Cholestase
n Définition : diminution ou arrêt de la sécrétion biliaire (défaut de transport des acides biliaires du foie vers l’intestin).
n Conséquences :
augmentation des concentrations sériques et tissulaires d’acides biliaires (toxicité membranaire, mitochondriale, action pro-inflammatoire).
n Causes :
hépatocytaires ou canalaires.
Cholestase - Mécanismes
(Hirschfield et al, Gastroenterology 2011)
"Enzymes de la Cholestase" (1)
n Phosphatases Alcalines (PAL): n Non exclusivement hépatique n Foie :
• Membrane plasmique hépatocytaire (et cellules biliaires) • Induction de la synthèse par les acides biliaires
(mécanisme post-transcriptionnel) • Non constamment élevées en cas de cholestase (CSP)
n 5'-nucléotidase : n Forme circulante d'origine hépatique (membrane
plasmique hépatocytaire, effet détergent des acides biliaires) n Plus spécifique mais moins sensible que les PAL
"Enzymes de la Cholestase" (2)
Gamma-glutamyl transferase (GGT)
n Non exclusivement hépatique n Foie :
n Membranaire (canaliculaire++, microsomale) n Cellules biliaires +++, hépatocytes n Non spécifique de la cholestase (induction, alcool…) n Cholestase : origine biliaire +++ (réaction ductulaire) n Test le plus sensible de cholestase (mais il existe des
cholestases à GGT normale)
Systèmes de Transport Hépatobiliaire
Conséquences et Causes d’une Diminution de la Sécrétion Biliaire des Phospholipides
Maladie de l’hépatocyte à l’origine de pathologies biliaires: « toxic bile concept »
Maladies Génétiques Cholestatiques du Transport Canaliculaire
Inflammation et Transports Hépato-Biliaires
(Geier et al, Biochim Biophys Acta 2007)
Défauts ACQUIS des Transporteurs Hépato-Biliaires
n Réaction inflammatoire: • Infection hépato-biliaire ou extra-hépatique • Tumeur maligne (hépatique ou para-néoplasique) • Granulomatose • Maladie inflammatoire
n Ischémie artérielle
n Médicaments
n Régénération hépatique
AUDC et Rifampicine Mécanismes d’Action Hépatocytaire
(Marschall et al, Gastroenterology 2006)
AUDC: Mécanismes d’Action
(Corpechot, 2008)
Récepteurs Nucléaires
(Cai and Boyer, Expert Opin Ther Targets, 2006)
Cholestase — Approche Pratique —
n Diminution prédominante de la sécrétion biliaire Exclusion des maladies caractérisées par une défaillance globale des fonctions de l'hépatocyte (cirrhoses, hépatites cytolytiques)
n Syndrome de cholestase:
n clinique : Prurit, ictère à urines foncées (inconstant +++) n biologique : phosphatases alcalines (>1,5 N) et/ou
γGT (> 3 N), en l'absence d'élévation importante des transaminases. BC, en l'absence de signes d’IHC.
n Aiguë vs chronique (> 6 mois)
Cholestase — Démarche Diagnostique —
Imagerie du foie et des voies biliaires (échographie – scanner)
Obstacle sur les voies biliaires ?
oui non
Diagnostic ? Diagnostic (tumeurs, calculs, …)
Cholestase - Mécanismes
Cholestase Chronique sans Obstacle Patent sur les Voies Biliaires
Renseignements Fournis par la PBH
Anomalies des canaux biliaires
Absence d’anomalies des canaux biliaires
Histologie Hépatique
N.B. Parfois, anomalies macroscopiques des voies biliaires présentes mais non vues
(par exemple: échographie et CSP)
Cholestase Chronique Sans Anomalie des Canaux Biliaires
Anomalies « morphologiques » hépatiques
+++
Anomalies «morphologiques » Absentes
(Causes hépatocytaires)
Anomalies des canaux biliaires présentes mais non vues
Anomalies «Morphologiques» Hépatiques
Compression à minima des voies biliaires ? Cytokines ? n Anomalies histologiques diagnostiques :
n Infiltration tumorale (sein, lymphome). n Surcharges : amylose, glycogène, protoporphyrine, lipides complexes…
n Anomalies histologiques d'orientation («lésions élémentaires») n Granulomatoses (sans cholangite). n Péliose. n Dilatation des veines centrolobulaires et des sinusoïdes. n Hyperplasie nodulaire régénérative : +++.
Lésions Élémentaires Non Biliaires et Cholestase
n Granulomatoses : sarcoïdose, infections, médicaments, affections malignes, vascularites, maladies intestinales.
n Péliose ; dilatations sinusoïdales : œstroprogestatifs,
androgènes, azathioprine, infections chroniques sévères, affections malignes, collagénoses, SIDA, Rendu-Osler, causes d’élévation Pression veines hépatiques.
n Dilatation des veines centrolobulaires : causes d’élévation
Pression veines hépatiques (insuffisance cardiaque). n HNR : PAR, insuffisance cardiaque, Rendu-Osler,
médicaments: azathioprine, HAART
Hyperplasie Nodulaire Régénérative
Cholestase Chronique de Cause Hépatocytaire
Diminution de la secrétion biliaire hépatocytaire en l'absence de souffrance cellulaire sévère.
n Cholestase histologique pure : n Génétiques : cholestase récurrente bénigne. n Acquises : cholestase paranéoplasique
(cytokines type TNF, IL1) • Cancer du rein. • Lymphomes.
n Cholestase et fibrose : n Cholestase fibrosante des hépatites B et C chez
l'immunodéprimé n PFIC
N.B. : médicaments et cholestase chronique : atteinte canalaire.
Cholestase Chronique sans Obstacle Patent sur les Voies Biliaires
Anomalies des canaux biliaires
Absence d’anomalies des canaux biliaires
Histologie Hépatique
Cholangite Destructrice Granulomateuse
Cholangite Destructrice Lymphocytaire
Cholangite Fibreuse et Oblitérante
Lésions Elémentaires des Canaux Biliaires n Cholangite :
n Destructrice non suppurée : • Lymphocytaire (CBP, CSP, VHC, VHE, Medic, HAI) • Granulomateuse (CBP, Medic, Sarcoïdose, VHC)
n Fibro-oblitérante (CSP, CSS, Sarcoïdose) n Néoplasique (lymphome, mastocytose, histiocytose) n (Neutrophilique: dermatose neutrophilique)
n Autres : n Réaction ductulaire n Ductopénie n Canaux multiples et dilatés dans tissu conjonctif (FHC)
• N.B. : échantillonnage, > 10 EP
Plan de coupe 1
Plan de coupe 2
Maladies Chroniques des Petites Voies Biliaires de l’Adulte
n Maladies cholestatiques primitives n CBP n CSP n Ductopénie idiopathique
n Maladies de système n Sarcoïdose n Mucoviscidose n GVH n Paranéoplasique (Hodgkin)
n Etiologie spécifique n CS Secondaire n Médicaments n Rejet de greffe n Nutrition parentale n Anomalies génétiques:
MDR3, protoporphyrie
Maladies des Voies Biliaires Intrahépatiques (Mayo Clinic)
• Ludwig, 1998
Ductopénie médicamenteuse
0,5%
Rejet chronique3%
CSP28%
CBP65%
Paucité des CB intrahépatiques
1,6%
Sarcoïdose0,7%
Ductopénie idiopathique
1,2%
2082 patients
Cholestase Chronique de l’Adulte Démarche Diagnostique
EASL Guidelines, J Hepatol 2009
Cholangiopathies Médicamenteuses Chroniques
n Principaux médicaments : n Neuroleptiques de type phénothiazine (chlorpromazine +++) n Antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine) n Dérivés arsenicaux , (Ajmaline)
n Autres médicaments : n Ampicilline, flucloxacilline, erythromycine, tétracycline,
triméthoprime - sulfaméthoxazole … n Carbamazepine, halopéridol, phénytoine, barbituriques… n Plantes médicinales : germandrée, chaparral
n Mécanismes : immunoallergique ?, production hépatocytaire d'un métabolite toxique ? (Lakehal et al, Chem.Res.Toxicol, 2001)
Cholestase Chronique de l’Adulte Démarche Diagnostique
EASL Guidelines, J Hepatol 2009
PBH ou
cholangio ?
Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (1)
n = 79 (echo, anti-tissus, médicaments, virus Ө)
PBH CPRE
* Diagnostics formels: n = 21 (27 %) CSP: n=10 (13%) (5 seulement avec PAL > 2N)
HNR: n = 4, granulomatose: n = 3, cirrhose cryptogénétique: n = 2; Caroli (FHC): n = 1; ductopénie idiopathique: n = 1
* Aucun diagnostic: n = 5 (7%) * Lésions diverses:
Cholangite histo: n = 22 (28%) (CBP sero Ө, CSP petits canaux ?) lésions sinusoidales: n = 6, stéatose (+/- NASH): n = 6,
« hépatites »: n = 7, VBIH anormales sans lésions histo: n = 1
(Sapey et al, GCB 1999)
Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (2)
n CPRE anormales: n = 11 Associées quasi constamment à lésions histologiques
biliaires (10/11)
n Lésions histologiques: n = 74 (lésions biliaires majoritaires)
⇒ PBH : examen de première intention pour cholestase chronique inexpliquée vs CPRE
N.B. Développement de la Bili-IRM:
Bili-IRM (non invasif) vs PBH (invasif) !
(Sapey et al, GCB 1999)
Cholestase Chronique Démarche Diagnostique
(Contexte, médicaments, anomalies extra-hépatiques,
famille…)
EASL Guidelines, J Hepatol 2009
Association de Plusieurs Mécanismes
Exemple: Hodgkin
n Infiltration tumorale: • Foie • Voies biliaires (+ adénopathies compressives)
n Cholestase « cytokinique »:
• Hépatocytaire • Canalaire (ductopénie)