http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
I carbapenemici sono antibiotici β-
lattamici dotati di un’unica struttura del
nucleo, ove all’atomo di zolfo è stato
sostituito un atomo di carbonio e l’anello
a 5 atomi è insaturo. Sono derivati
dall’acido olivanico (sintetizzato nel
1976) che è un inibitore delle β-lattamasi.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
Nel 1978 è stata isolata la tienamicina, prodotta da Streptomyces cattleya, un composto che è risultato chimicamente molto instabile, mentre il suo derivato ottenuto l’anno seguente (1979) N-
formidoil-tienamicina nota come imipenem, è entrato in uso da tempo. Successivamente
è stato commercializzato il meropenem, sviluppato nel 1987.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
L’imipenem è sensibile alle diidropeptidasi renali (DHP) e quindi è
somministrato con la cilastatina un inibitore di questo enzima
Il meropenem è stabile a questi enzimi
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
I carbapenemici sono i farmaci che
esprimono il più ampio spettro
antibatterico in vitro non solo
nell’ambito dei β-lattamici, ma anche
includendo le altre classi di antibiotici.
Essi infatti inibiscono molti cocchi
aerobi ed anaerobi nonché un gran
numero di specie gram-negative.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
La potenza in vitro dei carbapenemici si osserva nei confronti dei
microorganismi produttori di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) o che mostrano resistenze multiple ad altri antibiotici, su questi patogeni i carbapenemici dimostrano attività
antibatterica.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
Sono invece considerati resistenti Enterococcus faecium,
Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, gli
stafilococchi resistenti all’oxacillina (meticillina), corinebatteri e i
patogeni intracellulari.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
The enhanced activity of carbapenems is due to several factors
1. are smaller molecules than cephalosporins and are
zwitterions (i.e. they have both positive and negative
charges in solution), both of which properties facilitate
rapid penetration across the Gram-negative outer
membrane
2. have high affinity for essential penicillin-binding proteins
(PBP-2, PBP-4, PBP-3 and PBP-1b) from a broad range
of bacteria
3. are resistant to a broad range of -lactamases from
Gram-positive and Gram-negative bacteria.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
La selezione spontanea di
microorganismi resistenti ai
carbapenemici appare inoltre un evento
molto raro.
Sono dotati di una veloce capacità di
ingresso nei batteri ed una immediata
ed alta affinità con il bersaglio.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Carbapenemici
Parenterali
Imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem (S-4661), ertapenem, Tomopenem (CS-023), razupenem (PZ-601), ME 1036
In studio: E 1036, E-1010 e BMS-181139, J-111,347, SM 197436
Orali
Tebipenem, sanfetrinem,
In studio:DZ-2640, CS-834 e GV-129606
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Ertapenem
Ertapenem (formerly MK-0826 and L-749, 345) is a
carbapenem that shares the broad spectrum of
imipenem and meropenem against
Enterobacteriaceae, Gram-positive organisms, and
anaerobes, but is less active against non-
fermenters Carbon 1 carries a -methyl group,
protecting against hydrolysis by renal
dehydropeptidase I. Ertapenem has a trans
hydroxyethyl on the 6-position and this
configuration is critical to -lactamase stability in
carbapenems.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Ertapenem
Like meropenem, ertapenem binds most strongly
to penicillin binding protein (PBP-2) of E. coli, as
compared to PBP-3, and has good affinity also
for PBP-1a and 1b
In contrast, imipenem binds primarily to PBP-2, then
1a and 1b, and has only weak affinity for PBP-3 .
Inactivation of PBP-1a and b achieves rapid
bactericidal action without the prior filamentation
that occurs with agents such as third-generation
cephalosporins, which binds primarily to PBP-3
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Panipenem
Panipenem (RS-533), introduced into clinical
practice in Japan in 1993, was the second approved
carbapenem. It is susceptible to hydrolysis by DHP-
I and thus requires the co-administration of an
inhibitor of this enzyme, betamipron. This drug, is
approved in Japan, China and South Korea. Broad
spectrum of activity similar to imipenem but poor
activity against
P. aeruginosa, S. maltophilia and E. faecium
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Panipenem
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Doripenem
Doripenem (S-4661), è un carbapenemico ad ampio spettro caratterizzato da notevole
stabilità alle -lattamasi e resistenza all’inattivazione della diidropeptidasi renale.
La sua attività è simile a quella di imipenem o ertapenem nei confronti dei cocchi gram-positivi e come meropenem sui ceppi gram-negativi ma 2- 4 volte superiore a imipenem
su questi ultimi batteri
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Doripenem
1. high affinity for PBP targets that are species-specific (PBP3 in P. aeruginosa, PBPs 1, 2 and 4 in S. aureus, PBP2 in E. coli 2. bactericidal action
3. a post antibiotic effect of 1.8 h (in vitro) to 4.3 h (in vivo) for P. aeruginosa
4. influx in Gram-negative species by OprD channels with efflux sensitivity via the MexAB-OprM system
5. pharmacokinetic parameters resembling meropenem
6. low risk of convulsive side effects
7. stability to wide variety of -lactamases
8. high level stability to human recombinant dehydropeptidase-I
9. clinical success from human trials in Japan
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Biapenem
Biapenem (“RPX- 2003”) is a
broad-spectrum carbapenem
with in vitro activity against
Gram-negative and Gram-
positive bacteria similar to that
of meropenem. Like other
carbapenems, biapenem is not
affected by the presence of
ESBLs but is labile to hydrolysis
by both serine and metallo-
carbapenemases.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Tomopenem
Tomopenem (CS-023, RO 4908463, formerly R-
115685) is a new parenteral carbapenem that binds
with high affinity PBP1, PBP2 and PBP4 from S.
aureus and PBP1a, PBP1b, PBP2 and PBP3 from E.
coli. Tomopenem is more stable to hydrolysis by
human renal dehydropepti-dase-I than meropenem or
imipenem and is bactericidal against P. aeruginosa
and MRSA and also has broad spectrum of
activity against Gram-positive and Gram- negative
bacteria, including penicillin-resistant S.
pneumoniae, H. influenzae, and members of
Enterobacteriaceae
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Tomopenem
It is 4- to 8-fold more potent against the isolates of
meropenem resistant P. aeruginosa.
The broad spectrum suggest the use for a wide
range of infections.
Tomopenem is distributed to the extracellular fluid
where many infecting microorganisms reside.
low protein binding ratio
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Razupenem
Razupenem (SMP-601; PZ-601) is a novel broad-spectrum carbapenem. High affinity
for PBPs enhances its activity against multidrug-resistant Gram-positive
organisms including MRSA, and it retained the typical carbapenem-like
spectrum against Gram-negative bacteria
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Razupenem
(1)wild type ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates harboring genes coding for ESBL including strains coding various combinations of CTX-M, SHV and TEM type ESBLs)
(2)carbapenem-resistant ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates that were ESBL producers as well as carbapenem resistant)
(3)ESBL producing E. cloacae
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
ME1036 is a novel investigational parenteral carbapenem with potent in vitro activity against many Gram-positive and Gram-negative pathogens, and improved activity over existing carbapenems against Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae and Streptococcus pneumoniae. ME1036 is active against isolates of many species, including extended spectrum -lactamase (ESBL)-producing Enterobacteriaceae, -lactamase-producing H. influenzae, methicillin- resistant S. aureus (MRSA) and penicillin-resistant S. pneumoniae.
ME1036
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Riassunto delle caratteristiche principali dei carbapenemici
Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3 Gruppo 4
Non attivi sui bastoncini
gram- non fermentanti e
MRSA
Ertapenem e panipenem
Attivi sui bastoncini
gram- non fermentanti
(escluso
Stenotrophomonas e
Burkholderia)
Non attivi su MRSA e
E.faecium
Imipenem, meropenem,
biapenem e doripenem
Oltre allo spettro del
gruppo 2 attivi su MRSA
Tomopenem, Razupenem
Oltre a spettro del gruppo
1 attivi su MRSA
ME-1036
I bastoncini gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che fermentano invece il glucosio.
Non entrano nelle cellule eucariotiche
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Tebipenem
Tebipenem/pivoxil
Tebipenem-pivoxil (TBM-PI) is a new oral carbapenem
agent whose active metabolite, tebipenem (TBM), shows
broad-spectrum activity against Gram-positive and –
negative bacteria, except for Pseudomonas aeruginosa
Unlike other available oral -lactam antibiotics, TBM
displays excellent activity against penicillin-resistant
Streptococcus pneumoniae
TBM-PI is indicated for treatment of community-acquired
pediatric infections such as pneumonia, acute otitis media (AOM), and sinusitis.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Trinems
Trinems (previously tribactams) have a Carbapenem related
structure but with a Cyclohexane ring attached across carbon
1 and 2. Sanfetrinem (GV104326), which is a trinem -lactam,
can be administered orally as a hexatil ester. Like imipenem,
sanfetrinem was found to be stable to TEM-1 and TEM-10
enzyme, and like imipenem and cefixime but unlike
cefpodoxime also retained activity against P. vulgaris and K.
oxytoca that hyperproduced potent chromosomal class A -
lactamase Sme1, NMC-A and an unnamed enzyme from
Acinetobacter spp. increased the Sanfetrinem MICs by up to 64-
fold.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Monobattamici
L’aztreonam è il solo agente attualmente in uso di questa classe di antibiotici.
Il composto è attivo nei confronti di microorganismi aerobi gram-negativi, ed è estremamente resistente a molte delle lattamasi prodotte da queste specie. Non riesce a superare l’involucro dei gram-positivi e quindi non è utilizzato nella terapia di infezioni sostenute da questi microorganismi.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Molecole in evoluzione
BAL30072 è un sideroforo legato ad un monobattamico che risulta stabile all’idrolisi delle
metallo-beta-lactamasi e si comporta come un cavallo di Troia. E’ assunto dai gram-negativi
attraverso il trasporto del ferro.
Dimostra attività antibatterica nei confronti di non-fermentanti multiresistenti incluso Acinetobacter, Burkholderia, P. aeruginosa e Stenotrophomonas
maltophilia.
http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
BAL30072
Carbapenemici e monobattamici inclusi
nell’antibiogramma (EUCAST)