Diseño in silico de Agentes de Reconocimiento Molecular
Dr. Joaquín Barroso Flores
Centro Conjunto de Investigación en Química Sustentable
J. Phys. Chem. B, 2011, 115, 8797Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 9280Nature Medicine, 2011, 1206
-Acetilcolinacolinesterasa -Chaperonina
El recnoncimiento molecular es ubicuo en bioquímica
Reconocimiento molecular escomplementariedad molecular
• Complementariedad estérica
• Complementariedad química
• Complementariedad de densidad electrónica
• Interacciones no covalentes
calix[n]arenos como agentes de recnonocimiento
Vicens, J., Harrowfield, J., & Baklouti, L. (Eds.). (2007). Calixarenes in the Nanoworld. Springer Netherlands. doi:10.1007/978-1-4020-5022-4
Las posibilidades son inmensas
Sayin, S.; Ozcan, F.; Yilmaz, M. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl.2013, 33, 2433–9.
Akceylan, E.; Yilmaz, M. J. Macromol. Sci. Part A 2012, 49, 911–917.
Perret, F.; Coleman, A. W. Chem. Commun. (Camb). 2011, 47, 7303–19.
M. Mourer, N. Psychogios, G. Laumond, A.-M. Aubertin,J.-B. Regnouf-de-Vains, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 36–45.
calix[n]arenos como agentes de reconocimiento
Cono Cono parcial
1,3-alternado 1,2-alternado
A mayor n mayor flexibilidad.
Adaptabilidad al ‘campo molecular’ de un sustrato
ACARREADORES DE FÁRMACOS
Sistemas transportadores
de fármacos
Hong, R. et al. JACS (2006) 128 (4) 1078-1079
Adair. J. et al. ACS Nano(2010) 4 (9) 4967-4970
Nanopartículas
Liposomas
Du, J. et al. Mol. Pharmaceutics(2009) 6 (3) 905-917
Micelas
Lee, J. et al. Mol. Pharmaceutics (2007) 4 (5) 769-781
Dendrímeros
Paleos, C. Mol. Pharmaceutics (2007) 4 (2) 169-188
Acarreadores Monomoleculares
Masson, et al. RSC Adv. (2012) 2, 1213-1247
Freeman, Acta Crystallogr. B. (1984) 382-387
CucurbiturilosCiclodextrinas
Horvath, G. et al. , Mol. pharmaceutics. (2008) 5 (2) 358-363
Grupos hidrofílicos
Grupos hidrofílicos
• Oligosacáridos• No tóxicos• Degradables• Hidrofílicos
Ciclodextrinas
RígidosPoco funcionalizablesPoco selectivosDifíciles de sintetizar
Leucemia Mieloide CrónicaImatinib (Gleevec, Novartis)
Inhibidor de Tirosín cinasas III
Nagar, B. et al. Crystal Structure of the C-ABL kinasedomaine in complex with sti-571 (2001)
N
N
HN
O
HN
N
N
N
Biodisponibilidad ~90%Unión a proteínas ~95%
Efectos secundarios: Edema, irritación, fallo cardiaco*
Espacio de parámetros estructurales
18 calix[n]arenos
18 tia-calix[n]arenos
36 Anfitriones
Complejos de inclusión(host-guest)
tia-calix[8]aren-octaetanoilo
(Vista lateral)
(Vista superior)
N1N2
Galindo-murillo, R.; Sandoval-Salinas, M. E.; Barroso-Flores, J. (2014) J. Chem. Theory Comp. DOI: 10.1021/ct4004178
Eint > 46 kcal/mol (2.0 eV)B97D/6-31G+(d,p)
QM)-Optimización geométrica-Análisis poblacional NBO-Energía Interacción NBODel
=B97D/6-31G+(d,p)=MD)-(GAFF)PMF + US
Conformaciones obtenidas pordinámica molecular (GAFF, +100ns)
A) Fármaco permanece en la cavidad (pseudo-rotaxano) (1s5)@N2
B) Se conserva la interacción (liberación parcial) (6c5)@N1
C) Fármaco liberado (interacción externa) (3s6)@N1
PMF (DM) +100ns
N1(piridina)
N2(piperazina)
Galindo-murillo, R.; Sandoval-Salinas, M. E.; Barroso-Flores, J. (2014) J. Chem. Theory Comp. DOI: 10.1021/ct4004178
N
HN
O
O
HN
HN
O
FF
F
Cl
N
N
HN
O
HN
N
N
N
Imatinib
Inhibidores de Tirosín Cinasas III, 2a generación (CML resistente a Imatinib)
Cl Cl
O NH
N
N
O
O N
N
Bosutinib Sorafenib
Algunas versiones de bosutinib son isómeros erroneos
Cl Cl
O NH
N
N
O
O N
N
O
Cl NH
N
N
O
O N
N
Cl
Levinson, N. M., & Boxer, S. G. (2012). PloS One, 7(4), e29828. doi:10.1371/journal.pone.0029828
Bosutinib pseudo-Bosutinib
Nuestros agentes tienen el potencialde discriminar entre isómeros
Puentes de halógeno* Y-O…Cl (Y = C; P; S)
Las vibraciones C-Cl se desplazarán a menoresfrecuencias con la interacción Y-O…Cl
Auffinger, P., Hays, F. a, Westhof, E., & Ho, P. S. (2004). Halogen bonds in biological molecules. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(48), 16789–94. doi:10.1073/pnas.0407607101
B97D/6-31+G(d,p)IEW CO--Cl 10-2
Cardiotoxicidad del Imatinib
• Posiblemente ligada a muerte celular por ERS y/o OS en mitocondrias (interacción con Quinasas c-Jun N-terminales2 o PARP3)
• Sorafenib y Bosutinibson menos tóxicos pero menos eficientes
• Gefitinib y Erlotinib no son tóxicos
1Kerkelä R, et al. (2006). Nat. Med. 12(8):908–9162Sarszegi, Z., et al. (2012). Mol. Cell. Biochem., 365(1-2), 129–37. doi:10.1007/s11010-012-1252-83Moehring A, et al. (2005). Cell Death Differ 12:627–636
c-Jun N-terminal quinasa / inhibidor similar a IMB
Gray et al. Chem. Biol. (2012) 19: 140-154
Complejos de inclusión previenen la interacción
Quinasa C-Jun N terminal tomada de Gray et al. Chem. Biol. (2012) 19: 140-154
GTP se une a otros dominios de TC
Murata, K., et al. (2003). J. Biological Chem., 278(85), 32892-8. doi:10.1074/jbc.M210405200
R = SO3H; OEtn = 4, 5, 6, 8
B97D/6-31+G(d,p)
Eint calix - GTP
Olmedo-Romero A.; Cruz-Flores, E.; Barroso-Flores, J. (2014) Comp. Theor. Chem. En revisión
B97D/6-31+G(d,p)
Eint calix - GTP
Olmedo-Romero A.; Cruz-Flores, E.; Barroso-Flores, J. (2014) Comp. Theor. Chem. En revisión
B97D/6-31+G(d,p)
Dinámica molecular
(GAFF/TIP3P +100ns)
EXTRACCIÓN DE ESPECIESINORGÁNICAS
Interacciones catión - π
Barroso-Flores, J., Silaghi-Dumitrescu, I., Petrar, P. M., & Kunsági-Máté, S. (2013). J. Inclusion Phen. Macrocyclic Chem., 75(1-2), 39–46. doi:10.1007/s10847-012-0144-6
Li+ Na+ Cs+
Ca2+ Ba2+
Ion Eint cmplx kcal/mol Eint calix kcal/mol % cambio
Li+ 2.80 3.71 32.2
Na+ 4.05 4.99 23.1
Cs+ 10.88 11.37 4.5
NBODel(30.72 kcal/mol)
Interacciones catión - π
Li+ Na+ Cs+ Ca2+ Ba2+
0.065 0.101 0.0007 0.063 0.046
Complejos calix – iones
Yoneyama, T.; Sadamatsu, H.; Kuwata, S.; Kawakita, H.; Ohto, K. Talanta 2012, 88, 121–8.
Kamboh, M. A.; Yilmaz, M. Desalination 2013, 310, 67–74.
Varnek, A.; Wipff, G. J. Comput. Chem. 1996, 17, 1520–1531.
Kiegiel, K.; Steczek, L.; Zakrzewska-trznadel, G. J. Chem. 2013. 10.1155/2013/762819
Qureshi, I.; Memon, S.; Yilmaz, CLEAN - Soil, Air, Water 2013, 41, 258–266.
Kulesza, J.; Bocheńska, M. Eur. J. Inorg. Chem.2011, 2011, 777–783.
Calix[4]-Pb2+
t-bu i-pr COOH
(CH2)2NH2(CH2)2OH SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)
Calix[5]-Pb2+
t-bu i-pr COOH
(CH2)2NH2(CH2)2OH SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)
Calix[6]-Pb2+
t-bu i-pr COOH
(CH2)2NH2 (CH2)2OH SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)
Calix[5]-Hg2+
t-bu i-pr COOH
(CH2)2NH2(CH2)2OH SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Hg)
Calix[6]-Hg2+
t-bu i-pr COOH
(CH2)2NH2 (CH2)2OH SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Hg)
175
200
225
250
275
300
325
350
4 5 6
Ein
t (k
cal/
mo
l)
n
CO2H
Isopropilo
NH2
OH
SO3H
Terbutilo
n R COOH i-pr NH2 OH SO3H t-bu
4 0.306 0.407 0.357 0.348 0.561 0.405
5 0.318 0.354 0.340 0.383 0.376 0.394
6 0.367 0.370 0.387 0.374 0.350 0.375
Eint B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)
Pb2+
Mapa de Densidad Electrónica
n = 5; R = COOH B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(M2+)
Hg2+ Pb2+
Efecto del radio iónico y el poder polarizante de cada ion.
Eint = 242.8 kcal/mol Eint = 199.54 kcal/mol
Extracción de arsénico
R = SO3H; PO3H; EtOHn = 4, 5, 6, 8
M06-2X/6-311+G(d,p) SCRF(PCM,H2O)
As0; As3+; As5+; As2O3; As2O5
As2O3)Eint n = 4, R = SO3H : 13.99 kcal/molEint n = 4, R = EtOH : 8.49 kcal/mol
CATALISIS ORGANOMETÁLICA
“The Weak Link Approach”
= M. Transición d8 (Pt, Rh, Pd)
= Ligante lábil (S, N, O)
= Efector alostérico
= Ligante fuerte (PPh2)
Gianneschi, Masar III, Mirkin, Acc. Chem. Res. (2005), 40, 2022Yoon, Kuwabara, Kim, Mirkin, Science (2010), 330, 66
Estructuras cristalinas (XRD)
Méndez-Arroyo, J.; Barroso-Flores, J; Mirkin, C. JACS (2014) en preparación
Host Guest Complex
Semi-Open
conformation
Dipole moment
[D] 19.02 4.30 13.29
Open conformation
Dipole moment
[D] 3.34 1.08 6.20
La inserción procede por alineación antiparalela de los dipolos .(XRD – Isosuperficies = 0.002 eÅ-3; B97D/LANL2DZ)
QUIMIOSENSORES FLUORESCENTES
Disulfonatos de Hg(II) –Sensores inmobilizados–
• Dr. Alireza Badiei (U. Teherán, Irán) • Acido 1-amino-8-naftol-3,6-disulfónico soportado sobre sílica mesoporosa (SB15)
• Altamente selectivo a Hg(II)• Espectroscopía fluorescencia• TD-DFT: PBE0PBE/6-311++G(d,p)• M = Ag; Cd; Cu; Ni; Fe
Zarabadi-Poor, P., Badiei, A., Yousefi, A. A., & Barroso-Flores, J. (2013). J. Phys. Chem. C. 117(18), 9281-9289 DOI:10.1021/jp401479z
ORDEN LOCAL DE ENLACE
• Originalmente el OLE surgió del interés por describir interacciones secundarias en complejos anisobidentados con metales representativos pesados (Sn).
• Interacción secundaria: Distancia interatómica es menor a la suma de los radios de van der Waals (Allcock, 1972)
Un Orbital Molecular, Ψi
queda descrito por:
Proyectando sobre la base de los orbitales atómicos de dos átomos
Barroso-Flores, J., et al. (2004). J. OrganometallicChem. 689(12), 2096–2102.
El dímero de HF como primer caso de estudio
12 lbo-dimer-m06-C.txt sto3g
H1 F2 H3 F4
H1 2.77E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -7.68E-01 1.09E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -4.32E-03 -9.04E-02 2.89E+00 0.00E+00
F4 7.43E-05 1.51E-03 -7.91E-01 1.08E+01
22 lbo-dimer-m06-B.txt 3.21G(d,p)
H1 F2 H3 F4
H1 6.85E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -2.79E+00 2.16E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -6.36E-02 -8.99E-01 8.36E+00 0.00E+00
F4 1.45E-03 4.88E-02 -3.40E+00 2.13E+01
38 lbo-dimer-m06-D.txt cc-pVDZ
H1 F2 H3 F4
H1 3.23E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -2.19E+01 5.13E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -4.34E-01 -1.52E+00 3.20E+01 0.00E+00
F4 1.82E-02 1.03E-01 -2.00E+01 4.79E+01
40 lbo-dimer-m06.txt 6-31G(d,p)
H1 F2 H3 F4
H1 3.53E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -2.52E+01 5.79E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -1.05E-01 -3.44E+00 4.62E+01 0.00E+00
F4 1.30E-03 7.66E-01 -3.26E+01 6.19E+01
48 lbo-dimer-m06-A.txt 6-311G(d,p)
H1 F2 H3 F4
H1 4.90E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -3.67E+01 7.52E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -2.78E-01 -3.17E+00 5.09E+01 0.00E+00
F4 1.28E-02 6.50E-01 -3.54E+01 7.08E+01
64 lbo-dimer-m06-E.txt aug-cc-pVDZ
H1 F2 H3 F4
H1 1.03E+03 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -9.54E+02 1.11E+03 0.00E+00 0.00E+00
H3 -3.48E+01 -2.94E+01 8.99E+02 0.00E+00
F4 -2.13E+01 -8.29E+01 -8.17E+02 9.67E+02
12 lbo-dimer-C-b3lyp.txt sto3g
H1 F2 H3 F4
H1 2.74E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -7.34E-01 1.08E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -4.79E-03 -1.07E-01 2.87E+00 0.00E+00
F4 8.01E-05 1.82E-03 -7.55E-01 1.08E+01
22 lbo-dimer-B-b3lyp.txt 3-21g*
H1 F2 H3 F4
H1 6.81E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -2.75E+00 2.16E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -6.38E-02 -9.15E-01 8.33E+00 0.00E+00
F4 1.44E-03 4.95E-02 -3.36E+00 2.13E+01
38 lbo-dimer-D-b3lyp.txt cc-pVDZ
H1 F2 H3 F4
H1 3.20E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -2.15E+01 5.10E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -4.34E-01 -1.54E+00 3.16E+01 0.00E+00
F4 1.79E-02 1.02E-01 -1.96E+01 4.75E+01
40 lbo-dimer-b3lyp.txt 6-31G(d,p)
H1 F2 H3 F4
H1 3.49E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -2.48E+01 5.75E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -1.02E-01 -3.43E+00 4.56E+01 0.00E+00
F4 1.21E-03 7.55E-01 -3.21E+01 6.13E+01
48 lbo-dimer-A-b3lyp.txt 6-311G(d,p)
H1 F2 H3 F4
H1 4.80E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -3.58E+01 7.42E+01 0.00E+00 0.00E+00
H3 -2.67E-01 -2.97E+00 4.98E+01 0.00E+00
F4 1.15E-02 5.96E-01 -3.46E+01 6.99E+01
64 lbo-dimer-E-b3lyp.txt aug-cc-pVDZ
H1 F2 H3 F4
H1 1.02E+03 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
F2 -9.47E+02 1.09E+03 0.00E+00 0.00E+00
H3 -3.39E+01 -2.52E+01 8.79E+02 0.00E+00
F4 -1.96E+01 -7.47E+01 -8.02E+02 9.42E+02
• HF• MP2• CI• B3LYP• M062X
• STO3G (12)• 3-21G* (22)• cc-pVDZ (38)• 6-31G(d,p) (40)• 6-311G(d,p) (48)• aug-cc-pVDZ (64)
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
10 20 30 40 50 60 70
LBO
Number of basis functions
LBO H(2)...F(3)
H-F
B3LYP
M06-2X
MP2
CI
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10 20 30 40 50 60 70
BO
ND
IND
EX (
WIB
ERG
& L
BO
)
Number of basis functions
LBO vs Wiberg BI - H(2)...F(3)
LBO HF
LBO B3LYP
LBO M06-2X
LBO MP2
LBO CI
WBG HF
WBG B3LYP
WBG M06-2X
WBG MP2
WBG CI
Queda mucho trabajo por hacer…
Agradecimientos• Financiamiento e Infraestructura
• Instituto de Química
• DGAPA (IACOD; PAPIIT)• CONACyT (CB2012-01)• DGTIC (Kan Balam; NES)
• Colaboradores Prof. Dr. Chad Mirkin (Northwestern U.)
Dr. José Mendez Arroyo
Prof. Alireza Badiei (U. de Teherán, Irán) Dr. Pezhman Zarabadi-Poor
Dr. Eddie López-Honorato (CINVESTAV – Unidad Saltillo) Dr. Rodrigo Galindo Murillo (Utah U; AMBER)
• Estudiantes Q. María Eugenia Sandoval Salinas Howard Yoav Díaz Salazar Luís Enrique Aguilar Rodríguez Guillermo Caballero M. en C. Monserrat Enríquez
Gracias por su atención
