Classification des diabètes
Présentations cliniques
Ronan RousselParis 7L2 UE8 31 octobre 2011
Diapos RR, polycopié sémiologie collège des enseignants, PY Benhamou Univ. Grenoble
Objectifs du cours :- diabète : taille du problème
- différentes étiologies, connaitre la liste
- savoir différencier type 1 et type 2
- savoir identifier les présentations atypiques pour rechercher des formes rares
- comprendre le diabète cortico-induit
TAILLE DU PROBLEME
• Une progression constante
Evolution de plus de 38 % en 7 ans
• De fortes disparités géographiques
Prévalence particulièrement marquée dans les régions du Nord et du Nord Est et en Outre-Mer
•Données ENTRED 2007BEH 12 novembre 2008/n°43 : 409-420.
En France, le taux de prévalence du diabète de type 2 s’élève à 3,95 %*
Pour la culture
Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies
Shaw JE et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87:4-14.
*Adultes âgés de 20 à 79 ans
Connaître les évolutions
Taux de prévalence estimé en 2030*
Nombre de diabétiques estimé en 2030*
France 11% 5 millions 201 000
Monde 7,7 % 438 millions 700 000
Pour la culture
Des patients plus âgés et l’obésité en progression
• 1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse
depuis 2001)
• 4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2)
BEH 10 novembre 2009/n°42-43 : 449-472.
Connaître les évolutions
Evolution de l’indice de masse corporelle chez les diabétiques de type 2 traités sans insuline entre 2001 et 2007
Pour la culture
Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Groupwww.jdfcure.org
Le problème du diabète : les complications
Pour la culture
DEFINITION : hyperglycémie chronique
Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer
- chez les Egyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète, avec polyurie, polydipisie
Si les urines étaient sucrées : diabète sucré
SInon : pas de goût = insipide : diabète insipide(maladie liée à défaut de concentration des urines)
1889 Mehring et Minkowski induisent un diabète chez des chiens en réséquant le pancréas
1921 Banting et Best isolent l'insuline.Pour la culture
DEFINITION : hyperglycémie chronique
StatutStatutNormalNormalDiabèteDiabèteAnomalies Anomalies
de la glyco-de la glyco-régulationrégulation
Glycémie à JeûnGlycémie à Jeûn
< 110 mg/dl< 110 mg/dl
≥ ≥ 126 mg/dl126 mg/dl
≥ ≥ 110 et < 126110 et < 126
(hyperglycémie (hyperglycémie à jeûn)à jeûn)
Glycémie 2h HGPO 75 g
< 140 mg/dl
≥ 200 mg/dl
≥ 140 et < 200
(intolérance au glucose)
• Le diabète est affirmé si :- symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg/dl (11.1 mM)- ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg/dl (7 mM)- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl• Les tests doivent être répétés lors de journées distinctes• Le Gp à jeûn est préférable
Niveau 1
Pour la culture : Dépistage
Le rapport coût-bénéfice dépend de la prévalence et de l ’épidémiologie locale
Aux USA, l’ADA recommande une glycémie à jeûn depuis 8h ou une glycémie sous 75 g de glucose chez tout adulte ≥ 45 ans tous les 3 ans
En France, tenir compte des facteurs de risque :- surpoids- terrain familial de diabète- macrosomie fœtale- autres FRCV : HTA, dyslipidémie, UAE, tabac
Pour la culture
Signes de l'hyperglycémie chronique(communs à tout diabète DESEQUILIBRE)
Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule) : ne se voit que si diabète déséquilibré, càd glycémie > seuil rénal env. 1,8 g/l
Polydipsie (pour compenser la polyurie)
Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie)
Asthénie
Faim (polyphagie), et amaigrissement (muscle=substrat néoglucogénèse)
Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques
Vision floue... Niveau 1
Signes de l'hyperglycémie chronique
Niveau 1
Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré, et il est
ASYMPTOMATIQUE
Diabète de type 1 : : destruction des cellules ß
- type 1a : origine autoimmune
(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)
- type 1b : idiopathique
Diabète de type 2 : association variable
- d’un défaut de l’insulinosécrétion
- et d’une insulinorésistance
Autres types spécifiques
Diabète gestationnel
Classification : types de diabète
Niveau 1
Diabète de type 1 : : destruction des cellules ß
Diabète de type 2 : jadis “diabète de la maturité »
Maladies génétiques
Maladies pancréatiques
Diabète secondaire à une endocrinopathie
Iatrogènes, médicaments
Infections virales
Diabète gestationnel
Classification : types de diabète
Niveau 1
Défauts génétiques de l ’insulinosécrétion :
- diabètes MODY
- diabète mitochondrial
savoir y penser
Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :
- Sd d ’insulinorésistance de type A
(mutation IRéc, obésité, acanthosis)
- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall
- diabète lipoatrophique congénital, sporadique
exceptionnel
Autres types spécifiques de diabète
Diabète secondaire à pancréatopathie :
- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non
- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition
- cancer du pancréas exocrine
- mucoviscidose
Diabète secondaire à endocrinopathie :
- hypercorticisme (Cushing)
- acromégalie
- hémochromatose
- autres (rares): phéo, glucagonome, ..(se rappeler chaque les hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie)
Autres types spécifiques de diabète
Diabète induit par toxique ou médicament :
- glucocorticoides
- asparaginase, interféron alpha, pentamidine
- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases
(HIV)
- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide
- thiazidiques, beta et alpha-bloquants (favorise a minima,
pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète
- traitements immunosuppresseurs
Diabète secondaire à infection :
- rubéole congénitale
- coxsackie B, CMV
- adénovirus, oreillons
Autres types spécifiques de diabète
Syndromes génétiques :
- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner
- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington
- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi
- Porphyrie
- Mucoviscidose
- Hémochromatose
Autres types spécifiques de diabète
En rouge : à retenir en niveau 2En noir : pour la culture
• Augmentation d’incidence
> 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb
> 4000 nouveaux cas / an en France
en fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansen fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansla majorité survient avant la majorité survient avant 12 ans12 ansâge moyen de survenue : âge moyen de survenue : 10-11 ans10-11 ans
• 200 000 patients vs 2 millions DT2
Diabète de type 1 : chiffres
Niveau 1
Type 1
Peu ou pas d'insuline endogène
Destruction auto-immune des cellules beta
Traitement par insuline exogène, mimant la sécrétion physiologique
Niveau 1
MHC Region – Chromosome 6p21
Niveau 2
RISQUE ELEVEDR3: DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201DR4: DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302DR4: DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302
RISQUE MODEREDR8: DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502
RISQUE FAIBLE ou PROTECTIONDR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602
Diabète de type 1Antécédents familiaux de maladie auto-immune,
Une base immunologique
Niveau 2
Diabète de type 1
Ac anti-cellules d’îlots (ICA) Présents chez + 70 % D1 VPP = 60-80% chez apparentés 1er degré d’un D1 Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur
Ac anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 Présents chez 55-75% D1 ( < 2,5% témoins) + fréquents chez patients jeunes et DR4 Persistent quelques années après Dg et diminuent
Diabète de type 1
Ac anti-glutamate décarboxylase ( GAD) Présents chez 50 – 80% D1 ( <2% témoins) Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez DR3 Persistent plusieurs années après le diagnostic Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome
Intérêt de la combinaison d’Ac +++ ( anti GAD et IA-2)
Révélation typique du diabète de type 1
Symptômes d’hyperglycémie ou d’insulinopénie- Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++)- amaigrissement sans altération de l ’appétit
Complications métaboliques aigues- cétose, cétonurie
(= carence en insuline, physiologique à faible niveau à jeun)
- acido cétose (! Sd douloureux abdominal)
(sera vu dans le cours complications aiguës)
Niveau 1
Conseil génétique Dépistage Type 1
Population générale Population générale
porteur de DQB1 201/302 Apparenté du 1er degré d ’un diabétique
de type 1 Apparenté du 1er degré HLA Ident Apparenté du 1er degré HLA Ident
porteur de DR3/DR4 Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id Apparenté du 1er degré HLA Différent Jumeau monozygote
0.2
1.7
6 père, 2 mère5 frère sœur
12.0
16.0
6.0
≤ 1.0
35.0
% risque
Niveau 2
Les Diabètes MODY
Glucokinase
Facteurs de transcription
Gマne GCK HNF-1a
HNF-4a
IPF-1PDX-1
HNF-1ᄃ
NeuroD1
Maladie MODY2
MODY3
MODY1
MODY4
MODY5
MODY6
Frホquence 14 % 69 % 3 % 1famille
3 % 2familles
Physiopathologie
DホfautGlucosesensing
Dホfaut production ATP mitochondrialPerte progressive des cellules ᄃ
Maturity Onset Diabetes of the YoungMaturity Onset Diabetes of the Young
S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2
Les Diabètes MODYLes Diabètes MODYdébut précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance
Maladie autosomique dominante :- 3 générations atteintes au moins- 50 % des membres de la famille atteints
2 à 5 % des diabètes de type 2
Éléments d ’orientation- âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire)- adénome hépatique (mody 3)- associations syndromiques :
kystes rénaux, malformations tractus uro G (reins en fer à cheval, rein unique, ... ou insuff rénale évolutive (mody 5)
- sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3)- pas d’insulinorésistance
15 à 30 % restent des MODY x
Niveau 1
MODY et AgeMODY et Age
Pour la culture
Type Gene Locus Protein
# Mutatio
ns%
MODY
spécificités
MODY1 HNF4A 20q12-q13.1
Hepatocyte nuclear factor 4-alpha
12 ~5%
MODY2 GCK 7p15-p13 Glucokinase ~200 ~15%Pas de trt (sauf grossesse)Stable dans le tempsDiag fortuit, dès la naissance
MODY3 HNF1A 12q24.2 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha
>100 ~65%ADO, puis insuline. Parfois sensibilité durable aux sulfamides. Se marque avec l'âgeRévélation sur sd pupd, examen systématique, etc..;(comme type 2)
MODY4 IPF1 13q12.1 Insulin promotor factor-1
Few
MODY5 HNF1B 17cen-q21.3
Hepatocyte nuclear factor 1-beta
Few <3%Associations à des malformations uro génitales
MODY6 NEUROD1
2q32 Neurogenic differentiation factor 1
Few
Les Diabètes MODYLes Diabètes MODY
A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2
Recommandations pour le dépistageRecommandations pour le dépistage
Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation :
• L’absence d’obésité (IMC30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% )• La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité
non calculée)• La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%)• Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%)
PJ.GUILLAUSSEAU et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72
Les Diabètes Mitochondriaux MIDD
Mutation habituelle : ARNt Leu3243Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods)
Niveau 1
Les Diabètes Mitochondriaux MIDD
Dystrophie débutanteDystrophie débutante
Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés
Source: PJ.GUILLAUSSEAU et alPour la culture
diabète de type 2
Cadre nosologique peu précis « diagnostic d'élimination »
Comme tout diabète, inadéquation de la production d'insuline et de la sensibilité des tissus insulino-sensibles (foie, muscle, tissu adipeux)
Niveau 1
diabète de type 2
Niveau 1
Carence absolueen insuline
Résistance absolueÀ l'insuline
Type 1constitué
MODY3ancienneté
LepréchaunismeMutation récepteur insuline
diabète de type 2
Niveau 1
Carence absolueen insuline
Résistance absolueÀ l'insuline
Type 1constitué
MODY3ancienneté
LepréchaunismeMutation récepteur insuline
Diabète de type 2
Diabète de type 2
Facteurs génétiques : Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille
chez > 50 % des patients Jumeaux homozygotes = concordance à 90 %
Facteurs environnementaux : Déséquilibre nutritionnel Activité physique insuffisante Obésité surtout androïde
Diabète de type 2
Facteurs métaboliques : Insulinodéficience :
Réduction de la masse des cellules β Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion Diminution de l’insulinémie à jeûn lorsqu’elle est rapportée à la
glycémie va se dégrader…
Insulinorésistance : Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du
glucose avec hyperinsulinisme compensatoire Reste stable…
Diabète de type 2
Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc :
Dans le foie : baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogénèse
Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse
Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose et de la glycogénèse
Diabète de type 2
les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes impliqués, avec pour chaque variant un petit effet
La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline (sensibilité)
Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et une révélation de cette prédisposition génétique du fait de facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs, de la maladie latente
Niveau 2
Révélation typique du diabète de type 2
Complications dégénérativesmono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied
Infections à répétition Coma hypoerosmolaire (cf cours complic aiguës) Éléments d'orientation
- antécédents familiaux du même type,
- survenue après 50 ans,
- début lent et insidieux,
- facteur déclenchant souvent présent,
- surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal,
- hypertension artérielle
- dyslipidémie,
- absence de cétonurie Niveau 1
Les éléments clés du diagnostic
Type 1 Type 2 MODY Mitoch.
Parentdiab tiホ que
0-1 1-2 1 1(m rマ e)
Obホsitホ ᄆ +++ ᄆ ᄆEthnie ᄆ +++ ᄆ ᄆ
acanthosis - ++ - -Vitiligo
ThyroideAuto-Ac
++ - - -
AnomaliesSN
- - - ++(surditホ)
Rホtinite - - - ++
1. Chez l ’enfant1. Chez l ’enfant
Niveau 1
Diabetes in Young Adults (15-30 years)
Age of diagnosis
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Type 2
Type 1
MODY
MIDD
Les éléments clés du diagnostic2. Chez l ’adulte2. Chez l ’adulte
Âge au diagnostic Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement) Antécédents obstétricaux (macrosomie) Complications vasculaires/neuropathiques d’emblée Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline Antécédents familiaux Terrain personnel ou familial autoimmun Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc Modalités de découverte : forme aigue / dépistage
Type 1 Type 2
< 30< 25NonNon< 2Non OuiOuiaigu
> 30> 25OuiOui> 2Oui NonNondépis
Niveau 1
Pourquoi typer le diabète ?
On traite mieux si on connaît le mécanismeOn traite mieux si on connaît le mécanisme
Traitement spécifique possible devant Traitement spécifique possible devant
certains diabètes secondairescertains diabètes secondaires
Prédire l’évolution vers l’insulinodépendancePrédire l’évolution vers l’insulinodépendance
Conseil génétiqueConseil génétique
Ne pas se tromper de diabète quelques pièges selon la présentation clinique
Diabète mitochondrialDiabète mitochondrial Diabète obèse cétosique (Sd de Winter)Diabète obèse cétosique (Sd de Winter) Diabète de type 1 lent, ou LADADiabète de type 1 lent, ou LADA Pancréatite sénile vs Kc pancréatique : TDM +Pancréatite sénile vs Kc pancréatique : TDM +
++ Diabète iatrogène, diabète post-Diabète iatrogène, diabète post-
transplantationtransplantation HémochromatoseHémochromatose
Diabète gestationnel C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois
pendant la grossesse. Il expose à un risque accru chez l’enfant :
mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie…
Il expose à un risque accru chez la mère :diabète permanent, obésité
Il doit être dépisté :- dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de facteurs de risque
Niveau 1
Diabète gestationnel
Si pas de facteurs de risque: visite prénatale du 6e mois (24-28 SA)
Si facteurs de risque: dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA
Facteurs de risque: obésité (IMC > 27) - glycosurie - atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux
Quand dépister :Quand dépister :
Niveau 2
Diabète gestationnel
Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard n ’est pas sensible.
les tests sont inutiles si glycémie à jeûn ≥ 1.40 g (7.8 mM)
Test de charge orale en glucose (HGPO)
• Soit HGPO 75 g sur 2 heures• Soit HGPO 50 g sur une heure,
puis si + HGPO 100 g sur 3 heures
(O' Sullivan)
Comment dépister :Comment dépister :
Niveau 2
Cas clinique
Patiente de 42 a@ns, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurieA été mise en évidence à la médecine du travail.
Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue àdes efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner.
Elle est inhabituellement fatiguée depuis 6 mois.Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92.
Elle ne prend pas de traitement.
Elle a fait il y a 12 une pancréatite aiguë sur calcul biliaire.
Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge de 35 ans env. (fratrie de 7). Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments oraux.
Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ?Quels sont les éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?