Download - ANTIBIÓTICOS II
ANTIBIÓTICOSProfa. Carlota Rangel Yagui
ANTIBIÓTICOS
� Inibidores de parede celular
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
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R
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S
O
NH
O
R
O OH
R´
penicilinas cefalosporinas
ANTIBIÓTICOS
� Desorganização da estrutura das membranas
� Perdem a semi-permeabilidade
Polimixina B vancomicina
Antibióticos polipeptídicos
ANTIBIÓTICOS IIProfa. Carlota Rangel Yagui
Antibióticos Inibidores da Síntese Protéica
Mecanismos de Ação
� Interferem no reparo e crescimento celular, reprodução� Podem ser bacteriostáticos ou bactericidas
CLORANFENICOL E DERIVADOS
� 1o antib. de amplo espectro oral
� Isolado de Streptomyces venezuelae
� síntese química total desde 1949
� amargo → pró-fármacos (ésteres)
� Causa discrasias sanguíneas graves
� Uso oftálmico e casos especiais (febre tifóide, meningite, alergia à penicilinas)
YNH
OH
OH
O
Cl
ClNO2
CLORANFENICOL E DERIVADOS
� substituinte no anel capaz de ressonância
� R,R-propanodiol = essencial
� hidroxila livre – ligação de H
� dicloroacetamida – importante, pode ser substituído por grupo eletrofílico
YNH
OH
OH
O
Cl
Cl
Y
NO2
CH3SO
2
cloranfenicol
tianfenicol
Y
� Bacteriostático
� Inibição estereoespecífica da peptidiltransferase
Impede o alongamento da cadeia peptídica e o movimento dos ribossomos ao longo do m-RNA
� Liga na subunidade 50S do ribossomo em sítio próximo aodos macrolídeos - incompatibilidade
Mecanismo de ação do cloranfenicol
R
OH
X Y N(CH3)2
OHOHO O
OH
O
NH2
OH CH3H
1
3
45678
10 11 12 29
TETRACICLINAS� Amplo espectro
� Isoladas de Streptomyces Processos semi-sintéticos
� Grupo cromóforo – amarelas
� Estereoquímica é importantepKa = 9,5
pKa = 3,5
pKa = 7,7
pI ~ 5
R
OH
X Y N(CH3)2
OHOHO O
OH
O
NH2
OH CH3H
1
3
45678
10 11 12 29
TETRACICLINAS
� Presença de anel naftaceno parcialmente reduzido
naftaceno
Efeitos colaterais
� Náusea, vômito, diarrérias, flatulência
� Anorexia
� Destruição da flora entérica
� Hipersensibilidade e fotossensibilidade
� Superinfecção - monilíase (C. albicans)
� Atraso no crescimento ósseo e manchas nos dentes
M M = metal di ou trivalente
O
O
NH2
OHOOOH
R4 R3 R2H
R1 N
OHH
H
O
O
NH2
OHOOH
R4 R3 R2H
R1 N
OHH
OH
O
O
NH2
OHOOOH
R4 R3 R2H
R1 N
OHH
M
FORMAÇÃO DE QUELATOS
Complexos com sais de ferro, cálcio,
magnésio, alumínio
Vias de administração
� Administração IV tromboflebite
� Administração IM dolorosa (complexação com Ca2+)
� Administração por via oral
via de escolha
evitar administração concomitante com
antiácidos, laticínios
� Orientação αααα-stereo do grupo dimetilamino em C4
essencial par atividade
� Tetracilcinas antigas – perdem aproximadamente 50% da potência
Epimerização das tetraciclinas
4-Epitetracycline
Instabilidade das tetraciclinas
� Meio ácido – desidratação e inativação
hepatotoxicidade
Instabilidade das tetraciclinas
� Meio básico – clivagem e inativação
Mecanismo de ação das tetraciclinas
� Inibem a síntese protéica bacteriana - BACTERIOSTÁTICOS
� Ligam na unidade 30S do ribossomo e inibem a subsequenteligação da RNA aminoaciltransferase
� Interferem com a interação códon-anticódon
� Penetram por difusão passiva ( + lipofílicas) ou através de canais gerados pelas porinas (+ hidrofílica)
� Distinção imperfeita entre ribossomo 70S (bactérias) e 80S (homem) – efeito antianabólico significativo com uso IV durante gravidez
Tetraciclinas
� Streptomyces aureofaciens
� tetracilina clássica� baixo custo
� Produzida por S. aureofaciensgeneticamente modificado
� Quimicamente mais estável� Precursor para outros fármacos
tetraciclina
demeclociclina
Tetraciclinas
� Sintetizada a partir de demeclociclina� Mais lipofílica - ↑ biodisponibilidade� Não sofre degradação em C6� Melhor espectro de ação
� Produzida por S. rimosis
� Mais hidrofílica� Baixa biodisponibilidade (60%)
minociclina
oxitetraciclina
Tetraciclinas
� Menos efeitos colaterais gástricos� Não sofre degradação no C6 � Uso contra B. anthracis
doxiciclina
Novas tetraciclinasGlicilciclinas
� Aprovada em 2005
� Desenvolvida para combater resistência à tetraciclinas
� Combate de infecções resistentes - MRSA
tigeciclina
Tygacil® - Wyeth
(minociclina + N,N,dimetilglicilamida)
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS� Amplo anel contendo lactona (éster cíclico)
� Um ou mais açúcares ligados ao anel
� Geralmente um açúcar carrega um grupo amino (pKa = 8)
sabor desagra-
dável
� Inibem o ciclo de alongamento – inibição da translocaçãodo aminoacil t-RNA
Inibição da síntese protéica
Mecanismo de ação dos antibióticos macrolídicos
� Espectro estreito
� Tratamento de infecções respiratórias (G+) e DST (gonorréia e clamídia)
� Baixa toxicidade e baixa alergenicidade
� São bacteriostáticos
Desenvolvimento de resistência
� Enzimas metilam resíduo de guanina em seu RNA
� Alteração de uma adenina porguanina
Dificultam a ligaçãodo antibiótico ao RNA
� Processo ativo de expulsão do antibiótico pela bactéria
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS
� Ésteres de eritromicina(estolato, etil succinato)
mascarar gosto amargo
eritromicina
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS
� metil éter previne efeitos gástricos
doses menores e menos frequentes (+ lipofilico)
� Uso em úlcera por H. pylori
claritromicina
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS
azitromicina
� Remoção da carbonila e inserção de N-metila
� Expansão do anel
Evita spirocetal
� ↑↑↑↑ T1/2 dose única diária
� Melhor penetração
� Maior atividade frente a G -
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS
diritromicina
� Maior estabilidade ácida que eritromicina, menor espectro
� Menos interações com fármacos não é substrato de P-450
NOVOS MACROLÍDICOS
CETOLIDAS
telitromicina(Ketek)
� Introduzido em 2004 pela Aventis
� Substituição do açúcar por ceto-grupo
� Carbamato cíclico
Amplo espectro
� Uso em penumonia, bronquite crônicae sinusite aguda
NOVOS MACROLÍDICOS
CETOLIDAS
cetromicina
(Advanced Life Sciences)
� Ensaios clínicos em fase III
� Tratamento de pneumonia
� Utilização em dose única diária
N
N
OH OH
OHO
O
O
NH
O
OHO
O
OH
O
N
ponte ansa
rifampicina
O
O
N rifamida
MACROLÍDICOS - ANSAMICINAS
(tuberculostático)
� Cromoforo benzoico/naftalenico ligado a cadeia policetona que termina no cromoforo por ligação amida
MACROLÍDICOS - ANSAMICINAS
rifaximin (Xifaxam® - Salix Pharmaceutical)
� Aprovado em 2004
� Não-sistêmico – não atravessa a parede gastrointestinal
� Uso para diarréia por E. coli
LINCOSAMIDAS
� tiometilaminoctosídio� ác n-metil pirrolidilcarboxílico
� Farmacologicamente semelhantes aos macrolídicos
ligação peptídica
Mecanismo de ação
� Ligam na subunidade 50S do ribossomo em sítio parcialmente sobreponível aos macrolídicos
resistência cruzada
� Semelhante aos macrolídicos:
� Inibem o ciclo de alongamento – inibição da translocaçãodo aminoacil t-RNA
Inibição da síntese protéica
� Isolado de Streptomyces
lincolnensis
� Produto de partida para a síntese de clindamicina
lincomicina
� Mais lipofílica e bioativa que a lincomicina
� Melhor absorção oral
� Atuam em G+ (boa opção no caso de alergia à penicilina)
� Uso tópico contra acne – opção às tetraciclinas (amarelas)
clindamicina
Efeitos colaterais - lincosamidas
� Náuseas, vômitos, cólicas e diarréias
� Efeito mais grave:supressão da flora normal
crescimento acentuado de Clostridium difficile
liberação de endotoxina glicoprotéica por lise
Colite pseudomembranosa
(outros antib. de amplo espectro também podem resultar em colite)
AMINOGLICOSÍDIOS / AMINOCICLITÓIS
� Grupo farmacofórico = 1,3-diaminoinositol
� Podem ter açucares como substituintes - aminoglicosídios
� Nefro e ototoxicidade – uso restrito em infecções G – severas(apesar do amplo espectro)
AMINOGLICOSÍDIOS / AMINOCICLITÓIS
� Não absorvidos no TGI ���� administração IM ou IV
� Antibacterianos preferencialmente uso tópico
� Penetram lentamente nas células ligando-se aos LPS
captação inibida por Ca+2 e Mg+2
� Desenvolvimento de resistência:
Enzimas acetilam, adenilam, fosforilam o antibióticoprevinem ligação no ribossomo
Diminuição da captação do antibiótico
proteínas de membrana destrói permeabilidade seletiva
Mecanismo de Ação
� São bactericidas
� Doses subtóxicas:
ligam-se à subunidade 30S prejudicando a função de
revisão do ribossomo
seleção de aa incorretos↓
proteínas não-senso
� ↑↑↑↑ captação celular do antibiótico – doses tóxicas:
inibição total da síntese protéica
O
O
OOH
NH2
OH
OH
NH2
NH2
OH
O
NH2
OHOH
OH
canamicina
� um dos antibióticos maisestáveis quimicamente
� tuberculostático
O
O
OOH
NH2
OH
OH
NH
NH2
OH
O
NH2
OHOH
OH
O
NH2
OH
amicacina
� derivado sintético dacanamicina
� maior espectro de açãoda classe
� resistência à inativação
OOH
NH
CH3
O
O
NH2
NH2
OH
O
NH
R2R1
NH2
OH
OH
R1 = R
2 = CH
3
R1 = CH3, R2 = H
R1 = R
2 = H
gentamicina C1
gentamicina C2
gentamicina C1a
NH2
OH
NH2O
NH2
OHNH
2
NH2
OH
OHNH2
OH
tobramicina
� atividade significante frentea P. aeruginosas
� Menos hidroxilas livres –menos ataque enzimático
� uso em infecções resistentesà gentamicina
Imcompatibilidade: gentamicina e penicilina
� Acilação no C1 da gentamicina
� Inativação dos dois antibióticos
� Administração IM em braços diferentes – tratamento de P.aeruginosas
� sanitização intestinal pré-cirúrgica
� infecções enteropatogênicaspor E. coli
O
O
O
NH2
NH2
O
O
NH2
OHOH
NH2
OH
O OH
OH
OH
NH2 NH
2
OHH
neomicina B
� uso em tuberculose
� leva ao desenvolvimentode candidíase
O
O
OH
OH
NH2 NH
2
O
OH
NH
OHOH
NH
NH2
NH NH2
NH
OH
CH3
CHO
estreptomicina
OXAZOLIDINONAS� Classe nova de antibióticos sintéticos
� Antibióticos de última geração frente a G+ resistentes
� Infecções nosocomiais (MRSA)
� Mecanismo de ação = inibe a iniciação da síntese protéica (formação do complexo N-formilmetionil tRNA-mRNA-70S)
única classe que apresenta este mecanismo
linezolida (Zyvox®)
Pharmacia (2000)
Antibióticos que inibem a síntese de ácidos nucléicos
� Streptomyces niveus
� inibe a função da DNA girase (local diferente das quinilonas)sinergismo
� Amplo espectro
� Uso oral
� Efeitos colaterais: discrasias, hepatotoxicidade
� Surgimento de resistência
AGENTES DIVERSOS
↓↓↓↓ uso
novobiocin
AGENTES DIVERSOS
mupirocin
� Pseudomonas fluorescens
� sofre hidrólise in vivo somente uso tópicoInfecções de pele por cocos G+
� Amplo espectro
� Inibe isoleucil transfer-RNA sintaseprevine incorporação de Ile nas proteínas bacterianas
� Resistência por alteração da enzima sintase
O
O
tetraidrotetracenquinona
ANTRACICLINAS
CROMÓFORO
- Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os paresde bases – previnem a replicação.
- Geram radicais livres de oxigênio – danificam o DNA e membranas
- Uso: antineoplásicos
daunorrubicina doxorrubicina epirrubicina
idarrubicina mitroxantrona