PENGGUNAAN ANTIBIOTIKA PADA GANGGUAN GINJAL
Dr. Dharmeizar, SpPD-KGHDivisi Ginjal Hipertensi
Dept. Ilmu Penyakit Dalam
FKUI-RSCM
Outline
Latar belakang dan besar masalah Menentukan GFR dengan berbagai
metode Farmakokinetik antibiotika pada pasien
dengan gangguan ginjal Penyesuaian dosis antibiotika pada
gangguan ginjal Dialisis dan dosis obat
Latar belakang
Organ terpenting untuk eliminasi antibiotika dan metabolit adalah Ginjal dan Liver
Gangguan pada fungsi ginjal memengaruhi farmakokinetik antibiotika
Gangguan fungsi ginjal dapat disebabkan oleh usia dan penyakit Jumlah pasien dengan AKI dan CKD sangat
meningkat dalam 10 tahun terakhir Harapan hidup meningkatLansia bertambah
banyak (20% populasi pada tahun 2025)
Latar Belakang
Gangguan fungsi ginjalekskresi berkurangkadar obat dalam plasma meningkat
Konsekuensi peningkatan kadar antibiotika pada gagal ginjal: Neurotoksisitas (mis. Psikosis, halusinasi visual dan
auditorius, mioklonus, kejang) penicillin, imipenem, beta-lactam, kuinolon
Ototoksisitas eritromisin, vancomycin Hipoglikemia sulfonamid, sulfametoxazole Disfungsi platelet penicillin Ruptur tendon Achilles spontanfluorokuinolon Acute fatty necrosistetracyclin
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Latar belakang
Gangguan ginjal
Ekskresi
berkurang dan
kadar obat
plasma meningkat
Toksisita
s meningkat Perlu
penyesuaian dosis
Penilaian fungsi ginjal
Farmakokinetika dan
farmakodinamika
Farmakodinamika
Berdasarkan profil kemampuan membunuh bakteri, antibiotika dibagi menjadi concentration dependent dan time dependent
Concentration dependent: untuk mencapai efektifitas, diperlukan pencapaian MIC (minimal inhibitory concentration) dan rasio MIC maks:min yang tinggi
Time dependent: untuk mencapai efektivitas diperlukan konsentrasi serum di atas MIC dalam durasi waktu tertentu
Time dependent Concentration dependent
Beta-lactamsVancomycin Macrolide Oxazolidiones(mis: linezolid)tetracycline
AminoglycosidesCyclic lipopeptides (mis:daptomycin)fluoroquinolone
Eyler. Antibiotic Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Conciderations in Patients with Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Dis.2010:17(5):392-403
Farmakokinetika
Bioavailibilitas dan Metabolisme Bioavailibilitas banyaknya obat yang diserap ke
dalam sirkulasi sistemik
Pada CKD: penyerapan obat di GI tract menurun (mual,
muntah, gastroparesis diabetik) Metabolisme lintas pertama di hati berkurang
pada uremia meningkatkan kadar antibiotika oral dalam plasma
Gangguan ikatan protein plasma meningkatkan kadar obat yang bebas
Farmakokinetika
Distribusi Kadar plasma obat bergantung pada: dosis,
bioavailabilitas, volume distribusi (Vd), dan laju metabolisme dan ekskresi.
Volume Distribusi (Vd) Jumlah obat dalam tubuh dibagi konsentrasi
plasma. penting utk menentukan waktu paruh (T1/2) dan dosis loading
Obat larut lemak Vd besar Obat dengan ikatan protein tinggiVd kecil.
Farmakokinetika
Eliminasi Plasma drug clearance= Konstanta x Vd T1/2 ketika kadar obat menurun 50% dipengaruhi oleh Vd dan plasma clearance
Pada CKD edema dan ascites akan meningkatkan Vd obat
larut airkadar dalam plasma menurun menurunnya massa otot dan dehidrasi akan
menurunkan Vd kadar dalam plasma meningkat
Farmakokinetika
Bersihan oleh Ginjal Pada gangguan ginjalterjadi penurunan
filtrasi glomerulus dan sekresi tubulusmenyebabkan konsentrasi obat yang lebih tinggi dalam darah
Untuk menentukan dosisnilai fungsi ginjal Penilaian fungsi ginjal
CCT 24 jam eGFR (metode Cockroft and Gault, MDRD)
Estimated Glomerular Filtration Rate
Matzke GR. Drug Dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease—a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International. 2011:80:1122-37
Cockroft-Gault
MEMPERKIRAKAN fungsi ginjal Mengukur kecepatan bersihan kreatinin melalui
glomerulus
Rumus:
(140-usia) x berat badan x 0,85 (wanita) (72xSCr)
Menggunakan BB aktual jika pasien <BB ideal Menggunakan BB ideal jika BB aktual <25% diatas BB ideal Menggunakan BB yang disesuaikan jika BB aktual >25% di
atas BB ideal
*BB yang disesuaikan= BB ideal + 0,4(BB aktual-BB ideal)
MDRD
Sebagai pendekatan untuk mengetahui stadium penyakit ginjal
Dapat dihitung dengan menggunakan software
Tidak divalidasi untuk dosis pemberian obat pemberian obat berdasarkan bersihan kreatinin (Cockroft-Gault), bukan GFR
Cockroft-Gault
PRO KONTRA
• Mudah untuk menentukan rekomendasi dosis• mudah dihitung
• Bukan penanda sebenarnya untuk gangguan ginjal• Dapat OVERESTIMATE fungsi ginjal pada populasi usia lanjut
MDRD
PRO KONTRA
• Lebih akurat selama gangguan ginjal berat•Memperhitungkan etnik
• Tidak memperhitungkan berat badan dan tinggi badan• Tidak dapat digunakan untuk penyesuaian dosis
Menentukan dosis pada gagal ginjal
Matzke GR. Drug Dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease—a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International. 2011:80:1122-37
Menentukan dosis pada gagal ginjal
Dosis Awal/loading dose Dipengaruhi oleh volume cairan
ekstraselular, tidak dipengaruhi fungsi ginjaluntuk mencapai kadar terapeutik plasma dengan cepat
Ascites dan edemadosis awal lebih tinggi
Dehidrasi dosis awal lebih rendah
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Menentukan dosis pada gagal ginjal
Dosis pemeliharaan/maintenance Disesuaikan dengan fungsi ginjal
berdasarkan eGFR Dapat berupa penyesuaian dosis (D) atau
pemanjangan interval pemberian obat (I) Disesuaikan juga dengan apakah
mendapatkan dialisis atau tidak
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Fluorokuinolon Sebagian besar fluorokuinolon, kecuali
moxifloxacin, diekskresi melalui ginjal perlu penyesuaian dosis
Penyesuaian interval lebih baik dari pada penyesuaian dosis, misal: ciprofloxacin diberikan 1x 500 mg mencapai eradikasi bakteri dalam 3 hari, sedangkan pada dosis 2x250 mg eradikasi bakteri dicapai pada hari 6
Fluorokuinolon tidak dikeluarkan saat HD maupun peritoneal dialisistidak perlu dosis tambahan setelah dialisis
Eyler. Antibiotic Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Conciderations in Patients with Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Dis.2010:17(5):392-403
Fluorokuinolon Obat T1/2
normal/CKD
Dosis normal
Penyesuaian pada gangguan ginjalGFR, mL/menit
Dialisis
Metode
>50 10-50 <10
Ciprofloxacin
3-6/6-9
400 mg iv atau 500 mg oral
D 100% 50%-75%
50% IHD 50% q12 jamCAPD 50% q8jamCRRT 50% q12jam
Levaquin ? 250-750 mg q24jam
D dan I
100% 50% q24 jam
50% q48 jam
IHD dosis GFR <10CAPD dosis GFR<10CRRT 500 mg q48jam
moxifloxacin
12/114,5-16,2
400 mg q12jam
100% 100% 100% IHD tidak ada dataCAPD tidak ada dataCRRT tidak ada data
Norfloxacin
3,5-6,5/8
400 mg q12jam
I q12jam q12-24jam
Hindari
IHD tidak diberikanCAPD tidak diberikanCRRT tidak diberikan
Ofloxacin 5-8/28-37
400 mg q12jam
D 100% 200 mg q12jam
25-50% q24jam
IHD 100 mg q12jamCAPD dosis GFR<10300 mg q24jam
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Beta Laktam
Time- dependent penyesuaian dosis, bukan interval
Infus kontinu tidak diperlukan pada pasien CKD
Diberikan setelah sesi dialisis Antibiotik Beta laktam: golongan
penicillin, carbapenem, cephalosporin
Eyler. Antibiotic Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Conciderations in Patients with Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Dis.2010:17(5):392-403
Obat T1/2 normal/CKD
Dosis normal
Penyesuaian pada gangguan ginjalGFR, mL/menit
Dialisis
Metode
>50 10-50 <10
Doripenem
1/18 500 mg q8jam
D dan I
100% 250 mg q8-12 jam
Tidak ada data
IHD tidak ada dataCAPD tidak ada dataCRRT tidak ada data
Ertapenem
4/6 1 g q24 jam
D 100% 100% 50% IHD 150 mg setelah dialisisCAPD tidak ada dataCRRT tidak ada data
Imipenem
1.0/4.0
0.25-1 .0 g q6jam
D 100% 50% 25% IHD dosis penuh setelah dialisisCAPD dosis untuk GFR<10CRRT dosis untuk GFR 10-50
Meropenem
1.1/6.8
0.5-1 g q6jam
D dan I
500 mg q6jam
250-500 mg q12 jam
250-500 mg q24 jam
IHD dosis penuh setelah dialisisCAPD dosis untuk GFR<10CRRT dosis untuk GFR 10-50
Carbapenem
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Obat T1/2 normal/CKD
Dosis normal
Penyesuaian pada gangguan ginjalGFR, mL/menit
Dialisis
Metode
>50 10-50 <10
Cefadroxil
1,4/22
0,5-1 g q12jam
I q12 jam
q12-24jam
q24-48jam
IHD 0,5-1 g setelah dialisisCAPD 0.5 g/hariCRRT Not applicable
Cefazolin
2/40-70
0.5-2 g q8jam
I q8jam q12jam q24-48jam
IHD 0,5-1 g setelah dialisisCAPD 0.5 g q12jamCRRT dosis untuk GFR 10-50
Cefepime
2.2/18
0.25-2 g q8jam
I q12jam
q16-24jam
q24-48jam
IHD 1 g setelah dialisisCAPD dosis untuk GFR<10CRRT tidak direkomendasikan
Cefixime 3.1/12
250 mg q12jam
D 100% 75% 50% IHD 300 mg setelah dialisisCAPD 200 mg/hariCRRT Not applicable
Cefotaxime
1/15 1 g q6jam I q6jam q8-12jam
q24jam
IHD 1 g setelah dialisisCAPD 1 g q24jamCRRT 1 g q12jam
Cephalosporin
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Cephalosporin
Obat T1/2 normal/CKD
Dosis normal
Penyesuaian pada gangguan ginjalGFR, mL/menit
Dialisis
Metode
>50 10-50 <10
Ceftizoxime
1,4/35
1-2 g q8-12jam
I q8-12 jam
q12-24jam
q24-jam
IHD 1 g setelah dialisisCAPD 0.5-1g q24jamCRRT dosis untuk GFR 10-50
Ceftriaxone
7-9/12-24
1-2 g q12-24jam
- 100% 100% 100% IHD tidak diperlukanCAPD 750 mg q12jamCRRT dosis untuk GFR 10-50
Ceftazidime
1.2/13-25
1-2g q8jam
I q8-12jam
q24-48jam
q48jam
IHD 1 g setelah dialisisCAPD 0.5 g q24jamCRRT dosis untuk GFR 10-50
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Obat T1/2 normal/CKD
Dosis normal
Penyesuaian pada gangguan ginjalGFR, mL/menit
Dialisis
Metode
>50 10-50 <10
Amoxicillin
0,9-23/5-20
250-500 mg q8jam
I q8 jam q8-12jam
q24jam
IHD dosis setelah dialisisCAPD 250 mg q12jamCRRT Not applicable
Ampicillin
0.8-1.5/7-20
250 mg-2g q6jam
I q6jam q6-12jam
q12-24jam
IHD dosis setelah dialisisCAPD 250 mg q12jamCRRT dosis untuk GFR 10-50
Piperacillin
0.8-1.5/3.3-5.1
3-4 g q4jam
I q4-6jam
q6-8jam
q8jam IHD dosis setelah dialisisCAPD dosis untuk GFR<10CRRT dosis untuk GFR 10-50
Penicillins
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Aminoglikosida Aminoglikosida untuk infeksi bakteri Gram negatif yang
resisten terhadap obat lain (mis: psudomonas dan Acinetobacter)
memiliki efek samping yang besar nefrotoxicity dan ototoxicity
Pemberian bertujuan mencapai konsentrasi serum puncak kemudian penurunan konsentrasi obat dengan cepat
Pada CKD: mengurangi dosis dan memperpanjang interval pemberian
Pada Hemodialisis, tdp 2 metode: memberikan loading dose dan diikuti oleh pemberian
setengah dosis dewasa setelah setiap sesi dialisisterdapat risiko toksisitas
Memberikan aminoglikosida sebelum dialisismengurangi risiko toksisitasEyler. Antibiotic Pharmacokinetic and Pharmacodynamic
Conciderations in Patients with Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Dis.2010:17(5):392-403
Aminoglikosida
Obat T1/2 normal/CKD
Dosis normal
Penyesuaian pada gangguan ginjalGFR, mL/menit
Dialisis
Metode
>50 10-50 <10
Amikacin 1,.4-2.3/17-150
5 mg/kg q8jam
D dan I
60%-90% q12jam
30%-70% q12-18jam
20%-30% q24-48jam
IHD 2/3 dosis normal setelah dialisisCAPD 15-20 mg/LCRRT dosis untuk GFR 10-50 dan ukur kadarnya
Gentamicin
1.8/20-60
1-1.7 mg/kg q8jam
D dan I
60%-90% q8-12jam
30%-70% q12jam
20%-30% q24-48jam
IHD 2/3 dosis normal setelah dialisisCAPD 3-4 mg/LCRRT dosis untuk GFR 10-50 dan ukur kadarnya
Streptomycin
2.5/100
15 mg/kg q24jam; maks 1g /hari
I q24jam
q24-72jam
q72-96jam
IHD 1/2 dosis normal setelah dialisisCAPD 20-40 mg/LCRRT dosis untuk GFR 10-50 dan ukur kadarnya
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Kadar obat dalam darah
Perhatikan toksisitas obat terhadap ginjal, terutama jika menggunakan kombinasi obat yang keduanya nefrotoksik, misal aminoglikosida dan vancomycin
Faktor-faktor yang dipertimbangkan dalam penyesuaian dosis: Berat badan pasien Perpindahan cairan ke ekstrasel Fungsi ginjal Hipoalbuminemia Lokasi dan beratnya infeksi Tingkat toksisitas obat
Perlu pemeriksaan konsentrasi obat dalam serum setelah konsentrasi steady state tercapai
Diperiksa 30-60 menit setelah pemberian infus selesaiGilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Faktor-faktor yang memengaruhi ekskresi/klirens obat pada dialisis
Obat Hemodialyzer Dialysate
Berat molekulMuatanKelarutan dalam lemak atau airVd (ikatan dengan jaringan)Ikatan dengan proteinIkatan dengan membranPengeluaran melalui jalur lain
Aliran darahLuas permukaanPermeabilitas membranUkuran poriFluid film (membrane geometry)
Kecepatan aliranKonsentrasi solutpHSuhu
Lain-lainTransport konveksi selama ultrafiltrasi
Gilbert B. Use of Antibacterial Agents in Renal Failure. Med Clin N Am.2011:95:677-702
Simpulan
Gangguan fungsi ginjalmemengaruhi farmakokinetika dan farmakodinamikaperlu menguasai farmakokinetika dan farmakodinamika obat
Perubahan kadar obat dalam plasmaefek toksik meningkat membutuhkan penyesuaian dosis untuk menghindari toksisitas
Penyesuaian dapat berupa penyesuaian dosis ataupun penyesuaian interval baik pada pasien dengan penurunan GFR maupun pasien sudah dalam terapi pengganti ginjal
TERIMA KASIH