:Intrication fréquente des effets métaboliques
et « extra-métaboliques »
Plaquettes
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Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline
– Effets cardio-vasculaires
– Effets anti-inflammatoires
– Effets anti-athérogènes
• Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
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La vasodilatation induite par l’insuline: un phénomène NO-dépendant
Volontaires sainsClamp euglycémique hyperinsulinémiqueEn absence ou présence de L-NMMA (inhibiteur de NOS)
Flux sanguinbrachial
Résistancesvasculaires
Flux sanguinbrachial
Flux sanguinbrachial
Clamp
Clamp + L-NMMA
Clamp
Clamp + L-NMMA
Clamp
Clamp
A jeun
A jeun
Scherrer et al, JCI 1994
Cellules endothéliales
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Endothélium
Vasoconstriction
Vasodilatation
Récepteur de l’insuline
SHCGRB2
SOS
RAS
RAF
MEK
MAPK
ET-1
IRS
PI3K
PDK1
Akt
eNOS
NO
PIP2 PIP3
SituationPhysiologique
Endothélium
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Endothélium
Vasoconstriction
Vasodilatation
Récepteur de l’insuline
SHCGRB2
SOS
RAS
RAF
MEK
MAPK
ET-1
IRS
PI3K
PDK1
Akt
eNOS
NO
PIP2 PIP3
Excès
d’acides gras
et de cytokines
Pro-inflammatoires
ContextePathologique
ObésitéSyndrome Métab.DT2
Molécules d’adhésion
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Interférence de l’insuline sur les fonctions plaquettaires
Activation puis Agrégation
plaquettaire
Effecteurs: ADP, ATP,TxA2, thrombine, collagène…
Effecteurs s’opposant à l’agrégation plaquettaire: prostacycline, adénosine, NO
La plaquette produit du NO, qui induit lui-même GMPc et AMPc
Inhibition del’agrégationplaquettaire
X
Plaquettes
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Effet anti-aggrégant plaquettaire de l’insuline: un phénomène relayé par le NO
Trovati et al, Diabetes 1997
Plaquettes humaines
Activité NOS plaquettaire
GMPc
AMPc
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Effets de l’insuline sur la cellule musculaire lisse vasculaire
Effet indirect de l’insuline via la cellule endothéliale
Insuline
NO GMPcVasorelaxation
Effet direct de l’insuline su la CMLV
Mécanismes invoqués:- Induction de NOS de CMLV- Réduction ou modulation des flux calciques intracellulaires- Activation de pompes à Na- Activation de canaux K
Muniyappa et al, Endoc Rev 2007
VasorelaxationInsuline
Cellules musculaires lisses
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Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline
– Effets cardio-vasculaires
– Effets anti-inflammatoires
– Effets anti-athérogènes
• Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
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Effets anti-inflammatoires: balance entre les effets du glucose et de l’insuline
Cellule endothéliale
Monocyte/macrophage
Insuline Glucose
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Chaudhuri et al, JCEM 2012
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Effets de l’insuline sur la cellule endothélialeaortique humaine (in vitro)
Aljada et al, JCEM 2001
Effet de l’insuline sur la liaison du NF B à ses promoteurs
Effet de l’insuline sur l’expression de MCP1
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Effets anti-inflammatoires de l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo)
Dandona et al, JCEM 2001
Liaison NFKB Production ROS
Expression NADPH oxydase
MCP-1
S-ICAM1
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Effets anti-inflammatoires et anti-oxydantes de l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo)
L’insuline diminue l’expression des récepteurs du LPS
L’insuline diminue les effets pro-oxydants et pro-inflammatoires du LPS
Dandona et al, Diabetes Care 2010
Ghanim et al, Diabetes Care 2008
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Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline
– Effets cardio-vasculaires
– Effets anti-inflammatoires
– Effets anti-athérogènes
• Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
![Page 20: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/20.jpg)
Modèle « de choix »:KO (inductible)
du récepteur de l’insulinedans les cellules endothéliales
(fond ApoE-/-)
NB: pas d’effet du KO sur:- Métabolisme glucidique- Profil lipidique- PA
Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010
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Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010
KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales
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Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010
Esters de CT de la paroi
Collagène (Masson)
Alpha-actine
Macrophages
KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales
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Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline
– Effets cardio-vasculaires
– Effets anti-inflammatoires
– Effets anti-athérogènes
• Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
![Page 24: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/24.jpg)
Les données du DCCT/EDIC
Bras conventionnel
Bras intensif
DCCT (6,5 ans)
EDIC
1ère échocarotidienne
1994-96(1 ou 2 ans
après début de EDIC)
2ème échocarotidienne1998-2000
(6 ans après début de EDIC)
NEJM, 2003
Mesure de l’épaisseur intima-média
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Les données du DCCT/EDIC
NEJM, 2003
Mesure de l’épaisseur intima-média
![Page 26: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/26.jpg)
Les données du DCCT/EDIC
Mais….pas de dissection entre les effets métaboliques et non métaboliques de l’insulinothérapie intensifiée
![Page 27: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/27.jpg)
L’insuline dans les syndromes coronariens aigus
• Les discordances des résultats de DIGAMI-1 et -2
DIGAMI-1: réduction de mortalité de 29 %
Malmberg et al, JACC 1995
Effet métabolique ou « extra-métabolique » ??
![Page 28: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/28.jpg)
L’insuline dans les syndromes coronariens aigus
Insuline IV en aigu puis Insuline SCInsuline IV en aigu puis traitement conventionnelTraitement conventionnel
Equilibre glycémiqueidentique
Insuline IV en aigu puis Insuline SCInsuline IV en aigu puis traitement conventionnelTraitement conventionnel
Malmberg et al, Eur Heart L, 2005
DIGAMI-2
MortalitéPas de différence de mortalité
NB: par rapport à DIGAMI-1: pas de différence obtenue sur glycémies
![Page 29: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/29.jpg)
L’étude ORIGIN
12537 patients: DT2 (récent), ou HAJ, ou ITG
Randomisation: (médiane de suivi 6,2 ans)- Glargine (objectif GAJ: 0,95 g/L)- Trt conventionnel
Critères d’évaluation:- primaire: IDM + AVC + décès CV- Secondaires:
- IDM + AVC + décès CV + Revasc. + Hosp. Pour IVG- Dècès toutes causes
Equilibre glycémique moyen comparable entre les 2 groupes
Grosse différence dans l’emploi de l’insuline entre les 2 groupes
IDM + AVC + décès CV
IDM + AVC + décès CV+ revasc.+ hosp pour IVG
décès toutes causes
NEJM 2012
![Page 30: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/30.jpg)
Messages pour le week-end…
• Existence de cibles extra-métaboliques de l’insuline
• Intérêt particulier pour les cibles vasculaires
• Beaucoup d’arguments expérimentaux en faveur d’un effet favorable de l’insuline, opposé à celui de l’hyperglycémie
• En clinique: pas encore d’arguments « lourds » pour un bénéfice particulier de l’insuline en comparaison d’autres agents hypoglycémiants
![Page 31: Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022020218/5595721f1a28abf93b8b46b0/html5/thumbnails/31.jpg)
Les leçons des études de « moyen terme » (à l ’échelle du diabète)
ACCORD (NEJM 2008)
10251 DT260 ansAncienneté DT2 10 ansATCD MACE: 35 %HbA1c initiale: 8,1 %
Bras conventionnelBras intensif (objectif HbA1c<6 %)
Critère composite principal:IDM non fatal+ AVC non fatal+ décès CV
7,5 %
6,4 %
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ACCORD