Développement d’un médicament
DCEM1 2009-2010A.Robinet
PHARMACOLOGIE
Science des effets (bénéfiques, adverses) Science du devenir
des médicaments dans l’organisme
Pharmacologie va de la naissance à la mort du médicament
Qu’est-ce qu’un médicament?Qu’est-ce qu’un médicament?
Pour un scientifique : C’est une entité moléculaire ou supramoléculaire, voire cellulaire, qui après administration à un être vivant, interfère avec des processus biologiques ou pathologiques de telle manière que l’effet final présente un intérêt thérapeutique. Ces entités sont appelées principes actifs.
Pour un pharmacien : C’est une forme pharmaceutique (galénique) contenant un ou plusieurs principes actifs, accompagnée d’excipients ou adjuvants destinés à obtenir une forme administrable.
Pour un médecin : C’est un des outils thérapeutiques à sa disposition.
Pour le législateur français :
Selon l’article L 511 du Code de la Santé Publique (23.09.67) (livre V)
“On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques”.
Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique.
Qu’est-ce qu’un médicament?Qu’est-ce qu’un médicament?
Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique.
Les principes actifsPortent activité pharmacologique, sont désigné par une appellation abrégée en un mot officialisée par l’OMS la dénomination commune internationale ou DCI.
Les excipientsAssurent la conservation du médicament, lui donnent un volume et une présentation utilisable par le malade et permettent son identification.Rôle important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif. Inactifs quant à leur intérêt thérapeutique, ils peuvent cependant entraîner des effets nocifs
Qu’est-ce qu’un médicament?Qu’est-ce qu’un médicament?
Les différents principes actifsLes différents principes actifs
Les petites molécules
•Caractéristiques physicochimiques permettant souvent une absorption orale
•Toutes les voies d’administration sont possibles
Administration:Telle quelleSous forme de précurseur thérapeutiqueSous forme conjuguéesencapsulées dans des vecteurs particulaires (par exemple, liposomes)
•Le plus souvent obtenues par synthèse chimique
•Parfois par extraction à partir d’organisme vivants (bactéries, plantes etc.)
90% de la pharmacopée actuelle
Cibles moléculaires 600 des 30000 gènes humains
Les macromolécules :
Les plus nombreuses sont de nature :
- Protéique : Les protéines recombinantes sont des protéines naturelles à activité biologique, le plus souvent de nature humaine et obtenues par génie génétique.
anticorps monoclonaux ± humanisés inhibition d’activité biologique non désirée.
- Oligonucléotidique :
Des séquences d’ADN ou d’ARNmimer des activités géniques (thérapie génique) inhiber sélectivement l’expression de gènes déterminés (anti-sens – dirigés
contre la séquence codante ou leurres inhibant l’activité des séquences régulatrices -)
Les différents principes actifsLes différents principes actifs
Les différents principes actifsLes différents principes actifs
Les entités macromoléculaires : But : vectoriser des séquences nucléotidiques vers leur site d’action.
Vecteurs viraux et vecteurs non viraux (liposomes cationiques, par exemple).
Les cellules (Thérapies cellulaires) :
But: remplacer ou rétablir les fonctions d’un tissu ou d’un organe en y transférant les cellules adéquates.
Cellules matures (transfusion sanguine)Cellules immatures (cellules souches)
autologues (auto-greffes)allogéniques ou xénogéniques.
Les cellules souchespluripotentes (capacité à générer tous les tissus) (cellules souches
embryonnaires du blastocyste)multipotentes (capacité à générer un nombre limité de tissus) (cellules
souches adultes).
La thérapie cellulaire peut être également utilisée pour la vectorisation de gènes ou de médicaments.
Les formes Les formes galéniquesgaléniques
Administration de principes actifs de petite taille.
Varient selon la voie d’administration. Formes unitaires (gélules, suppositoires, etc)
Formes à diviser (sirop, gouttes, etc).
Les formes liquides =simples solutions, suspensions stabilisées ou solutions colloïdales.
Les formes solidesprincipe actif peut être solubilisé dans un liquide inclus dans une forme réservoir ou
un bien inclus dans une matrice d’excipients
La libération du principe actif peut être immédiate ou contrôlée et/ou retardée.
Elle met en jeu différentes forces physiques (diffusion, cisaillement, osmose…)
Gélule à double libération
Les formes Les formes galéniquesgaléniques
Le médicament
– Vaccins, produits de contraste, agents diagnostic, solutés de perfusion, produits dérivés du sang, hormones, contraceptifs oraux… sont des médicaments.
– Mais pas les matériaux (prothèses, stérilets…).
Fonction du médicament
Fonction thérapeutique: préventive
collective
curative Fonction diagnostic
Origine des médicaments
Chance
Recherche orientée
Imitation de la concurrence
Recherche systémique
Origine des médicaments
Origine végétale: les alcaloïdes, les gommes, les glycosides.
Origine animale: Extrait de sang humain, enzymes, kinases, insulines, excipients pharmaceutiques…
Origine synthétique
Origine biogénétique
Dénomination des médicaments
Nom chimique
Code produit
Dénomination commune internationale ou DCI
Nom de spécialité
Noms: exemples
Noms DCI. .diazépam
. bromazépam
. halazépam
. flunitrazépam
. clorazépate
. triazolam
. propranolol
. acébutolol
. aténolol
. bétaxolol
.
Noms de spécialité
.Valium®
. Lexomil®
. Havlane®
. Rohypnol®
. Tranxène®
. Halcion®
. Avlocardyl®
. Sectral®
. Tenormine®
. Kerlone®
Enjeux en relation avec le médicament
Scientifique: connaissance des modes d’action: amélioration des connaissances biologiques, genèse et développement des maladies.
Santé publique: amélioration de la santé des populations, appréciation des bénéfices et risques.
Les disciplines du médicament
Pharmacologie expérimentale Pharmacologie clinique:
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique
Pharmacogénétique
Pharmacovigilance
Pharmacoépidémiologie
Pharmacoéconomie
Effet Placebo
Modification de l’état de santé ou de bien être d’un sujet non explicable par une propriété pharmacologique connu du médicament, a priori en rapport avec le contexte psychologique lié à la prescription, son environnement ou la confiance du malade dans l’efficacité du médicament.
S’observe également avec des traitements non médicamenteux.
Le développement du médicament
Ensemble d’étapes obligatoires afin de disposer des données pour juger du rapport bénéfices risques du médicament avant son autorisation de commercialisation.
Le développement du médicament
Développement pré-clinique
Pharmacotechnie,
Toxicologie,
Pharmacologie
● Développement clinique
● Enregistrement
Pharmacotechnie
Mise en place des structures de synthèse ou de fabrication du produit; pour le développement pré-clinique, clinique et commercialisation.
Le développement pré-clinique
Pharmacodynamie (cellules organes isolés, animal).
Identification des propriétés pharmacologiquesde la molécule.Pharmacologie expérimentaleReceptologieÉbauche d’action thérapeutique (modèlepathologique)
Le développement pré-clinique
Toxicologie
Toxicologie aïgue (DL50)
Toxicologie chronique
Risque tératogène
Risque périnatal
Risque cancérigène
Risque mutagenèse
Reproduction
Le développement pré-clinique
Pharmacocinétique chez l’animal
Absorption
Distribution
Métabolisation (interactions enzymatiques)
Élimination
Le développement clinique
Phase I: Tolérance
Première administration chez l’homme
Chez des volontaires sains
Tolérance
Pharmacocinétique
Le développement clinique
Phase II: Efficacité
Chez les malades sélectionnés
Démonstration d’un effet thérapeutique
Détermination de la dose qui produit un effet
Détermination de la voie d’administration
Ajustements galéniques
Le développement clinique
Le développement clinique
Phase III: Expertises cliniques
Essai de taille suffisante pour démontrer un
effet
Tolérance et efficacité sur une population non
sélectionnée
Positionnement marketing
Enregistrement
Obtention de l’AMM
Obtention du prix
Obtention du statut de remboursement
Le développement clinique
Phase IV ou post AMM
Compléter l’AMM: sujets agés, études
complémentaires, Phase II et III.
Nouvelles indications: retour phase I II III
Sécurité et pharmacovigilance