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ARA2 et antagoniste calcique :
Une pharmacologie séduisante
Pr M-D DRICIPharmacologie-Toxicologie
Université de Nice-Sophia Antipolis
Boards :Boehringer Ingelheim, NovartisDaichii-Sankyo, Lündbeck, Méda-Pharma
CNCF Paris le 9 octobre 2009
![Page 2: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/2.jpg)
2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension
BP < 140/90 mmHg
Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
European Society of Hypertension European Society of Cardiology
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Monotherapy versus Combination
• Monotherapy : a limited number of patients
• More than one agent to achieve target BP • Numerous effective and well tolerated
combinations are available
ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
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• high risk hypertensives : BP control achieved promptly, which favours initial combination therapy
• A combination of two drugs should be preferred as first step treatment :grade 2 or 3 range or total cardiovascular risk high or very high
• Fixed combination of two drugs can simplify treatment schedule and favour complianceESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
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Tolérance dose-dépendante d’une monothérapie
Efficacité Sécurité
DoseMin.
Max.
D1 D2 D3D’1
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Depuis 2007 :
B-bloquant ARA II IEC
Diurétique thiazidiqueInhibiteur calcique
complémentarité additive simple
Inh. Syst. RAA
> 100
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Observance du traitement antihypertenseur
initial après un an (21.723 patients)
Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998
Observants %
InhibiteurSRAA
61
ICa
50
–
43
Diurétiques
38
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Rôle primordial du calcium dans la contraction des FML
• Choix de l’amlodipine• ASCOT-BPLA• ACCOMPLISH
Jamerson K et al. NEJM 2008
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Calmoduline
Complexe Ca++- Calmoduline
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Amlodipine Mode d’action
Espace extracellulaireAmlodipineCa++
Canalcalcique
Espace intracellulaire
Membrane d’une cellulemusculaire lisse
d’un vaisseau
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• IEC et diurétique
• ARA2 et diurétique
• ß-bloquant et diurétique • IEC et ICA
Associations fixes antagonistes du SRAA et des canaux calciques
Association fixe d’un ARAII et d’un ICA
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Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?
• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité
antihypertensive
Garant d’une meilleure vasodilatation?
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Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?
• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité
antihypertensive
![Page 16: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/16.jpg)
Poursuite du traitement : les ARA2 sont mieux tolérés
Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998
Observants %
ARA 2
64
IEC
58
ICa
50
–
43
Diurétiques
38
P<0.01
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Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?
• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité
antihypertensive
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Comparaison pharmacologique IEC-ARA2
Angiotensinogène
Rénine
Enzyme de
Conversion
Angio I
Angio II
AT1 AT 2ARA2
Enzymes non spécifiques
Bradykinine
Produits de dégradation
IEC IEC
• Vasoconstriction• Secrétion d’Aldostérone• Libération catécholamines• Proliferation FML
• Vasodilatation
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Echappement de l’Angio II lors de l’inhibition au long cours de l’enzyme de
conversion
*P<0.001 vs. placebo.Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.
*P<0.001 vs. placebo.Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.
0
25
50
75
100
0
10
20
30
Pbo 4 hr 24 hr 1 2 3 4 5 6
**
**
MoisMois
Plasma ACE(nmol/mL/min)
Plasma angio II(pg/mL)
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Inhibition directe et spécifique des récepteurs
AT1
Angiotensinogène
Angiotensine I
Angiotensine II
Enzymes non spécifiques
Type 1 Type 2
Olmesartan
rénine
Enzyme de
Conversion
AT Réc.
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Grande affinité pour le récepteur de type AT1
t½ ~10 – 15 h, linéarité parfaite de la cinétique
Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:515-527.Laeis P et al. J Hypertens. 2001;19(suppl 1):S21-S32.SmPC UK May 2003
8
92
16 12
0102030405060708090
100
Olmesartan Losartan EXP3174 Candesartan
IC5
0 (n
M)
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93,9
35,8
20,9
2,1
34,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
group 5 mg 10 mg 20 mg 20 mg
Angiotensin I Challenge Results after 2 hours
Placebo Olmesartan medoxomil Enalapril
Pressure response as percentage of the baseline response
%
1
Adapted from Brunner and Nussberger. J. Hypertens 2001; 19 (Suppl 1); S15-20
5 mg10 mg
20 mg
20 mg
![Page 23: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/23.jpg)
• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité
antihypertensive
Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC en association avec l’amlodipine?
![Page 24: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/24.jpg)
Uehata M et al, Nature 1997Somlyo AP et al . J Physiol 2000
![Page 25: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/25.jpg)
FML contractées
Mécanisme de relaxation des FML
![Page 26: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/26.jpg)
MLC - Phosphatase
![Page 27: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/27.jpg)
Déphosphorylation de la myosine : relaxation
Relaxation de la FML
Uehata M et al, Nature 1997Somlyo AP et al . J Physiol 2000
![Page 28: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/30.jpg)
levée de l’inhibition
relaxation
![Page 31: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/31.jpg)
Amlodipine et ARA 2 : rationnel logique
• Antihypertenseurs puissants
• Efficaces et d’action prolongée
• double complémentarité antihypertensive
– Systémique : SRAA et vasculature
– Cellulaire : fibre musculaire lisse vasculaire
AIIA, angiotensin II antagonist.Mizuno M et al. Eur J Pharmacol. 1995;285:181-188.
![Page 32: ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer](https://reader037.vdocuments.mx/reader037/viewer/2022102705/551d9d90497959293b8c5afc/html5/thumbnails/32.jpg)
MERCI