CM VLDL IDL LDL HDL
Composizione delle lipoproteineComposizione delle lipoproteine
Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-IPrincipale B-48 B-100 B-100 B-100 A-IApoproteinaApoproteina
Principale TGPrincipale TG TG TG CE CE CE CE CECELipideLipide
CM= chilomicroniCM= chilomicroni TG=trigliceridiTG=trigliceridiVLDL= very low density lipoproteinVLDL= very low density lipoprotein CE= esteri del colesteroloCE= esteri del colesteroloIDL= intermediate density lipoproteinIDL= intermediate density lipoproteinLDL= low density lipoproteinLDL= low density lipoproteinHDL= high density lipoproteinHDL= high density lipoprotein
Funzioni delle apolipoproteine
• Funzione strutturale: ApoB-48, ApoB-100, ApoA-I
• Cofattori enzimatici: ApoC-II (lipoproteina lipasi) e ApoA-I (LCAT nelle HDL)
• Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: ApoE (recettore dei residui dei chilomicroni), ApoB-100 e ApoE (recettore delle LDL), ApoA-I (recettore delle HDL)
grasso alimentare
FEGATO
tessutiperiferici
intestinomuscolo
t. adiposo
muscolot. adiposo
chilomicroni
residui dichilomicroni
VLDL
IDL LDL
HDL
VIAESOGENA
VIAENDOGENA
Protein-lipasi
Protein-lipasi
recettore
recettore
recettore
colesterolo
colesterolo
acidi biliari
ac. grassi
ac. grassi
TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO
ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo
LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo)
CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo
FC = colesterolo libero
PL = fosfolipidi
Classificazione di Frederickson delle dislipidemie
lipoproteina aspetto colesterolo trigliceridiTIPO elevata siero
I chilomicroni lattescente → ↑ ↑
IIa LDL limpido ↑ ↑ →
IIb LDL + VLDL limpido ↑ ↑ ↑
III IDL torbido ↑ ↑
IV VLDL torbido → ↑ ↑ ↑
V chilomicroni lattescente ↑ ↑ ↑ + VLDL
Tipo IIa e IIb = elevato rischio cardiovascolareTipo III e IV = moderato rischio cardiovascolareTipo IV e V = rischio di pancreatite
• infiltrazione sottoendolteliale di LDL-C• ossidazione di LCD-C endotelio stimolato a produrre:• citochine chemiotattiche e molecole di adesione
LDL-CLDL-C ossidate
MCP-1
VCAM-1
strie lipidiche
monociti
cellule schiumose
fattori di crescita
• infiltrazione sottoendolteliale di monociti• fagocitosi delle LDL-C cellule schiumose• liberazione di fattori di crescita attivazione delle cellule m.liscie
placca fibro-adiposa matura:• cellule schiumose, cellule necrotiche• esteri del colesterolo, fibre collagene
Angina stabile
rottura della placca trombosi
piastrine
enzimi proteolitici
Sindromi coronariche acute
fibrina
CLASSI DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI
STATINE atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina, simvastatina, rosuvastatina
FIBRATI gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato
RESINE colestiramina, colestipolo
inibitori dell’assorbimento ezetimibedi colesterolo
derivati dell’ niacina, acipimoxac. nicotinico
ac. grassi omega-3poli-insaturi
FEGATO
T. ADIPOSO
lipidialimentari
colesterolo trigliceridi
HMG-CoA
chilomicronisali
biliari
VLDL
recettore LDL
VLDL IDL LDL
FFA
trigliceridi
INTESTINO
lipoprotein-lipasi
lipasi
HMG-CoAreduttasi
statine
resine ,ezetimibe
ac. nicotinicofibrati
ac. nicotinico
fibrati
+ ↑ APOA-I
↑ APOA-II
↓ APOC-III
HDL
uptakeepatico
ac. nicotinico
omega-3
inibiz. sintesi
↑ clearance
statine_
↑ lipoprotein-lipasi, APOA-I, APOA-II
↓ APOC-III (inibitore lipoprotein-lipasi)
PPAR-α inattivo
PPAR-α attivo
VLDL LDL HDL Lp(a)
statine
fibrati ()
resine e ezetimibe
ac.nicotinico
omega-3
Statina potenza lipofilia biodisp. enzima T½ escr.renale relativa orale metabol.
LOVA 2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 %
PRAVA 2 — 18 % sulfoc. 1-2 h 47 %
SIMVA 4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 %
FLUVA 1 + 29 % CYP2C9 0.5-3 h 0 %
ATORVA 8 + 12 % CYP3A4 13-16 h <2 %
ROSUVA 16 ± 20 % CYP2C9 (10%) 13-20 h 10 % escrez. biliare 80%
Statina potenza lipofilia biodisp. enzima T½ escr.renale relativa orale metabol.
LOVA 2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 %
PRAVA 2 — 18 % sulfoc. 1-2 h 47 %
SIMVA 4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 %
FLUVA 1 + 29 % CYP2C9 0.5-3 h 0 %
ATORVA 8 + 12 % CYP3A4 13-16 h <2 %
ROSUVA 16 ± 20 % CYP2C9 (10%) 13-20 h 10 % escrez. biliare 80%
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHEDELLE STATINE
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHEDELLE STATINE
curve dose-effettostatine
0.0 0.5 1.0 1.5 2.00
10
20
30
40
50
60
70
atorva
fluva
lova
prava
rosuva
simva
log dose (mg)
rid
uz.
% c
ole
ste
rolo
LD
L
dati ottenuti da: BMJ 2003; 326: 1423-29 (media da 164 trials)
5mg 10mg 20mg 40mg 80mg
MECCANISMO D’AZIONEDELLE STATINE
MECCANISMO D’AZIONEDELLE STATINE
3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
acido mevalonicoacido mevalonico
farnesil-pirofosfatofarnesil-pirofosfato
COLESTEROLOCOLESTEROLO PROTEINE PRENILATEPROTEINE PRENILATE
squalenesqualene
HMG-CoA reduttasi STATINE
geranil-geranil-pirofosfatogeranil-geranil-pirofosfato
eNOS, t-PA PAI-1, ET-1 proliferazione e migrazione
eNOS angiogenesi
crescita e proliferazione cellulare
MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE
STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA
EFFETTI “ANTI-INFIAMMATORI”
AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL
EFFETTI SULLA COAGULAZIONE
MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE
STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA
EFFETTI “ANTI-INFIAMMATORI”
AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL
EFFETTI SULLA COAGULAZIONE
EFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINEEFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINE
Clin Ther 2009; 31: 236-44: 25 studi; 155.613 pts
Clin Ther 2009; 31: 236-44
Clin Ther 2009; 31: 236-44
Prevenzione secondaria
Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7-22)
Prevenzione primaria e secondaria
0
1
2
3
4
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
Years
Cu
mu
lati
ve
Inc
ide
nc
e (
%)
36% reduction
HR = 0.64 (0.50-0.83)
Atorvastatin 10 mg Number of events 100
Placebo Number of events 154
p=0.0005
Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm(Lancet 2003; 361: 1149-1158)
Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm(Lancet 2003; 361: 1149-1158)
Prevenzione primaria
TNT Lancet 2006; 919: 28 Prevenzione secondaria
Lancet 2005; 366: 1267-78: 14 studi, 90.056 pts
Studio AURORA(NEJM 2009; 360: 1395-407)
Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die
Studio GISSI-HF(Lancet 2008; 372: 1231-39)
Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die
Arch Intern Med 2005; 165: 725-730
Meta-analisi: omega-3 in prevenzione secondaria Am J Med 2002; 112: 298-304
BIP study: bezafibrato in prevenzione primaria Circulation 2000; 102: 21-27
Endpoint: infarto miocardico fatale o non fatale o morte improvvisa
VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445
Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica
VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445
Coronary Drug Project: niacina in prevenzione secondaria J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1265-1255
Endpoint: mortalità al lungo termine
duratatrattamento
AIM-HIGH study: niacina+simvastatina vs simvastatina in prevenzione secondaria N Engl J Med 2011; 365: 2255-2267
Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica o strokeo sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione
Pz con ↓ HDL-C + ↑ trigliceridi
TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO
ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo
LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo)
CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo
FC = colesterolo libero
PL = fosfolipidi
_
torcetrapibanacetrapib probucolo
+
IPOLIPEMIZZANTI: EFFETTI INDESIDERATI
STATINE transaminasi, mialgie, miopatia (rara),cefalea, interazioni farmacologiche
FIBRATI disturbi gastro-int., rash cutaneo, alopecia, artimie, miopatia, colelitiasi.
RESINE costipazione, statorrea, interazioni f.
ezetimibe transaminasi (raro)
derivati dell’ rush cutaneo, prurito, vomito, diarrea,ac. nicotinico transaminasi, iperglicemia, iperuricemia
omega-3 transaminasi, iperglicemia (transitori)
Farmaci dotati di miotossicità :
Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dell’acido nicotinico (acipimox, etc.)
Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine :
Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini “azolici” (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo
Farmaci dotati di miotossicità :
Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dell’acido nicotinico (acipimox, etc.)
Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine :
Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini “azolici” (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANOLA MIOTOSSICITA’ DA STATINE
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANOLA MIOTOSSICITA’ DA STATINE
Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 849-57
*
* Antagonista PGD2