Download - Curs Metode Termice
METODE TERMICE APLICATE ÎN ANALIZA
MEDICAMENTULUINote de curs
(14)
Şef lucrări Lucia Maria Rus
Obiective
Metode termice aplicate în analiza medicamentelor Principii Tehnici de analiză termică
Principii Aplicaţii
2
Metode termice aplicate în analiza medicamentelor
3
Principii Tehnici de analiză termică
CIATC (Confederaţia Internaţională de Analiză Termică şi Calorimetrie)
“grup de tehnici care măsoară o proprietate fizică a unei substanţe în funcţie de temperatură, când acea substanţă este supusă unui program controlat de temperatură"
Definiţie4
Programul de temperatură la care poate fi supusă proba:
Încălzire (sau răcire) constantă (ex. 10Kmin);
Isotermic;
Program complex de temperatură (ex. 10 min la 25C → încălzire la 200C cu 10Kmin → 30 min la 200 C → răcire la 50C cu 5Kmin )
Încălzirea poate fi controlată în funcţie de comportamentul probei
Principii5
Proprietăţi fizice măsurate: Capacitatea de încălzire specifică Schimbul de energie Schimbările de masă sau greutate Proprietăţi mecanice (dimensiunea, deformarea) Proprietăţi optice (reflectanţa, transmitanţa,
luminescenţa) Natura gazului rezultat din analiză
Proprietăţi termice: Încălzirea Topirea Oxidarea Descompunerea
Principii6
Tehnici de analiză termică
A. Frecvent utilizate în analiza
medicamentelor:1. Analiza Termică Optică (Termomicroscopia)
(ATO)
2. Analiza Termogravimetrică (TGA)
3. Analiza Termică Diferenţială (TDA)
4. Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
7
Tehnici de analiză termică
B. Moderne:1. Analiza Termică Mecanică (TMA)
2. Analiza Mecanică Dinamică (MDA)
3. Dilatometria
4. Termoluminescenţa
8
Analiza Termică Optică (ATO) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului
9
Analiza Termică Optică (ATO) (ATO)
Thermomicroscopy
Permite observarea schimbărilor de fază ale unei substanţe (desolvatarea, topirea) care au loc sub acţiunea unei încălziri programate atunci când aceasta este aşezată între lama şi lamela unui microscop
Termomicroscopul- placa încălzită după un regim programat de temperatură
Analiza fenomenului de topire a substanţei
10
Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
1. Observarea schimbărilor de fază
2. Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de topire
3. Determinarea purităţii
4. Studiul interacţiunilor
11
Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
1. Observarea schimbărilor de fază Modificări cristaline
Topirea parţială a unei forme cristaline
Sublimarea (s.m. organice)
Polimorfismul (compuşi minerali şi organici)
Aspectul cristalelor (sfere, prisme, tablete)- criteriu de identificare
12
Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
2. Determinarea temperaturii de topire şi a intervalului de topire
Punctul de topire al unei s.m. pure temperatura la care aceasta este în echilibru cu faza sa
lichidă sub presiunea vaporilor săi saturaţi
Intervalul de topire între temperatura la care apar primele picături de lichid şi
cea la care au dispărut ultimele cristale
Criteriu de identitate Criteriu de puritate- impurităţile scad punctul de topire şi
lărgesc domeniul de topire
13
Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
3. Determinarea purităţiia) Topirea prematură a unor cristale datorită prezenţei
unei cantităţi mici de impuritate
b) Topirea la temperatura eutectică şi la o temperatură diferită pentru o cantitate mai mare de impuritate
14
Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
4. Studiul interacţiunilor Determinarea temperaturii eutectice a unui amestec
A+B
(A- principiul activ, B- substanţă de referinţă)
Viteza de încălzire-3°C/min
Temperatura de topire eutectică: Criteriu de identitate Diferenţierea a doi compuşi cu p.t. identice
(ex. Aminofenazona p.t.=106,4°C, 4- aminofenazona p.t.=106,3°C)
Aminofenazona + acetanilida = 1:1→ eutectic cu p.t.=61°C;
4- aminofenazona + acetanilida= 1:1→ eutectic cu p.t.=63°C;
15
Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
1. Observarea schimbărilor de fază
2. Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de topire
3. Determinarea purităţii
4. Studiul interacţiunilor
16
Analiza Termogravimetrică (TGA) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului
17
Analiza termogravimetrică (TGA)
Thermogravimetry (TGA)
Înregistrarea variaţiei masei substanţelor în funcţie de temperatură în cursul încălzirii lor continue şi uniforme
Măsurătorile se realizează într-o atmosferă bine definită (inertă sau reactivă)
Evenimente termice însoţite de variaţia masei: desorbţia, absorbţia, sublimarea, evaporarea, oxidarea, reducerea, descompunerea;
Evenimente termice care nu sunt însoţite de variaţia masei: topirea, cristalizarea
18
Analiza termogravimetrică (TGA)
Termograma TGA: m(mg) = f(T)
Variaţia descreşterii masei în funcţie de temperatură: dmdt= f(T)
19
Analiza termogravimetrică (TGA)
Aparatura: Termobalanţa
Microbalanţă electronică Cuptor Programator al temperaturii Calculator pentru înregistrarea datelor
Creuzete alumină (Al2O3), platină, aluminiu, quartz,
safir
20
Forma curbelor TGA depinde de:1. cantitatea de probă
mică, în limitele de rezoluţie ale microbalanţei
2. mărimea particulelor probei cât mai mici, pentru ca echilibrul să se atingă pe o
suprafaţă cât mai mare
3. viteza de încălzire 10K/min până la 30K/min viteza de încălzire mare → rezoluţia temperaturii
mică viteza de încălzire mică → cresc timpii de analiză şi
scade pierderea de masă pe unitatea de timp
Analiza termogravimetrică (TGA)
21
Forma curbelor TGA depinde de:4. natura şi presiunea atmosferei în camera cu
proba: Gaze folosite: aer, Ar, CO2, H2, N2, He, O2
Gaze reactive: O2
Gaze inerte: N2, He Debit: 15-50 mL/min
Analiza termogravimetrică (TGA)
22
Forma curbelor TGA depinde de:5. forma şi natura creuzetului:
Compoziţia
creuzetului
Volum Reacţia cu proba
P.t.
Alumină (Al2O3)
70µL, 150µL
900µL, reutilizabile
inertă > 1700°C
Platină 30µL ,70µL, 150µL
reutilizabile
Poate acţiona ca şi catalizator
1770°C
Aluminiu 40µL ,100µL inertă 660°C
Safir 70µL, reutilizabile inertă > 1700°C
Analiza termogravimetrică (TGA)
23
1. Determinarea temperaturii de descompunere2. Studiul cineticii proceselor de descompunere
Termograma TGA a atenololului
Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
24
3. Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile, cenuşă)
Ex. Substanţe care conţin apă de cristalizare (betaciclodextrina-BCD)
Metoda TGA: creuzete: alumină, 70µL; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură:25- 600 ºC; rata de încălzire:5ºC/min
Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
25
Termograma TGA a BCD
Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
26
1. Determinarea temperaturii de descompunere
2. Studiul cineticii proceselor de descompunere
3. Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile, cenuşă)
Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
27
Analiza Termică Diferenţială (TDA) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului
28
Înregistrarea variaţiilor de entalpie survenite în probă în cursul unei încălziri uniforme
înregistrarea diferenţei de temperatură (dT) între substanţa de analizat şi o substanţa de referinţă (inertă din punct de vedere termic, nu prezintă schimbări de fază pe domeniul de temperatură al experimentului)
Analiza Termică Diferenţială (TDA)
29
Transformări fizice şi chimice cu sau fără modificarea masei:
Tranziţii endoterme: deshidratare, topire, sublimare, transformări polimorfice
Tranziţii exoterme: descompunere, recristalizare, degradare oxidativă
Ex. Degradarea oxidativă a grupărilor alcoxil dintr-un gel de silice
dT=0, în probă nu are loc nici o transformare
Analiza Termică Diferenţială (TDA)
30
1. Determinarea identităţii
2. Determinarea purităţii
3. Determinarea cantitativă:
T= G/K·dH/dTG = cantitatea de substanţă din probă
K = conductibilitatea termică a probei;
dH/dT = cantitatea de căldură consumată sau degajată pe unitatea de timp prin transformarea termică a unui gram de substanţă
Analiza Termică Diferenţială (TDA). Aplicaţii
31
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului
32
Differential Scaning Calorimetry (DSC) măsurarea energiei calorice care însoţeşte
schimbările de fază ca urmare a unei variaţii de temperatură pentru o probă menţinută la acelaşi regim de temperatură cu o probă de referinţă
Scanare- analizare Calorimetru- instrument pentru măsurarea căldurii sau
a fluxului de căldură Diferenţială- se folosesc două calorimetre (probă,
referinţă) cu acelaşi transfer de căldură
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Principiu33
Dacă apare o diferenţă de temperatură între probă şi referinţă, datorată unei schimbări de fază ce apare în probă, este înlocuită energia până când această diferenţă de temperatură este mai mică decât o valoare de bază (< 0,01K);
Se obţin curbe: debitul de căldură (mW) = f (T) sau f (t)
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Principiu34
Analizor calorimetric diferenţial
Senzori pentru temperatură: FRS5 (Full Range Sensor)- 56 termocupluri
Domeniul de temp.:-150-700C HSS7 (High Sensitive Sensor)- 120
termocupluri Domeniul de temp.:-150-500
Principiul de funcţionare al senzorilor: Legea lui Ohm:
Φ=ΔT/R Φ = debitul de căldură ΔT = variaţia de
temperatură (TP-TR) R = rezistenţa termică
FRS5
HSS7
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Aparatura35
Sisteme de răcire: Aer: 25C Criostat: -40C Intracooler: -75C Azot lichid: -150C
Comutator de gaze Creuzete
Aluminiu (20μl, 40μl, 100μl, 160μl); cupru, alumină (Al2O3), platină, aur,
sticlă, oţel cu sau fără capac
Presă Calculator pentru programare şi
pentru înregistrarea rezultatelor
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Aparatura36
Probe curate, păstrate corespunzător;
Probe solide, pulberi, dure, paste, lichide, fibre
Instrumente de lucru curate;
Viteza de încălzire: 0,1- 60K/min;
Autosampler;
Atmosfera din jurul probei: nu există schimb de gaze (creuzet închis ermetic); schimb liber de gaze (creuzet deschis); schimb redus de gaze (creuzet închis dar cu gaură în
capac).
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Prepararea probelor37
Alegerea creuzetelor: Aluminiu standard 40μL cu capac găurit;
Pentru o bună separare a picurilor: aluminiu 20μL, He, N2- gaz de purjare;
Probe ce conţin umiditate sau solvent: Creuzet standard închis ermetic; Dacă interesează evaporarea: capac cu gaură şi gaz de
purjare.
Probe ce reacţ. cu Al: Creuzet de Au, sticlă, Pt, ceramică
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Prepararea probelor38
1. Ce informaţii se aşteaptă? Proprietăţi fizice; Tranziţii de fază, polimorfism; Reacţii chimice,
descompunere.
2. Se realizează mai întâi o analiză TGA
3. Programul de temperatură: Temperatura de început şi de
sfârşit Organice: 25-350C; Anorganice: 25- 600C;
Viteza de încălzire.
4. Se alege tipul de creuzet: Al, Pt; Deschis, închis, capac cu
gaură
5. Atmosfera: Gaz de purjare (inert sau
reactiv)- N2
6. Prepararea probei: Geometria probei; Cantitatea:
Organice: 1-10mg; Anorganice: 10-30mg
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Pregătirea analizei39
Determinarea identităţii;
Determinarea polimorfismului;
Determinarea purităţii;
Determinarea interacţiunilor medicamentelor în stare solidă.
Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Aplicaţii40
Picuri endo-, exoterme- schimbări de fază: modificări cristaline, topire, desolvatare
Ex. Termograma DSC atenolol- topire (~150C)
Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
41
Termograma DSC betaciclodextrină: Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C).
42
Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
Termograma TGA betaciclodextrină: Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C).
43
Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
Termograma DSC, TG indapamid: Deshidratare (~100C) Topire (167,95C) Descompunere (peste 212 C)
44
Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
Polimorfii (ghid FDA-ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. July 2007): Diverse forme cristaline, Diverse forme amorfe, Solvaţi ai diverselor forme cristaline
ale unei substanţe medicamentoase
Polimorfismul: Influenţează stabilitatea, solubilitatea,
biodisponibilitatea unui medicament Afectează calitatea, siguranţa şi
eficacitatea unui produs medicamentos
Analiza termică (Analiza calorimetrică diferenţială (DSC), Analiza termogravimetrică (TG))- metode folosite în scopul caracterizării polimorfilor unei substanţe medicamentoase
Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului
Reprezentarea schematică a diverselor tipuri de forme solide
45
Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
Indapamidul (IDP):
4-Cloro-N-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-sulfamoilbenzamida
Diuretic din clasa diureticelor înrudite cu tiazidele Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale
SOO
Cl
NH
O
N
HCH3
H2N
46
Obiective: Obţinerea de forme polimorfice ale
indapamidului (IDP) prin recristalizarea acestuia din diverşi solvenţi/amestecuri de solvenţi
Evidenţierea obţinerii acestor noi forme polimorfice ale IDP şi caracterizarea lor folosind analiza termică: Analiza calorimetrică diferenţială (DSC), Analiza termogravimetrică (TG)
Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
47
Substanţă de referinţă/solvenţi pentru recristalizare: Indapamid (IDP) (Pharmazell, Germania) Metanol, Tetraclorură de carbon, Acetat de etil, Acid
acetic glacial, Acetonitril (Merck) Diclormetan, Dietileter (Sigma Aldrich)
Prepararea formelor solide ale IDP prin recristalizare din: Metanol Acetat de etil Acetonitril Metanol+tetraclorură de carbon Acetonitril+diclormetan Acetonitril+dietileter
Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
48
Echipamente şi metode de analiză: Metoda DSC
Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 400ºC viteză de încălzire: 10ºC/min
Metoda TG Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumină, 70µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 600ºC viteză de încălzire: 10ºC/min
Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
49
Termogramele DSC şi TG ale IDP
Rezultate DSC, TG
50
Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN
Rezultate DSC, TG
51
Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN
Rezultate DSC, TG
52
Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN+C2H5OC2H5
Rezultate DSC, TG
53
Rezultate DSC, TG
Forme solide ale IDP
Parametri analizaţi
IDPIDP rc
acetonitril
IDP rc acetonitril+diclo
rmetan
IDP rc acetonitril+diet
ileter
DSCDomeniul de topire (°C)
160,90-173,73
157,64-174.02
159,73-169,31 155,76-172,43
Ttopire (°C) 167,95 167,55 165,02 164,41
ΔHtopire (mJ/g) 159,35 128,09 102,15 49,02
TG
Pierderea de masă (%)
0,4625 1,3350 1,2767 0,7527
Pierderea de masă (%) la descompunere
59,2006;
35,0444
42,2741;
13,796671,0445 70,2264
Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP recristalizat din acetonitril, acetonitril+diclormetan, acetonitril+dietileter
54
Concluzii
Analiza DSC evidenţiază obţinerea unei noi forme solide a IDP în urma recristalizării din acetonitril+eter etilic şi de asemenea evidenţiază mici modificări şi în cazul IDP recristalizat din acetonitril
În cazul recristalizării IDP din acetonitril+diclormetan, metanol, metanol+tetraclorură de carbon, acetat de etil, acid acetic glacial+tetraclorură de carbon, tehnica DSC nu a evidenţiat modificări faţă de compusul iniţial
55
Principiile active- supuse la cicluri de încălzire- răcire; După răcire apar picuri endoterme la temp. diferite faţă de
cele ale prod. iniţial- topirea polimorfului apărut în cursul recristalizării
Ex. Sulfapiridina
Metoda DSC: creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 40- 200ºC (mai întâi
răcire bruscă) rata de încălzire: 5ºC/min
56
Aplicaţii DSCAplicaţii DSC. Determinarea . Determinarea polimorfismului polimorfismului
Termograma DSC a sulfapiridinei
57
Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului
Impurităţile: Scad p.t. al produsului iniţial; Modifică aspectul curbei de topire sau recristalizare;
Determinarea catitativă a impurităţilor- ecuaţia Van‘t Hoff:
ΔT = RT02X2 Hf
ΔT = T0-Tm;R = const. gazelor perfecte;T0 = temp. de topire a subst. pure;Tm = temp de topire a probei analizate;X2 = fracţia molară de impuritate;Hf = entalpia de topire a probei (Kcal/mol).
Aplicaţii DSC. Determinarea purităţii
58
A. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu excipienţii
B. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu ciclodextrine
Dovezi ale apariţiei interacţiunilor: Apariţia de picuri suplimentare Dispariţia unor picuri faţă de substanţele pure Modificarea temperaturilor la care apar anumite picuri
faţă de cele ale subst. pure
Aplicaţii DSC. Determinarea interacţiunilor medicamentelor în stare solidă59
O formulare farmaceutică este considerată corespunzătoare în lipsa interacţiunilor substanţă medicamentoasă-excipient sau excipient-excipient
Existenţa unor posibile incompatibilităţi între substanţa medicamentoasă şi excipienţi este o problemă studiată în cadrul etapei de preformulare a unei forme farmaceutice
Formularea cu succes a unei forme farmaceutice stabile şi eficiente depinde de selectarea corectă a excipienţilor
Analiza calorimetrică diferenţială DSC- metodă folosită în scopul evidenţierii prezenţei sau absenţei incompatibilităţilor substanţă medicamentoasă-excipient
Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu excipienţii60
Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp
Obiective Caracterizarea indapamidului şi a excipienţilor
Evidenţierea compatibilităţii între indapamid şi excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor cu cedare imediată (2,5 mg/cp)
Folosind: Analiza calorimetrică diferenţială (DSC) Analiza termogravimetrică (TG)
61
Substanţă de referinţă/Excipienţi: Indapamid (Pharmazell, Germania) Excipienţi:
lactoza monohidrat (Meggle, Germania) celuloza microcristalină (JRS Pharma, Germania) amidonglicolat de sodiu (JRS Pharma, Germania) polivinilpirolidona (BASF, Germania) aerosil (Degusa, Germania) stearatul de magneziu (Union Derivan, Spania)
Amestecurile binare IDP ale cu fiecare excipient în parte, obţinute prin omogenizare în mojar de agat
Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp62
Echipamente şi metode Metoda DSC
Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 400ºC rata de încălzire: 10ºC/min
Metoda TG Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumină, 70µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 800ºC rata de încălzire: 10ºC/min
Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp63
Rezultate DSC, TG
Au fost înregistrate termogramele DSC ale IDP, ale fiecărui excipient în parte precum şi ale ale amestecurilor binare IDP/excipient
64
Termogramele DSC şi TG ale IDP
Rezultate DSC, TG65
Termogramele DSC şi TG ale lactozei monohidrat
Rezultate DSC, TG66
Termogramele DSC şi TG ale celulozei microcristaline
Rezultate DSC, TG67
Termogramele DSC şi TG ale amidonglicolatului de sodiu
Rezultate DSC, TG68
Termogramele DSC şi TG ale PVP
Rezultate DSC, TG69
Termogramele DSC şi TG ale dioxidului de siliciu coloidal
Rezultate DSC, TG70
Termogramele DSC şi TG ale stearatului de magneziu
Rezultate DSC, TG71
Termogramele DSC şi TG ale filmului cosmetic Opadry II
Rezultate DSC, TG72
Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/lactoză monohidrat
Rezultate DSC, TG73
Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/celuloză microcristalină
Rezultate DSC, TG74
Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/amidonglicolat de sodiu
Rezultate DSC, TG75
Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/PVP
Rezultate DSC, TG76
Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/dioxid de siliciu coloidal
Rezultate DSC, TG77
Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/stearat de magneziu
Rezultate DSC, TG78
Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare IDP/ lactoză monohidrat, celuloză microcristalină,
amidonglicolat de sodiu
Rezultate DSC, TG79
Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare IDP/PVP,
stearat de magneziu, aerosil
Rezultate DSC, TG80
Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP în amestecurile fizice binare IDP/excipient
SubstanţaDomeniul de topire
(°C)Ttopire (°C)
Entalpia de topire (mJ/g)
Indapamid (IDP) 160,90-173,73 167,95 159,35
Lactoza monohidrat 160,30-172,53 167,45 66,87
Celuloza microcristalină 158,47-173,17 167,27 15,47
Amidonglicolat de sodiu 159,75-174,03 168,00 38,47
Polivinilpirolidona (PVP) 154,81-171,30 164,76 39,29
Stearat de magneziu 159,53-173,16 167,34 107,06
Dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 158,78-173,22 167,72 77,58
Hidroxipropilmetil celuloza (HPMC) 154,80-172,60 167,10 4,26
Rezultate DSC, TG81
Concluzii
În termogramele DSC ale amestecurilor binare IDP/excipient nu apar modificări faţă de termogramele componentelor individuale - lipsa interacţiunilor IDP/ excipienţi
82
Ciclodextrinele: oligozaharide ciclice obţinute prin
degradarea enzimatică a amidonului parte exterioară hidrofilă - solubilitate în
apă cavitatea internă hidrofobă – gazde pentru
molecule lipofile
Complecşi de incluziune: modificări favorabile ale proprietăţilor
fizico-chimice (solubilitate), stabilitate, caracteristici organoleptice şi biofarmaceutice (biodisponibilitate) ale substanţelor incluse
Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu ciclodextrine83
Structura chimică şi forma toroidalăa moleculelor de ciclodextrină
Obiectiv: Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai
metoprololului în β ciclodextrină (BCD)
Metode de preparare ale amestecurilor binare IDP/BCD (1:1, m/m):
Amestecare fizică Frământare Coprecipitare Liofilizare
Metoda de analiză (DSC): creuzete: aluminiu, 40µL; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 50- 400 ºC; rata de încălzire: 10ºC/min
Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai metoprololului în β ciclodextrină (BCD)
84
Termograma DSC a BCD Termograma DSC a metoprololului
85
Metoprolol/BCD. Rezultate
Fig.3 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_amestec fizic, coprecipitare
86
Metoprolol/BCD. Rezultate
Fig.4 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_frământare, liofilizare
87
Metoprolol/BCD. Rezultate
Analiza produşilor rezultaţi în urma analizei termice:
1. Spectrometrie de masă (SM);
2. Spectroscopie IR cu transformantă Fourier (FT-IR);
3. Gaz cromatografie (GC).
Tehnici de analiză termică cuplate
88
Tehnica Abreviere
Proprietatea înregistrată
Fenomene analizate
Analiza termică optică
(Termomicroscopia)
ATO Proprietăţi optice
Topirea
Desolvatarea
Analiza termogravimetrică
TGA Variaţia de masă Descompunere
Oxidare, deshidratare
Analiza termică diferenţială
TDA Variaţia de entalpie
Schimbări de fază
Reacţii chimice
Analiza calorimetrică diferenţială
DSC Debitul de căldură
Schimbări de fază
Reacţii chimice
Capacitatea calorică
Tehnici de analiză termică89
1. Thermal analysis of Pharmaceuticals, Edited by Duncan Q. M. Craig, Mike Reading, CRC Press Taylor & Francis group, 2007;
2. Michael E. Brown. Introduction to Thermal Analysis. Techniques and Applications. Second Edition. Kluwer Academic Publisher, 2004.
3. T. Hatakeyama, F.X.Quinn, Thermal Analysis, Fundamentals and Applications to Polymer Science, John Wiley&Sons, 1994;
4. Encyclopedia of Analytical Science, second edition, vol.9,Elsevier Academic Press, 2005;
5. M. Bojiţă, L. Roman, R. Săndulescu, R. Oprean, Analiza şi controlul Medicamentelor, Vol. 2. Metode instrumentale în analiza şi controlul medicamentelor, Ed. Intelcredo, Deva, 2003;
90
Bibliografie
6. C. Baloescu, Elena Curea, Controlul Medicamentelor, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti;
7. ***Europoean Pharmacopoeia, 6.1,2008;
8. ***Farmacopeea Română Ed. a X-a, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005
9. ***www.mt.com;
10. U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information, July 2007.
91
Bibliografie
11. Harry G. Brittain ed., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 2009;192.
12. Ghugare P., Dongre V., Karmuse P., Rana R., Singh D., Kumar A.,
Filmwala Z., Solid state investigation and characterisation of the polymorphic and pseudopolymorphic forms of indapamide, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010;51(3):532-40.
Bibliografie92