Endokrin hypertoniák
Dr. med. habil. Bajnok László[email protected]
PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika„Hetényi Géza” Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály
12 ajánlás
(10 „erısen ajánlott” – I. osztályú,
2 „tanácsos” - IIA)
Alapul szolgáló bizonyítékok:Nagyon gyenge: 4Gyenge: 7Közepes szintő: 1Jó minıségő: 0
A GL szerint PA sz őrés indokolt:
1. Hypertonia ≥2 fokozatú (>160/100)
2. Rezisztens hypertonia (három szer adekvát kombinációja ellenére is 140/90 feletti a vérnyomás)
3. Hypertonia + (akár diuretikum indukálta) hypokalaemia
4. Hypertonia + mellékvese térfoglaló folyamat5. Pozitív családi anamnézis:
(i) korai kezdető hypertonia(ii) 40 év alatti cerebrovaszkuláris történés (iii) PA
Van 2 000 0000 hypertoniás
1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens
10%-át szőrnénk 5 év alatt
20 000 szőrés/év
Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése
Ambulanter aldoszteron / renin arány
PA gyanúja
A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek
Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR
ACE-gátló/ARB ↓ ↑↑ ↓ (≈ -30-40%)
Dihidropiridin CCB → ↓ ↑ ↓ (≈ -20%)
Aldosteron antag./egyéb diuretikum → ↑ ↑↑ ↓
Béta-blokkoló, centrális szer ↓ ↓↓ ↑ (≈ 60%)
Ösztrogén ↑ ↑↑ ↓
Nem steroid gyulladásgátló ↓ ↓↓ ↑
PA szőrés elıtt, a szakrendelésen:
1. Normokalaemia, étrend: ne túl sószegény!2. Kimarad:
Nagyon szükséges, ≥4 hétre: diuretikum (furosemid csak lépcsızetesen), ösztrogén, NSAID
Lehetıleg: ≥ 2 hétre: ACEI, ARB, ?DHP CCB, ≥ 4 hétre (mivel lépcsızetesen): BB, I1 ag (- nidin;
lépcsızetesen!), ≥ 6 hétre: ha I1 ag és BB együtt (elıbb BB!).
3. Helyettük: 120-240 mg Chinopamil (amlodipin), 1-8 mg doxazosin, Depressan 2-4 x1
4. Gyakori vérnyomásmérés (háziorvosi, hetenkénti legalább 1x-i kontroll), sze. konzultáció velünk
Aldoszteron/renin (ARR)
1. Kálium legyen normális*
2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20-as érték is elfogadható
3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb
*A vérvétel 5 másodperccel a leszorítás felengedése után kezdıdjék, a beteg elıtte és közben ne pumpáljon a markával, és lehetıleg ne Vacutainer csövet alkalmazzunk!
Fél órán belül lecentrifugálható és fagyasztható a minta aktív renin koncentráció mérésre?
igen
Vérvételi csıszobahın
Vérvételi csı jég között
nem
Mérésig tárolás -20 C-on, akár 7 hétig
Aldoszteron/renin (ARR)
1. Kálium legyen normális
2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20-as érték is elfogadható*
3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb
* (i) járás után!(ii) ACEI, ARB, DHP CCB esetén 20 (iii) ha diuretikum semmiképp nem hagyható ki, negatív,
ha: fekvı aldoszteron < 10 és ARR < 20!
A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek
Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR
ACE-gátló/ARB ↓ ↑↑ ↓ (≈ -30-40%)
Dihidropiridin CCB → ↓ ↑ ↓ (≈ -20%)
Aldosteron antag./egyéb diuretikum → ↑ ↑↑ ↓
Béta-blokkoló, centrális szer ↓ ↓↓ ↑ (≈ 60%)
Ösztrogén ↑ ↑↑ ↓
Nem steroid gyulladásgátló ↓ ↓↓ ↑
Medián + 2 SD = 10 ng/dl
Esszenciális HT PA
Az aldoszteron szint megoszlása fekvéskor
Cut-off: 15 ng/dl
Medián + 2 SD = 27 ng/dl
Esszenciális HT PA
Az aldoszteron szint megoszlása fennjárás mellett
Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése
Ambulanter aldoszteron / renin arány
Szuppressziós aldoszteron
Emelkedett
Emelkedett
PA gyanúja
PA valószínőtlen-
-
Só infúziós teszt (reggel fekve kezdve 2 l salsol/4 h): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag: ≤160/100aldoszteron <5 ng/dl: negatív; >10: pozitív
Captopril teszt (25-50 mg után 2 h-val): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag. : >160/100pozitív: ≤30%-os aldoszteron csökkenés
Van 2 000 0000 hypertoniás
1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens
10%-át szőrnénk 5 év alatt
20 000 szőrés/év
6 000 szuppressziós teszt/év*
*Olivieri O, et al. Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the bussolengo study. JCEM 2004; 89: 4221-
Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése
Ambulanter aldoszteron / renin arány
Szuppressziós aldoszteron
Emelkedett
Emelkedett
PA gyanúja
PA valószínőtlen-
-
MR antagonista*
* Williams B, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourthworking party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens. 2004;18:139-85.
Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése
Ambulanter aldoszteron / renin arány
Szuppressziós aldoszteron
Emelkedett
Emelkedett
PA gyanúja
PA valószínőtlen
Mellékvese CT
Mellékvese véna hormon mérés (/poszturális teszt)
-
-
Mőtét kívánatos? +
Lehetıleg minden mőtétinek látszó PA esetben (kivéve igazolt fél oldali [≥1 cm] mellékvese adenoma + 40 évnél fiatalabb kor és/vagy csökkenı poszturális aldoszteron). Reggel, immobizálatlan betegen, lehetıleg zavaró gyógyszertıl mentesen. MVV/VCI kortizol >110 - 200%. Ko. aldoszteron/kortizol ≥ 2x (ACTH nélkül).
ARR szőrés
Szuppresziós teszt
AVS
CTPoszturális
teszt
+ + +
elık
észí
tés
elık
észí
tés
elık
észí
tés
ered
mén
yre
vára
kozá
s
ered
mén
yre
vára
kozá
s
ered
mén
yre
vára
kozá
s
elıj
egyz
és
1 hónap 1 hónap 1 hónap2 hónap 2 hónap 1 hónap 2 hónap
elık
észí
tés
1 hónap
Fekvıaldosteronkortizol
elık
észí
tés
1 hónap
Fekvıaldosteronkortizol
Fennjáróaldosteronreninkortizol
elık
észí
tés
1 hónap
Fekvıaldosteronkortizol
Fennjáróaldosteronreninkortizol
Szuppressziós aldosteron
elık
észí
tés
ered
mén
yre
vára
kozá
s +
spiro
nola
kton
1 hónap 2 hónap
Fekvıaldosteronkortizol
Fennjáróaldosteronreninkortizol
Szuppressziós aldosteron
captopril teszt
Poszturális teszt
elık
észí
tés
ered
mén
yre
vára
kozá
s +
spiro
nola
kton
1 hónap 2 hónap
Fekvıaldosteronkortizol
Fennjáróaldosteronreninkortizol
Szuppressziós aldosteron
ARR szőrés
mőtét
captopril teszt
AVS ???CT ?
Poszturális teszt
elık
észí
tés
ered
mén
yre
vára
kozá
s +
spiro
nola
kton
1 hónap 2 hónap
Fekvıaldosteronkortizol
Fennjáróaldosteronreninkortizol
Szuppressziós aldosteron
ARR szőrés
spironolakton / követés
HypertoniaKomplikált hypertonia
Rezisztens hypertonia
Primer aldosteronizmus
Aldosteronoma
Adrenalectomia
Compliance?
Rezisztens HT
spironolakton endokrinológus
O.K.
Mellékvese CT(± vese CT angiográfia)
nega
tív
adrenalectomia
pozitív
Hyporeninaemiás hypoaldosteronismus
1.Amilorid próba (Liddle-kór kizárására). Ha negatív:
2. nıgyógy./urol (11b / 17a OH-áz def). Ha ez is negatív:
3. spironolakton; kifejezett válasz esetén mellékvese CT (DOC tu.).
Cushing szindróma diagnosztikája
Szőrıvizsgálat (1.)
Klinikai gyanú
Megerısítı vizsgálat = Szőrıvizsgálat 2.
Pseudo-Cushing sz. kizárása (2 napos, 2 mg/n DST)
ACTH
Sella MR (CT)Mellékvese CT
Alacsony (<10 pg/ml) Nem alacsony Nagyon magas
15% 70%
Ectopiás ACTH (CRH) termelés?
15%
Biokémiai diagnózis
Lokalizációs diagnózis
Cushing szindróma gyanúját keltik
• Obesitas jellege: karcsú bokák, csuklók, holdvilág arc, gyermekkorban növekedés-lassulással
• Bırtünetek: plethora , trophicus zavar (atrophia, lila striák, sérülékenység , sebgyógyulási zavar), oedema, acnék, mycosisok
• Társbetegség: terápiarefrakter hypertonia, korai kezdető diabetes, osteoporosis, nephrolithiasis, proximális myopathia , szokatlan infekciók
• Hypokalaemia, mérsékelt hypernatraemia, polyglobulia, leukocytosis, lympho,-eosinopenia, hypokalcaemia, alkalikus foszfatáz emelkedés
Endogén kortizolszekréció
25
20
15
10
5
022°° 10°° 14°° 18°°02°° 06°°18°°14°°
idıpont (h)
pihenés
Kor
tizol
konc
entr
áció
(µg/
dl)
A Cushing szindróma biokémiai diagnosztikájának javasolt módszerei
Kis dózisú dexamethason szuppressziós teszt (DST)
☻Éjszakai egy dózisú 1 mg
☺2 napos, 2 mg/n
☺2 napos, 2 mg/n + CRH
UFC: vizelettel ürített szabad kortizol
(győjtött vizeletbıl)
≥ 2 alkalommal mérve!
Éjszakai kortizol
☻Álomban, vérbıl
☺ Ébren, vérbıl
☺ Ébren, nyálból (≥2 alkalommal mérve!)
Cushing szindróma szőrımódszerei
Éjszakai egy dózisú 1 mg dexamethason
szuppressziós teszt (DST)
Klinikai gyanú
UFC: vizelettel ürített szabad kortizol
(győjtött vizeletbıl, ≥ 2 alkalommal mérve!)
Éjszakai nyál kortizol
(≥2 alkalommal mérve!)
A szőrımódszerek pontossága
Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság
1 mg DST(Határérték)
85-95%(140/50 nM)
80-95%(50/140 nM)
2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90%
2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80%
Éjszakai alvó, szérumból(Határérték)
90-100%(207/50 nM)
20-87%(50/207 nM)
Éjszakai éber, szérumból(Határérték)
90-96%(330/207 nM)
83-96%(207/330 nM)
Éjszakai éber, nyálból 92-100% (60-) 93-100%
Érzékenység
Fajlagosság
A szőrımódszerek pontossága
Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság
1 mg DST(Határérték)
85-95%(140/50 nM)
80-95%(50/140 nM)
2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90%
2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80%
Éjszakai alvó, szérumból(Határérték)
90-100%(207/50 nM)
20-87%(50/207 nM)
Éjszakai éber, szérumból(Határérték)
90-96%(330/207 nM)
83-96%(207/330 nM)
Éjszakai éber, nyálból 92-100% (60-80*) 93-100%
* Liu H, et al. 2005 Clin Endocrinol. 63:642–
Ha a Cushing szindróma valószínősége 5% és a szőrıvizsgálat fajlagossága 90%:
•1000 szőrt betegbıl 50 valódi pozitív (100 érzékenység mellett),• de a 950 nem Cushingosból 10% (=95) is (ál)pozitív,• tehát az 50+95=145 pozitív vizsgálatból csak 50 (≈34%) valódi pozitív!
Vizsgálat elıtti valószínőség
Vizsgálat utáni valószínőség
Vizsgálat elıtti valószínőség
Vizsgálat utáni valószínőség
- +
Pretest probability
Po
stte
st p
rob
abili
ty
Pretest probability
Po
stte
st p
rob
abili
ty
Pretest probability
Po
stte
st p
rob
abili
ty
-
+-
+
+
-
-
-
- +
+
+
- +
Szőrıvizsgálat 1.
Klinikai gyanú
Szőrıvizsgálat 2. Szőrıvizsgálat 3.
Cushing szindróma szőrése:1. alternatíva
Szőrıvizsgálat 1.
Klinikai gyanú
Szőrıvizsgálat 2.
Szőrıvizsgálat 3.
+ erıs klinikai gyanú
NegatívPozitív
Cushing szindróma szőrése:2. alternatíva
Szőrıvizsgálat 1.
Klinikai gyanú
Szőrıvizsgálat 2.
Szőrıvizsgálat 3.NegatívPozitív
Cushing szindróma szőrése:2. alternatíva
A ciklikus Cushing szindróma szőrése
Szőrıvizsgálat 1.
Klinikai gyanú
Szőrıvizsgálat 2.
Szőrıvizsgálat 3.*
Erıs klinikai gyanú
Negatív
* Kontroll késıbb (fél év m.)
A téves eredményő szőrıvizsgálatok okaiPseudo-Cushing kór
– Terhesség
– Rosszul beállított diabetes
– Obesitas (extrém)
– Pszichiátriai betegségek (depresszió, szorongás, kényszerbetegség, alkoholizmus)
– Alzheimer-kór
– Glükokortikoid rezisztencia
Stressz:
– Hospitalizáció, fájdalom, alvásmegvonás
– Fogyás
– Intenzív fizikai munka
– Hypothalamikus amenorrhoea
Gyógyszerek
– Dexamethason katabolizmus gyorsítása (álpozitívitás): karbamazepin, pioglitazon, alkohol
– Dexamethason katabolizmus lassítása (álnegatívitás ): fluoxetin, diltiazem
– CBG emelése (magas szérum kortizol): ösztrogének
– Vizelet szabad kortizollal interferál: fenofibrát (HPLC), karbamazepin
CYP 3A4 gátlás mértéke:
fibrátok +
kumarin, digoxin, amiodaron, propranolol (metoprolol) +
verapamil, diltiazem +
konazol antimikotikumok (pl.: itra-, keto-) ++
makrolid antibiotikumok (pl.: azithro-, erythromycin) ++
cipro-, norfloxacin, Robitussin +
fluvoxamin (Fevarin), fluoxetin, sertalin +
alprazolam, buspiron, midazolam, egyéb altatók +
tamoxifen (anticonc., finasterid), sildenafil +
Preferálandó 1. szőrómódszer:
Ne DST: Ciklikus Cushing, zavaró gyógyszer (antiepileptikum), alkoholizmus, terhesség
Pozitív szőrıvizsgálat(ok)
- CRH
Fajlagosság növelése a cél (pseudo-Cushing susp.)
2 napos 2mg/n dexamethason szuppressziós teszt ± CRH*
Érzékenység növelése a cél (valódi Cushing susp.)
+ CRH**
*CRH: 100 µg (1 µg/tskg) **negatív esetben emelkedés < 38nmol/l)
A Cushing kór diagnosztikájára nem kellıen igazolt vizsgálatok:
● Loperamid supressios teszt(negatív esetben 16 mg után 3,5 órával kortizol <140 nmol/l)
● Desmopressin teszt(negatív esetben 5-10 µg iv. után:
+∆ ACTH <35%+∆ kortizol <20%)
A valószínősített ectopiás Cushing szindróma esetén alkalmazható módszerek:
• Labor: CEA, katekolamin, kalcitonin (30%), intestinális peptid hormonok (gasztrin – 30%), 5-HIAA (10%)
• Képalkotók: octreotid, majd MIBG SPECT/CT (vagy scan/SPECT és mellkasi/hasi CT/MR, bronchoszkópia), pajzsmirigy UH/citológia, PET/CT
Cushing-kór vs. ectopiás benignus Cushing sz.differenciál diagnosztikája
Módszer Cushing-kór Ectopiás Cushing
ACTH emelkedés mértéke ↑ ↑↑
Szuppresszibilis kortizol a nagy dózisú dexamethason tesztben
igen nem
Sella MR tumor negatív
Octreoscan (negatív) pozitív
ACTH emelkedés CRH-ra igen (nem)
• (VMA)• Katekolaminok: A,NA és dopamin
– Vizeletbıl: 24 órás, pH<3– Plazmából
• Metanefrinek/nor~ : lehetıleg HPLC-vel; vizeletbıl: >11 µmol [2 mg]/nap; plazmából
• Kromogranin-A: plazma
AlapvizsgálatRoham utáni(Provokációs teszt, pl. glukagon)
Pheochromocytoma/paragangliomalabordiagnosztikája