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Il percorso clinico-diagnostico della coppia infertile
Epidemiologia e fattori di rischio di infertilità maschile
A. Garolla
CATTEDRA DI PATOLOGIA CLINICA - Direttore Prof. Carlo Foresta -
CENTRO REGIONALE DI CRIOCONSERVAZIONE DEI GAMETI MASCHILI
MASTER “MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE”
25/27-03-2009
In Italia….
L’infertilità interessa il 10% della popolazione maschile
Su 300.000 matrimoni all’anno il 20% delle coppie presenta problemi di infertilità
Delle coppie infertili, il 30-50% dei casi sono da ricondursi ad infertilità maschile
Infertilità in Italia
300.000 matrimoni/anno100.000 convivenze di fatto/anno
40.000 – 60.000 coppie infertili/anno
20.000 – 30.000 maschi infertili/anno
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Distribuzione delle coppie infertilisecondo le cause di infertilità
Fattore sia maschile che femminile (15.6%)
Infertilità idiopatica (13.1%)
Infertilità maschile (34.9%)
Fattore multiplo femminile (5.8%)
Altro (1.2%)
Fattore tubarico (13.3%)
Infertilità endocrino-ovulatoria (4.7%)
Endometriosi (5.9%)
Ridotta riserva ovarica (4.5%)
Poliabortività (1.1%)
Azoo 10%
Asteno 30%
Terato 10%Oligo 5%
OAT 20%
Normo 25%
Infertilita’ maschile
sperm count (x106/ej)40x106/ej
Azoo Oligo NormoInfertility Fertility
Fertility vs Infertility Andrologia oggi
Genetica eBiologia Molecolare
Endocrinologia eInfertilità
Imaging eInfertilità
Immunologia dellaRiproduzione
Endocrinologia eMetabolismo
Imaging eDisfunzione Erettile
Ipogonadismo
Crioconservazione
ClinicaInfertilità
ClinicaDisfunzione Erettile
MalattieSessualmente
TrasmesseAgeing
Seminologia e Biologia Cellulare
OncologiaAndrologica
Prevenzione
Medicina della sessualità
Transessualismo
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Diagnostic categories in 2120 infertile men
Cryptorchidism6%
Obstruction/Subobstruction
12%
Genetic15%
Idiopathic25%
Varicocele28%
Other14%
InfectionsTraumaEndocrineImmunologicIatrogenicEnvironment
Principali fattori di rischio maschili• Criptorchidismo• Varicocele• Traumi testicolari• Infezioni del tratto riproduttivo (epididimiti, prostatiti,…)• Cause iatrogene (pregressa chirurgia,
chemioterapia,…)• Malattie sistemiche ed endocrine• Esposizione a fattori ambientali e occupazionali• Torsione del funicolo spermatico• Tumori del testicolo• Familiarità per infertilità e poliabortività• (Cause genetiche: Y microdel, AR CAG, etc)
• Obesità
• Fumo
• Malnutrizione
• Ridotta attivitàfisica
• Stress psichico
• Abuso di caffeina
• Abuso di alcool
• Fattori tossici ambientali- radiazioni- campi elettrici o magnetici- pesticidi - solventi
Fattori di rischio modificabili Fattori di rischio con evidenze limitate
Fattori ambientaliStili di vitaEndocrine disruptorsFumo di sigarettaTemperatura scrotaleEtàVestiario e biancheria intimaFamiliarità per infertilità e poliabortività
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Giovani
Popolazione italiana 0-18 aa: 5.500.000
Varicocele 360.000 Criptorchidismo 165.000 Ipogonadismo 60.000 Ipotrofia testicolare 350.000 Malattie sessualmente trasmesse 10.000 Problematiche sessuologiche 15.000 Ipospadia e anomalie congenite 55.000
Tot 1.000.000
Adulti
Popolazione italiana 18-50 aa: 13.700.000
Infertilità 800.000 Ipogonadismo 100.000 Malattie sessualmente trasmesse 200.000 Ex-criptorchidismo 320.000 Tumore del testicolo 48.000 Varicocele 2.700.000 Problematiche sessuologiche 1.300.000
Tot 5.500.000
Cause di infertilità maschile
Cause sconosciute 35-40%Varicocele 20-25%Alterazioni genetiche 10-15%Infezioni tratto riproduttivo 10-12%Danno ambientale o iatrogeno 4-6%Criptorchidismo 4-5%Traumi testicolari 3%Ostruzione vie seminali 2%Cause endocrine 2%Fattori immunologici 1%
Varicocele
Male population in Italy 18-50 aa. 13,7 million
20% Varicocele 2,7 million
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Varicocele e Infertilità
300.000 matrimoni/anno 15%
coppie infertili45.000 coppie
40% causa maschile
18.000 soggetti40%
con varicocele
7.200 soggetti
X 32 anni
230.000 soggetti
Criptorchidismo
Popolazione italiana 18-40 aa: 9.2 milioniPrevalenza criptorchidismo: 3.5%
320.000 ex-criptorchidi
Infertilità Tumore testicolo
Ipogonadismo
Tumore testicolare
USA 8000 casi/annoUK 1500 casi/annoItalia 1500 casi/anno
Età insorgenza: 15-40 anni
Ipogonadismo Ipogonadismo primario
Klinefelter (0.2% maschi): 58.000 Anorchia (0.005% maschi): 1.500 Tumori (?): 5.000 Testicolopatie associate ad infertilità (12% dei soggetti
infertili): 2.000/anno Ipogonadismo secondario
Ipo ipo – Kallmann (?): 30.000= 90.000 – 100.000
Ipogonadismo età-correlato LOH (35% ultrasettantenni):
= 3.000.000
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Epidemiologia
Tutte le patologie del tratto riproduttivo maschile sono aumentate di frequenza negli ultimi 20 anni:
Infertilità Tumore del testicolo Criptorchidismo Ipospadia
From: Skakkebaek NE et al., 2001
Testis cancer
Impairedspermatogenesis
Impairedspermatogenesis
Undescended testis
Impairedspermatogenesis
Undescended testis
Hypospadias
Testicular dysgenesis syndrome
Distribution of diagnoses in infertile male patients(n = 1,000)
Diagnosis %•Idiopathic infertility 28.4•Varicocele 18.1•Hypothalamic/pituitary disorders 5.9•Seminal tract infections 11.6•Maldescended testes 7.6•Erectile dysfunction 2.8•Metabolic disorders 8.2•Testicular cancer 1.4•Others 16.0
Nieschlag et al. 2003
INFEZIONIIn letteratura non esistono dati certi sugli effetti delle infezioni
subcliniche del tratto riproduttivo sulla fertilità nell’uomo
Ipotetici effetti su
Ab anti spermatozoi, linfochineAlterazione morfologia spermatozooAlterazione dei processi di capacitazioneFunzione secretoria delle gh. Accessorie, epididimo
epididymis seminal vesicles prostate
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La relazione tra infezioni del tratto riproduttivo maschile e alterazioni dei parametri seminali è stata accettata dalla WHO nel 1992 e pertanto la valutazione diagnostica e l’eventuale trattamento medico rivestono un’importanza primaria nella valutazione della coppia infertile.
La maggior parte delle infezioni del tratto riproduttivo sono asintomatiche e si stima che circa il 10-20% dei soggetti infertili presenti un’infezione del tratto riproduttivo.
La presenza di GB nel seme è riconosciuta come indicatore di infezione ma non esiste una correlazione certa tra GB seminali (comunque rilevati) e infezione del tratto riproduttivo maschile.
INFEZIONI DEL TRATTO RIPRODUTTIVO MASCHILE
E. Coli
enterococco
Proteus mirabilis
Klebsiella
Clamidiatrachomatis
Micoplasma
Infezioni che siriscontrano nel tratto urogenitale maschile
Effects of Infection on Spermatogenesis- Acute and chronic orchitis and epididymo-orchitisAetiology: viral (mumps, coxsackie-B), bacterial (N. gonorrhoeae, C. trachomatis,
E. coli, other Enterobactericeae, etc.).• Impairment of spermatogenesis• Impairment of sperm function • Formation of sperm antibodies
- Accessory sex gland infectionsAetiology: E. coli and other Enterobactericeae, enterococci, N. gonorrhoeae,
C. trachomatis, U. urealyticum• Genital tract obstructions leading to oligozoospermia• Changes in seminal plasma composition
- Acute and chronic systemic infections• Hypogonadism
A
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A A
Aderisce a strutture superficiali degli spermatozoi mediante molecole di adesione di tipo 1 presenti sia sulla superficie nemaspermicadel pilum del batterio.L’emolisina del Coli potrebbe essere coinvolta nel meccanismo che porta alla rottura della membrana nemaspermica
Anessina VValuta l’esposizione della Fosfatidil-serina all’esterno della membrana cellulare.
Distingue cellule normali, apoptotiche e necrotiche
SPERMATOZOO IN FASE DI APOPTOSI
SPERMATOZOO VITALE
SPERMATOZOO NON VITALE
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Mycoplasmi
M. HominisU. Urealyticum
M. FermentansM. Genitalium
136/346 positivi all’U.U. (39%)
Aumento della viscosità
Diminuzione del pH
Oligozoospermia
Valutato solo U.U.
U. Urealyticum adherence and penetration to human spermcells.
(single-strand DNA) (double-strand DNA)
ARANCIO ACRIDINA
Valuta la resistenza della cromatina spermatica ad uno stress di (blanda denaturazione
con pH acido o heat-shock test) distinguendo mediante il fluorocromo AO la percentuale
di cellule con DNA bicatenario (verdi) e di cellule con DNA denaturato (rosse).
(v.n. cellule verdi >70%)
ACRIDINE ORANGE TEST
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Chlamydia Trachomatis
• Ha la maggiore prevalenza fra le infezioni batteriche sessualmente trasmesse.
• Secondo il WHO, vengono rilevati ogni anno nel mondo 90 milioni di infezioni da C. Trachomatis.
• E’ il fattore etiologico di circa il 50% delle uretriti non gonococciche
La capacità della C.T. di causare apoptosi nemaspermica a bassa concentrazione ed in un breve periodo di tempo suggerisce che gli spermatozoi possono essere danneggiati durante il transito nel tratto genitale femminile infetto.
Tunel Test(Terminal deoxynucleotidil transferase mediated d-UTP nick end labeling)
SPERMATOZOI CON DNA FRAMMENTATO
SPERMATOZOO CON DNA INTEGRO
Test per la valutazione del grado di frammentazione del DNA (fenomeno tardivo dell’apoptosi). Le rotture catenarie vengono marcate all’estremità 3’-OH terminale libera emettendo una fluorescenza verde.
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290 soggetti
HPV in semen samples
26 condilomi
66 partner con hpv
90 fertili
108 infertili
FISH
PCR10.2% (11)38.0+5.3108Infertilità
N° Età media PositivitàPCR e/o FISH
Condilomatosi 26 37.2+5.5 53.8% (14)
Partner con HPV 66 33.9+3.9 40.9% (27)
Controlli fertili 90 34.2+4.5 2.2% (2)
290 soggetti testati per HPV mediante PCR e FISH su Liquido Seminale
Media % spermatozoi HPV positivi nella popolazione
spermatica
HPV⁺ 25%
HPV⁻ 75%
DAPI RED
HPV positivo
33.5 ± 10.6
32.9 ± 13.9
31.8 ± 11.2
32.6 ± 10.7
Morfologia normale
%
175.5 ± 131.6
162.9 ±100.9
172.8 ± 110.2
167.6 ± 111.7
Spermatozoitotali(mil)
55.5 ± 17.6
33.9 ± 15.9 *
38.4 ± 13.2 *
36.2 ± 18.7 *
Motilità(a+b)%
30.0 ± 21.5 °7.7 ± 0.32.9 ± 1.911Infertilità
N° Volume (ml) pH
Concentrazionespermatozoi
(mil/ml)
Condilomatosi 14 2.6 ± 1.7 7.7 ± 0.2 53.5 ± 30.0
Partner con HPV 27 2.8 ± 1.2 7.6 ± 0.2 48.5 ± 23.0
Controlli fertili 2 2.5 ± 1.6 7.6 ± 0.2 60.5 ± 31.5
Parametri seminali dei soggetti affetti da HPV
* P < .05 vs fertili
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Si Stima che……
Oltre il 50% dei casi di infertilità maschile può essere risolto attraverso un appropriato e tempestivo approccio di tipo andrologico
IL RUOLO DELLA SCUOLA E DELLE ALTRE ISTITUZIONI
PROGETTO DI PREVENZIONE ANDROLOGICA PERMANENTE
P r o v i n c i a d i P a d o v a Assessorato ai Servizi Sociali
RISULTATI CLINICI
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Patologie rilevate con l’esame seminale
PREVENZIONE
In circa il 20% dei diciottenni che si sono sottoposti ad approfondimenti clinici è emersa una anomalia a caricodel liquido seminale
18,7%Anomalie morfofunzionali
14,3%Anomalie numeriche
2,2%Cripto/Azoospermia
Anni 2005-2006, 2006-2007e 2007-2008
Anomalie del liquido seminale riscontrate nei giovani che si sono sottoposti ad esame del LS:182 nel 2005-6, 277 nel 2006-7 e 308 nel 2007-8 Totale 722
Risultato dei 3 anni di Progetto di Prevenzione Andrologica Permanente
(Anni scolastici 2005-2006, 2006-2007 e 2007-2008)
Riscontro di 5 soggetti con Sindrome di Klinefelter su 1557 visite eseguite
Prevalenza del varicocele 25.7% tra tutti i soggetti coinvolti nel progetto
Nel 28.4% dei soggetti che si sono sottoposti alla visita riscontro di ipotrofia testicolare
Circa l’8% dei soggetti intervistati (2100) sente la necessità di rivolgersi al medico per problemi legati alla sessualità
Riscontro di 3 casi di neoplasia testicolare
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PAPILLOMAVIRUS (HPV)
Tra i soggetti che hanno avuto rapporti sessuali non protetti il 10% ha mostrato una positività per l’HPV nel liquido seminale
E’ emersa una positività del’1% anche tra i soggetti che hanno avuto rapporti sessuali protetti
Alterazione dei parametri seminali nei soggetti infetti
Valutazione dei parametri seminali nei 10 soggetti positivi per HPV