Download - Anti Neoplasia 2012
PENDAHULUAN
Kanker sel gagal mengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis: Pertumbuhan >> Gangguan diferensiasi Invasif, metastatik Hereditas bawaan Pergeseran metabolisme
Antikanker idealnya toksisitas selektif hanya menghancur sel kanker tanpa merusak sel normal
PENDAHULUAN Antikanker umumnya menghambat /
menghancurkan sel pd fase proliferasi Antikanker cell cycle-specific bekerja terhadap
semua sel yg sedang berproliferasi Efektif utk sel kanker yg berproliferasi cepat kanker
darah Vinkristin, vinblastin, metotraxat, merkaptopurin,
hidroksiurea Antikanker cell cycle-nonspecific / phase specific
bekerja pada fase tertentu siklus sel Zat alkilator: sikliofosfamid, klorambusil Antibiotik-antikanker : daktinomisin, doksorubisinsisplatin
SIKLUS SEL KANKER
S
(fase sintesis)
G1 (fase pascamitosis)
G0 (fase istirahat)
M
(fase mitosis)
G2
(fase pramitosis)
Replikasi DNATetraploid, DNA>>, RNA & protein +
RNA & protein <<, sel membelah 2 sel
proliferasi
Msh potensial berproliferasi Klonogenik, sel induk (stem cell)
Jumlah sel kanker ++
KLASIFIKASI TERAPI KANKER Kemoterapi klasik
Alkilator Siklofosfamid, cisplatinAntimetabolit Metotreksat, merkaptopurin,
fluorouracilAntibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin,
mitomisinAlkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid,
panclitaxelHormonal Estrogen, progesteron, androgen,
anti estrogen, antiandrogen, prednison Terapi target:
Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumab
Small molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase: imatinib, gefitinib
Modulator respon biologik tubuh interferon alfa, interleukin-2,
MEKANISME KERJA AGEN ALKILATING Obat punya tipe yg sama Pembentukan
ion karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat reaktif
Hambat replikasi sel pembentukan ikatan kovalen dg basa DNA mencegah penguraian DNA untuk replikasi
Alkilasi protein dan enzim fungsi sel terganggu
Mekanisme resistensi:Peningkatan kemampuan DNA repairPenurunan permeabilitas sel thdp alkilatorPeningkatan produksi glutation alkilator non
aktif
MEKANISME KERJA ANTIMETABOLIK
Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd sel kanker dari sel normal
Antimetabolik Menyerupai struktur konstituen metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam folat
Antagonis pirimidin : 5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat
sintesis DNA Antagonis purin :
merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA
Antagonis folat : Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor
penting pd sintesis protein
MEKANISME KERJA ALKALOID Alkaloid vinka vinkristin, vinblastin
Berikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi mikrotubulus sel terhenti dalam metafase
Taksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid vinka
Epipodofilotoksin etoposid, teniposidMembentuk komplek tersier atr enzim
topoisomerase II & DNA ganggu penggabungan kembali DNA akumulasi potongan2 DNA sel mati
Kampotesin irinotekan, topotekanHambat topoisomerase I yg bertanggung jawab
pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA kerusakan DNA
MEKANISME KERJA ANTIBIOTIK Antrasiklin daunorubisin,
doksorubisinBerinterkalasi dg DNA fungsi template
dan sister chromatid terganggu untai DNA putus
Aktinomisin Hambat polimerase RNA yg dependen DNAMemutuskan rantai tunggal DNA lewat
enzim topoisomerase II Bleomisin
Memecah DNAAkumulasi sel pd fase G2Aberasi kromoson fragmentasi &
translokasi kromatid
MEKANISME KERJA ANTIBODI MONOKLONAL (1)
Memblok proliferasi sel kanker dengan mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker
Molekul-molekul tersebut mungkin dapat dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau over expresi pd sel kanker
Antibodi berikatan dgn reseptor spesifik sinyal reseptor terblok komunikasi molekuler intrasel terganggu
MEKANISME KERJA ANTIBODI MONOKLONAL (2)
EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan
ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan memandu proliferasi, invasi atau migrasi sel
Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan
terikat dgn tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesis
Tanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 2-3mm
Target terapi ; bevacizumab blok angiogenesis & normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur pasokan kemoterapi
EFEK SAMPING (1)
Kemoterapi klasik non selektif Antikanker bekerja pada sel yang sedang
aktif efek sampingnya mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi sistem hemopoetik, epitel germinativum, sistem gastrointestinal, folikel rambut dan jaringan limfosit
Supresi hemopoesis lekopenia, anemia trombositopenia petunjuk penghentian terapi utk pasien yg mempunyai nilai hemopoetik normal pada awal terapi, umumnya pemulihan terjadi 2 minggu setelah obat dihentikan (kecuali nitrosurea 4-6 minggu)
EFEK SAMPING (2)
Gangguan saluran cerna anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis,
Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragik
Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil, daktinomisin, vinblastin & antrasiklin
Reaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi makulopapular, sind Steven Johnson,
Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan dihentikan
EFEK SAMPING (3)
Antimetabolit depresi hemopoetik dan gangguan saluran cerna
Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi buruk, lekopenia berat dan trombositopenia
Alkilator depresi hemopoetik irreversibel terutama bila pasien telah menerima pengobatan antikanker lain atau radiasi
Sebagian besar antikanker teratogenik
EFEK SAMPING ANTIBODI MONOKLONAL (1)
Kemoterapi target umumnya efek samping lebih dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan kemoterapi klasik
beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan
Pembuatan antibodi membutuhkan protein: Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65%
protein manusia), -zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human: 100% protein manusia)
Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi hipersensitifitas
Protein dari manusia meminimal efek tsb
EFEK SAMPING ANTIBODI MONOKLONAL (2)
ES lain : Alemtuzumab :toksisitas hematologi, infeksi
oportunistik, rash Cetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntah Panitumumab: rash, jerawat, diare,
mual,muntah, hipomagnesemia, Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B,
sindrom Steven Johnson Bevacizumab: hemoragik, hipertensi,
tromboembolism, penyembuhan luka terhambat
SIKLOFOSFAMID (1)
Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin, limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak
Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paru
Dalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu penyesuaian dosis utk fenobarbital & glukokortikoid
SIKLOFOSFAMID (2)
Indikasi:Dosis besar: antikankerDosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis
rematoid, granulositosis Wegener, sindrom nefrotik
Efek samping:Lekopenia berat pasien gangguan fs
sumsum tulang dosis dikurang 1/3 – ½ nyaSistitis hemoragik anjurkan pasien byk
minum dan sering kencingAnoreksia, mual , muntah, Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit,
enterokolitis
METOTREKSAT
Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis timidilat & purin efektif utk koriokarsinoma, korioadenoma destruens dan molahidatidosa
Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositik ES:
Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik & perforasi
Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati 30-40% pasien
Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberian metotreksat
Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan sumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya mll ginjal
VINKRISTIN
Indikasi: leukemia limfoblastik akut, limfoma malignum, neoplasma pd anak
Sering dikombinasi dg obat anti kanker lain (metotreksat-prednison, merkaptopurin) jarang mybbkan depresi hematologik dan penggunaan tunggal sering relaps
ES: neuropati: refleks Achilles (-), parestesia berat, foot drop, atrofi otot
ANTIKANKER HORMONAL
Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh hormonal
Biasanya berupa antagonis hormon terkait
Kanker payudara, endometriumAntagonis estrogen fisiologis:
hidroksiprogesteron, medroksiprogesterol, megestrol, androgen
Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator (SERM) : tamoksifen
Kanker prostat:Antagonis androgen: flutamid
TAMOKSIFEN
Berefek antiestrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan endometrium
Mengantagonis di reseptor jaringan Terapi ajuvan kanker payudara ES: mual, hot flushes, trombosis Penggunaan jangka panjang : meningkatkan
risiko kanker endometrium
FLUTAMID
Antiandrogen non steroid tidak memperlihatkan aktivitas hormon
Menyebabkan regresi organ2 yg dipengaruhi androgen misal prostat & vesikula seminalis
Terapi sering dikombinasikan dg GnRH