Download - Catabolism of lipids نﻮھﺪﻟا ﺮﯿﺴﻜﺗ :ﺔﯿﻧﺎﺜﻟا … · Catabolism of lipids نﻮھﺪﻟا ﺮﯿﺴﻜﺗ :ﺔﯿﻧﺎﺜﻟا ةﺮﺿﺎﺤﻤﻟا
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١
١
Steps of β- oxidation1-activation step in cytosol( endoplasmic reticulium), by using Coenzyme ASH( CoASH) with required energy of two phosphate groups of ATP .ATP→ AMP + PPiPPi→ 2 PiIn the calculation the energy spend in this step is equal two ATP molecules.2-β- oxidation occurs in the mitochondria matrix after the fatty acid across the mitochondrial membrane, the steps included the following steps:A- oxidation step under influences of fatty acylCoA dehydrogenase which is used FAD as coenzyme,converted into FADH2 and oxidation α- carbon atom and leave double bond.FADH2→ FAD +2 ATP (after oxidation in respiratory chain)B- The product of A, was hydrated with H2O under influence of elonyl-CoA hydratase, the reaction was substitution OH group on β- carbon according Mirkone-koff role( the product was L-β-hydroxy fatty acylCoA , which have OH group can oxidized in the anther step,(this step with out exert energy).
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٢
٢
C-The OH group was oxidized by NAD+ into β- ketofatty acylCoA , in this step the NADH + H+ produced was oxidized in respiratory chain into NAD+ with 3ATP .D-The final step was cleavage the β-ketofatty acylCoA by thiol group from CoASH in to fatty acylCoA + acetylCoA .The fatty acylCoA was reoxidation by β-oxidation cycles in the mitoconderia with out activation step, AcetylCoA was completely oxidation in TCA cycle.
:بیتاحسابات الطاقة المتحررةمن اكسدة
2ATPخطوة التنشیط في السایتوبالزم تصرف -2ATPخطوة االكسدة االولى تحرر -3ATPتحرر ) خطوة االكسدة الثانیة(الخطوة الثالثة-2 \تساوي عدد ذرات الكاربون حررة المت AcetylCoAعدد - یساوي عدد AcetylCoAعدد الدورات الالزمة الكسدة الحامض الشحمي كلیا الى -
1 مطروح من ناتج القسمة 2 \ذرات الكاربون
المعادلة العامة
مض الدھني الناتجة من اكسدة جزیئة الحاAcetylCoA 8فیما یلي المعادلة المعبرة عن االكسدة التامة لل ، في دورة كریس Palmitateال
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٣
٣
.كربونذرة 18 التامة لحامض البالمتیك لألكسدة الالزمة ٧عدد الدورات5ATP x7 =الناتجة مقدار الطاقة إذن
= 35ATP – 35ATPالطاقة المصروفة للتنشیط في السایتوبالزم( = مقدار الطاقة المتبقیة 2ATP(
= 33ATP 8= الناتجة Acetyl-CoA ألعدد A= 12ATP في دورة كربس تعطي كل استیل مرافق األكسدةبعد 8X12ATP =األكسدة مقدار الطاقة الناتجة من إذن
= 96ATPATP= 33+96 التامة على ھیئةلألكسدةمجموع الطاقة
= 129ATP Kcal/mol= 129x(-7.5) الطاقة الكلیة على ھیئة
= 967.5Kcal/mol-
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٤
٤
Carnitine acyltransferase I Carnitine acyltransferase II
Translocase
Carnitine acyltransferase I Carnitine acyltransferase II
Translocase
Beta Oxidation of Odd Carbon Fatty Acids
CH3CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2COSCoA
5 Cycles
5 CH3COSCoA + CH3CH2COSCoA
Propionyl CoA
CO2H
COSCoA
H-C-CH3
CO2H
COSCoA
CH3-C-HHO2CCH 2CH2COSCoA
D-MethylmalonylCoA
L-MethylmalonylCoA
Succinyl CoA
TCA Cycle
Propionyl CoA Carboxylase
ATP/CO2
EpimeraseMutase
Vit. B12
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٥
٥
Ketogenesis: Formation of Ketone Bodies
2 CH3COSCoA CH3COCH2COSCoAThiolase
CH3COSCoA
Acetoacetyl CoA
HO2C-CH2-C-CH2COSCoA
OH
CH3
-Hydroxy--methylglutaryl CoA(HMG CoA)
HMG CoASynthase
Cholesterol(in cytosol)
Severalsteps
Ketogenesis(in liver:
mitochon-drial matrix)
See Slide 78
Ketogenesis: Formation of Ketone Bodies (Cont’d.)
HO2C-CH2-C-CH2COSCoA
OH
CH3
HMG CoA
Acetoacetate
HMG CoAlyase
- CH3COSCoA
- CO2
CH3COCH3Acetone
(volatile)CH3CHCH2CO2
OH
-Hydroxybutyrate
NADH + H+
NAD+
Dehydrogenase
Ketone bodies are important sources of energy, especially in starvation
CH3COCH2CO2
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٦
٦
Fatty Acid Synthesis vs. Degradation
Intermediates
Site
Enzymes
RedoxCoenzymes
Synthesis Degradation
Linked to SH in Linked to CoASHProteins
(Acyl Carrier Proteins)
Cytosol Mitochondria
Components of Separate PolypeptidesSingle Peptide
NADP+ / NADPH NAD+ / NADH
-Hydroxybutyrate Acetoacetate Succinyl CoA
SuccinateAcetoacetyl CoA
-Ketoacyl CoAtransferase
2 Acetyl CoA
Thiolase
TCA Cycle
Ketone Bodies As Energy SourcesIn liver
Acetoacetate is major energysource in cardiac muscle and
renal cortex; also in brain instarvation and diabetes
Not found in liver
Combines with oxaloacetate
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٧
٧
Complete Oxidation األكسدة التامة ةالمتحرر أنواع الطاقة بین مقارنة :لألغذیة المختلفة األنواعمن
Fatty acid 9Kcal/gاألحماض الشحمة Carbohydrates 4Kcal/gات السكری
Protein 4Kcal/gالبروتین
اكسدة بیتا الحماض الشحمیة االحادیة الكاربون
ذرة كاربون13الحامض الشحمي اعاله متكون من یحتاج لالكسدة التامة خمسة دورات 5الناتج النھائيAcetylCoA + PropionylCoAیتحول الPropionylCoA الى D-MethylmalonylCoA تحت تأثیر انزیم Carboxylase الذي
. ATPالى جزیئة طاقة CO2یحتاج دمج PropionylCoAالى CO2یضیف مجموعة یتحولD-MethylmalonylCoA الى األیزومر L بفعل انزیم Epimerase. لة المستقیمة للعمودي الفقري الكاربوني لمركب بفع تأثیر انزیم تدخل مجموعة المثیل ضمن السلس
Mutase) الذي یستخدم المرافق االنزیمي فیتامینB12 ویتحول المركب L-MethylmalonylCoA الىSuccinylCoA الذي یدخل دورة TCA cycle.
Beta Oxidation of Odd Carbon Fatty Acids
CH3CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2COSCoA
5 Cycles
5 CH3COSCoA + CH3CH2COSCoA
Propionyl CoA
CO2H
COSCoA
H-C-CH3
CO2H
COSCoA
CH3-C-HHO2CCH 2CH2COSCoA
D-MethylmalonylCoA
L-MethylmalonylCoA
Succinyl CoA
TCA Cycle
Propionyl CoA Carboxylase
ATP/CO2
EpimeraseMutase
Vit. B12
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٨
٨
لشحمیة في لغرض تخلیق الحوامض ا سایتوبالزملالى اAcetyl-CoAكیفیة نقل مجموعة أل الینتقل مباشرتا عبرجدار المایتوكوندریاالى السایتوبالزم AcetylCoAالسایتوبالزم الن ال
:من خالل ھذا المخطط یعمل الستریت بنقلAcetylCoAمن المایتوكوندریا الى السایتوبالزم وذلك من خالل ارنباطAcetylCoAمع ال Oxaloacetateونا الستریت بتاثیر فعل المنج في المایتوكوندریا مك
. Citrate synthaseانزیم یعبر الستریت من حشوة المایتوكوندریا الى السایتوبالزمعبر الجدار المایتوكوندریا الخارجي. یتحلل الستریت بوجودCoAالى OAA و AcetylCoA بفعل انزیم Lyase الذي یحتاج الى
.ATPطاقة اصرة فوسفیت من تحلل جزیئة
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٩
٩
یق الحوامض الشحمیةلتخ
من خالل وتكسیرھاالشحمةمقارنة بین تخلیق الحوامض
الوسطیاتالموقعاإلنزیمات واالختزالاألكسدة لتفاعالت اإلنزیمیةالمرافقات
Fatty Acid Biosynthesis
Fatty Acid Synthesis vs. Degradation
Intermediates
Site
Enzymes
RedoxCoenzymes
Synthesis Degradation
Linked to SH in Linked to CoASHProteins
(Acyl Carrier Proteins)
Cytosol Mitochondria
Components of Separate PolypeptidesSingle Peptide
NADP+ / NADPH NAD+ / NADH
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٠
١٠
Fatty Acid Biosynthesis: Formation of Malonyl CoA
CH3COSCoA + ATP + HCO3- -O2CCH2COSCoA
Acetyl CoACarboxylase
+ ADP + Pi + H+
Malonyl CoA
• Committed step in fatty acid synthesis• Reaction is irreversible• Regulation of acetyl CoA carboxylase activity:
by palmitoyl CoA by citrate by insulin
by epinephrine and glucagon• Malonyl CoA inhibits carnitine acyl transferase I
• Blocks beta oxidation
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١١
١١
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٢
١٢
Denovo pathway of fatty acid سار الجدید لتخلیق الحوامض الشحمیةالمbiosynthesis
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٣
١٣
:وھيالشحمة المستخدمة كمكافئات اختزالیة في تخلیف الحوامض NADPH ألمصدر مسار الPentose phosphate pathway
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٤
١٤
مسار الMalate الى ال Pyruvate كما في المخطط التالي
العالقة الداخلیة بین الكلوكوز وتخلیق الحامض الشحمي من خالل المخطط التالي
في السایتوبالزم تستخدم الNADH +H+ الناتج من تحلل الكلوكوز Glycolysis في اختزال Malateالى ) AcetylCoAالقادم من المایتوكوندریابعد طرح ال Oxaloacetate (ال
الذي یتحول +NADP باستخدام مكافیئ االكسدة CO2 بعد طرح Pyruvateحول الى الذي یتي عملیات االكسدة في مراحل لتخلیق الحامض . الذي ھو االخر یستخدم ف+NADPH+Hالى
.الشحمي یدخل الPyruvate الى المایتوكوندریا متحوال في دورة كربس الى Citrate الذي یستطیع عبور
.وندریا الى السایتوبالزمجدار المایتوك
Fatty Acid Biosynthesis:Sources of NADPH
Pentose Phosphate Pathway:
NADP+NADPH
+ H+ NADP+
NADPH+ H+
CO2
OH
OHOHOP
O
Ribulose-5-phosphate
CO2-
OH
OHOHOP
HO
6-Phospho-gluconate
CHO
OH
OHOHOP
HO
Glucose-6-phosphate
Malic Enzyme:
HO-CH-CO2-
CH2CO2-Malate
CO2
NADP+
NADPH+ H+
Malic Enzyme
CH3CCO2-
O
Pyruvate
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٥
١٥
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٦
١٦
Fatty Acid Biosynthesis:Chain Elongation (Cont’d)
CH3(CH2)3CH2CO-S-ACPCH3CH2CH2C=CCO-S-ACP
H
H
NADPH+ H+ NADP+
CH3(CH2)13CH2CO-S-ACP
5 Cycles
Palmitoyl ACPCH3(CH2)13CH2CO2
-
PalmitateThioesterase
Fatty Acid Biosynthesis:Chain Elongation
CH3CH2CH2CO-S-ACP -O2CCH2CO-S-ACP+
CH3CH2CH2COCH2CO-S-ACP
CH2CH2CH2CHCH2CO-S-ACP CH3CH2CH2C=CCO-S-ACP
H
H
OH
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٧
١٧
Fatty Acid Biosynthesis:Fatty Acid Synthase
in Animals• Consists of a single polypeptide containing
three distinct domains
• Conducts all steps in fatty acid synthesis except function of acyl CoA carboxylase
Further Processing of Fatty Acids: ElongationCH3(CH2)13CH2COSCoA
Palmitoyl CoA
CH3(CH2)13CH2COCH2COSCoA
CH3(CH2)13CH2CCH2COSCoA
OH
H
NADH + H+
NAD+
Thiolase
Dehydrogenase
L- Configuration
CH3COSCoA
In mitochondria andat surface of
endoplasmic reticulum
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٨
١٨
Further Processing of Fatty Acids: Elongation (Cont’d)
CH3(CH2)13CH2CCH2COSCoA
OH
H
CH3(CH2)13CH2C=CCOSCoA
H
H
- H2O Hydratase
CH3(CH2)13CH2CH2CH2COSCoA
Stearoyl CoA
NADPH + H+
NADP+
Dehydrogenase
Further Processing of Fatty Acids: UnsaturationCH3(CH2)13CH2CH2CH2COSCoA
CH3(CH2)7C=C(CH2)7COSCoA + H2O
H H
Stearoyl CoA
Oleoyl CoA
This reaction occurs in eukaryotesEndoplasmic reticulum membrane
Stearoyl CoADesaturase
O2
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
١٩
١٩
Cholesterol Biosynthesis: Formation of Mevalonate
2 CH3COSCoA CH3COCH2COSCoAThiolase
CH3COSCoA
Acetoacetyl CoA
HO2C-CH2-C-CH2COSCoA
OH
CH3
-Hydroxy--methyl-glutaryl CoA (HMG CoA)
HMG CoASynthase
HO2C-CH2-C-CH2CH2OH
OH
CH3
3R-Mevalonic acid
HMGCoAreductase
CoASH NADP + NADPH + H+
Key control stepin cholesterolbiosynthesis
Liver is primary site of cholesterol biosynthesis
Cholesterol Biosynthesis: Processing of Mevalonate
-O2C-CH2-C-CH2CH2OH
OH
CH3
Mevalonate
-O2C-CH2-C-CH2CH2OPOP
CH3
OH
2 Steps
ATP5-Pyrophospho-
mevalonate
CH2=C-CH2CH2OPOP
CH3
- CO2
- H2O
Isopentenylpyrophosphate
CH3-C=CH2CH2OPOP
CH3
Dimethylallylpyrophosphate
Isomerase
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٢٠
٢٠
• Widely distributed in nature• Generally contain multiple of 5 carbons:
• Monoterpene; 10 carbons• Sesquiterpene: 15 carbons• Diterpene: 20 carbons
OHOH
Menthol: a monoterpene
Lycopene: a tetraterpene
Cholesterol Biosynthesis:Isoprenoid Condensation
H
OPOP
OPOP
Head
TailHead
Tail
IsopentenylPyrophosphate (IPP)
Dimethylallylpyrophosphate Head to tail
Condensation
OPOP
Geranyl Pyrophosphate (GPP)
OPOP
Farnesyl Pyrophosphate (FPP)
Head to tailcondensation
of IPP and GPP
Tail to tailcondensation
of 2 FPPs
Squalene
Head Tail
Head Tail
Isoprenes
Geranyl transferase
Geranyl transferase
Squalene synthase
Isoprenoids
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٢١
٢١
Conversion of Squalene to Cholesterol
O
H +
CH3H3C
CH3
HO
CH3
CH3
CH3
HO
CH3
CH3
RCO2
Squalene
Squalenemonooxygenase
2,3-Oxidosqualenecyclase
Lanosterol
20 Steps
Cholesterol
Acyl-CoA:cholesterol
acyltransferase Cholesterol esters(principal transport form in blood)
O2
Squalene-2,3-epoxide
Transformations of Cholesterol: Steroid Hormones
O
O
O
OH
OHHO
O
CH3
HO
CH3
Cholesterol
Estradiol
Progesterone
Cortisol
O
OH
TestosteroneHO
OH
CH2
HO
OH
OHVitamin D
Catabolism of lipidsتكسیر الدھون : نیةالمحاضرة الثا Oxidation of Fatty Acids -β
االستاذ الدكتور عوده مزعل یاسر الزاملي
٢٢
٢٢