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DISEÑO DE FÁRMACOS
QUÍMICA MEDICINALAGOSTO 2010
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Técnicas SAR o modelación molecular
• Consideran las propiedades de las moléculas en tres dimensiones y son importantes el análisis conformacional, la mecánica cuántica, los campos de fuerzas y los gráficos moleculares interactivos.
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Técnicas SAR o modelación molecular
• Estudia la interacción entre ligandos y receptores macromoleculares.
• Búsqueda de los aspectos estructurales indispensables en una serie de moléculas para lograr la unión al receptor y experimentar una actividad farmacológica: búsqueda del farmacóforo
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Técnicas SAR o modelación molecular
• Aplica una serie de métodos computaciones para identificar las complejas relaciones existentes entre estructuras moleculares y actividades biológicas en términos de interacciones entre los átomos constituyentes.
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QSAR
• Desarrollo de métodos cuantitativos para determinar la actividad de una serie de compuestos.
• Se intenta correlacionar matemáticamente la estructura molecular con la actividad de los fármacos.
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• Un QSAR se puede expresar en su forma más general por la siguiente ecuación:
Actividad biológica = f (parámetros fisicoquímicos y/o estructurales)
Útil para predecir la respuesta biológica de otras estructuras químicas
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Objetivo general
• Encontrar parámetros a partir de la experimentación o la teoría, los cuales al ser sustituidos en una de la muchas formas de la ecuación a la par de la actividad biológica de una serie de moléculas, den una correlación estadísticamente significativa.
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• La ecuación puede usarse para diagnosticar o apoyar un mecanismo.
• Si se encuentra una buena ecuación o modelo,
puede usarse para predecir otras moléculas con mayor actividad.
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Propiedades biológicas
• IC50: concentración del fármaco a la que se produce la mitad de la máxima respuesta de inhibición
• LD50: dosis que produce la muerte del 50% de los animales de ensayo, indica la toxicidad
• MIC: concentración mínima que produce inhibición
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Propiedades moleculares intrínsecas
• Peso molecular, volumen molecular y área superficial molecular
• Propiedades estéricas: se pueden definir por la longitud de los enlaces, anchura de los sustituyentes y por la refractividad molar
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• Propiedades electrónicas: – Efecto inductivo de átomo/grupo– Efecto de resonancia de átomo/grupo– Constante de ionización del compuesto– Carga del átomo de grupo
• Otras propiedades:– Lipofilia– Enlaces de puentes de hidrógeno
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Ecuación de Hansch
• Hansch derivó una ecuación general basada en consideraciones de energía libre lineal.
• Capacidad de la misma de incorporar parámetros que abarquen la gama completa de requerimientos biológicos conocidos para la actividad de los fármacos.
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Ecuación de Hansch
• Se utiliza como método teórico para encontrar la relación entre la actividad biológica y las propiedades fisicoquímicas.
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Ecuación de Hansch
• Forma general:Log 1/C = -α(log P)2+ b log P = pσ + c
C: concentración del fármaco para dar una respuesta dadaP: coeficiente de partición octanol/agua, medida del poder de los
enlaces hidrófobos del fármacoSu magnitud es indicativa de la constante p, característica de un tipo molecular dado
σ: constante del sustituyente de Hammet, medida del efecto electrónico sobre velocidad de reacción
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Paradigma de Hansch
• La actividad biológica es función de la estructura del fármaco
• La estructura del fármaco implica ciertas propiedades globales y otras locales
• Las propiedades globales y locales pueden ser cuantificadas
• Siempre existe una función que relaciona los cambios de actividad biológica con los cambios de las propiedades globales y locales
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Metodología QSAR
• El modelo ha de ser analizado en su calidad estadística, para evaluar su capacidad de predicción.
• La fase de optimización implica que una vez obtenido un modelo de buena calidad, es posible calcular los productos con actividad óptima dentro de la familia estudiada.
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Mecánica molecular
• Diseñado para obtener a priori las estructuras y energías de las moléculas.
• Los enlaces poseen valores de longitudes y ángulos ideales, los cuales condicionan geometría molecular.
• Formar modelos moleculares que responderán a determinada actividad farmacológica buscada.
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Análisis conformacional
• Considera el acoplamiento de un fármaco con el receptor correspondiente.
• Este conocimiento es una aproximación, no siempre la conformación más estable es la que adopta el fármaco para su unión con el receptor correspondiente.
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Diseño de fármacos basado en mecanismos biológicos
• Teoría del antagonismo de los metabolitos o los antimetabolitos (inhibición enzimática).
• La separación y la afinidad clínica son tales que sólo una molécula que tiene una forma que es la imagen en espejo de la superficie enzimática y que presenta grupos químicos correctos puede interactuar con la enzima.
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Diseño de fármacos basado en mecanismos biológicos
• Desactivación enzimática sin competición real: el fármaco puede reaccionar con la enzima o incluso con el complejo enzima-sustrato e impedir el metabolismo del sutrato.
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Diseño de fármacos basado en mecanismos biológicos
• Diseño de inhibidores del estado de transición: los análogos del estado de transición pretenden asemejarse al sustrato en transición del sustrato a los productos y estos análogos deben ser sustancias estables.
• Inhibidores de sustratos suicidas
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Métodos computacionales de modelado molecular
• Primeros usos fueron los enfoques de las relaciones cuantitativas estructura-actividad empleados por Hansch
• Aplicar la química computacional para aprender acerca de la fórmula de la molécula
• En los estudios de conformación molecular
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• El modelado molecular y las gráficas moleculares se han convertido en parte integral del proceso de descubrimiento de fármacos
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