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Imunotolerância
Alessandra Nunes Loureiro Prezotti Centro de Hemoterapia e Hematologia
do Espírito Santo- HEMOES
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Inibidor em Hemofilia
É a complicação que mais dificulta o tratamento da hemofilia
Geralmente aparece nos primeiros 50 DE
30% dos pacientes com hemofilia A severa e 0,9-7% dos pacientes com hemofilia A leve e moderada
3% dos pacientes com hemofilia B desenvolvem inibidor
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Porque fazer a ITI
A presença de inibidor aumenta a morbidade
Eficácia dos agentes de bypass em torno de 80%
Não tem como prever a resposta hemostática ao tratamento ( sem testes disponiveis para avaliar a dose/resposta do tratamento )
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Imunotolerância
Tratamento para os pacientes com hemofilia com inibidor
Primeira descrição em 1977( protocolo de Bonn)
Tratamento de escolha para os pacientes com inibidores
Geralmente só realizada em pacientes com hemofilia A
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Questões a serem resolvidas em relação à ITI
Qual é a melhor dose a ser utilizada?
Quando iniciar a ITI?
Qual é o melhor produto a ser utilizado?
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Protocolos de ITI
Protocolos de altas doses
Protocolo de Bonn
Protocolo de Malmo ( associa imunossupressão )
Protocolos de baixas doses
Protocolo Holandês
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Protocolo de Bonn
• Dose de 100-150 UI/ kg 2x/ dia associado a FEIBA 50 UI/kg/ 2x/dia
• Iniciado imediatamente após a confirmação do inibidor
• Tempo de resposta de 14,48 meses nos pacientes com alta resposta e 10,71 meses nos pacientes com reposta moderada
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Protocolo de Bonn
• Estudo de 20 anos do protocolo: 81 pacientes com inibidor: 18 pacientes com score radiológico 0/0 e 7 obtiveram melhora do quadro ortopédico
• Problemas: acesso venoso e alto custo
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Protocolo de Malmo
• Doses altas de fator de 8/8 horas para manter nível sérico entre 40 a 100 UI/dl
• Associação de imunossupressão: • Corticóide no 1º dia ( 50 -150 mg)
• Ciclofosfamida 12-15mg/EV/ dia D1-D2
2-3 mg/kg VO por8-10 dias
• Imunoglobulina na dose de 0,4g/kg/ dia por 05 dias
• Imunoadsorção : se inibidor elevado ou clínica de sangramento relevante
• Problemas : uso de imunossupressão e necessidade de internação
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Protocolo de baixas doses
Protocolo Holandês
Dose de 25-50UI/kg dias alternados/ 3 X/semana
24 crianças entre 1981-2007( 21 incluídas no estudo)
Média do título de inibidor: 4,5U( 1-743UI bethesda)
Média do número de dias de exposição para desenvolvimento do inibidor : 17 dias
Taxa de sucesso de 83%
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Protocolo Holandês
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Considerações do protocolo Holandês
Boa resposta para pacientes ate 40UB
Se título pré ITI maior que 40UB ou >40 durante a ITI, ou falha de reposta ao protocolo de baixas doses, considerar protocolos de altas doses de fator VIII
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Considerações do Registro Internacional de ITI
Quatro variáveis associadas a alta probabilidade de sucesso
Protocolo >100 UI/kg/dia
Inibidor ao início da ITI ≤ 10UB
Título máximo de inibidor ≤ 50UB
Tempo entre a descoberta do inibidor e o início da ITI≤ 2 anos
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Critérios de bom prognóstico
Tempo de desenvolvimento do inibidor
Pico histórico
Título do inibidor
Idade
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Início da ITI •Se o período de queda do inibidor for maior que 1-2 anos, considerar o início da ITI com títulos superiores
•Pior resposta ao tratamento pós 5 anos de presença do inibidor ( IITR e NAITR)
Dose •Pacientes com bom prognóstico ( pico histórico < 200UB bethesda e título < 10UB ao início daITI) podem se beneficiar de regimes de baixas doses
•Pacientes com critérios de pior prognóstico usar protocolos de altas doses
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ITI Study
• Pacientes de bom prognóstico ( < 10UB ao início da ITI ;< 8 anos de idade; pico histórico < 200UB; diagnóstico < 12 meses
• Randomizados para 200UI/kg dia X 50UI/ kg 3x/semana
• 116 pacientes
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Tempo para atingir a ITI
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ITI Study
Interrompido antes da hora devido ao número de sangramentos serem maiores no grupo que estava no braço de menor dose de FVIII Os pacientes que estavam no grupo de baixas doses demoraram mais para atingir a ITI
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Quando iniciar a ITI
Após o título cair para 10 UB ?
Intervalo entre o diagnóstico e o início da ITI
Pacientes adultos?
Início precoce
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Qual o melhor produto a ser utilizado
Geralmente utiliza-se o produto que o paciente usava quando desenvolveu inibidor
Estudos mostram resultados conflitantes em relação ao melhor produto para a ITI
Estudo RESIST exp e RESIST naïve avaliarão a resposta do FVIIIx FVIII/FvW em pacientes resistentes à ITI ou de pior prognóstico
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Protocolo Brasileiro de ITI
• Critérios de Inclusão • Inibidor confirmado em pelo menos duas dosagens • Títulos do inibidor preferencialmente < 10UB ao
início do estudo, após 3 meses de espera • Idade entre o diagnóstico do inibidor e o início da
ITI preferencialmente < 5 anos • Boas condições de adesão ao programa • Termo de consentimento assinado pelos pais/
paciente
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Protocolo Brasileiro de ITI
Dose
FVIII/FVW na dose de 50 UI/Kg/3x/semana para os pacientes de bom prognóstico
Caso o paciente apresente títulos superiores a 200 UB no momento de início da ITI, iniciar com 100UI/kg/ dia ,ou no mínimo 3x/semana
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Protocolo Brasileiro de ITI Seguimento
Quantificação do inibidor semanal no 1° mês de tto
Mensal até o 6° mês de tto
2/2meses até título cair <5UB, quando passa a ser mensal
Suspensão
Abandono de tratamento por 2 sessões consecutivas
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Acesso Venoso
Acesso periférico é o de escolha
A interrupção da ITI implica em maior chance de falha terapêutica
Custos e complicações do cateter venoso central
Fístula arteriovenosa
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Resposta completa à ITI
Negativação do inibidor por 2 dosagens , com intervalo de 2 meses
Recuperação normal do fator VIII( >66% dos valores desejados)
Vida média do fator VIII ≥ 6 horas( avaliado pós 72 horas de wash-out)
Ausência de resposta anamnéstica à exposição ao fator VIII
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Resposta Parcial à ITI
Inibidor < 5UB
Recuperação do fator VIII< 66%
Meia vida do fator VIII<6 horas
Boa resposta ao fator VIII
Não elevação do título do inibidor acima de 5UB em 6 meses de tratamento sob demanda ,pós 12 meses em profilaxia
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Critérios para Falha da ITI
Não preencher os critérios de reposta parcial após 33 meses de tratamento.
Não apresentar a queda em 20% do título inicial em 6 meses de tto de ITI
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Recuperação do Fator VIII
Infusão do fator VIII na dose 50UI/kg
Coleta do exame antes, 30 minutos e 60 min após a infusão do fator
Recuperação > 66% do fator VIII
Rec(%)=FVIII(%)x 0,45(dl kg)x peso x 100/dose total de fator VIII
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Meia vida do Fator VIII
Infusão de 50UI/kg do fator VIII
Coleta de exames em 15 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6h, 12h e 24 horas após 72 horas de wash out
Critério de resposta: meia vida maior que 6 horas
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O Que fazer na resposta incompleta ou falha da ITI?
Aumentar a dose do protocolo de ITI
Trocar para produto que contenha fator de von Willebrand
Considerar o uso do rituximabe ou de outro agente imunossupressor associado ao tratamento de ITI
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ITI em Hemofilia B
• 3 % dos pacientes com hemofilia B apresentam inibidor
• A reposta ao tratamento de imunotolerância é baixa, variando de 25- 31%
• Os pacientes apresentam 10 vezes mais reações alérgicas do que os pacientes com hemofilia A que fazem ITI
• Podem apresentar síndrome nefrótica irreversível
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Profilaxia associada à ITI
Pacientes com sangramento de SNC e articulação alvo
Melhora a resposta a ITI?
Outros estudos com profilaxia em pacientes com inibidor reduziram o número de sangramentos
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Conclusões
A pesquisa sistemática de inibidor nos primeiros 50 DE é essencial para o diagnóstico precoce do inibidor e com isso iniciar precocemente o tto de ITI
Para pacientes com pico histórico < 200 UB e títulos pré ITI <10 UB , o regime de dose não interfere na resposta à ITI
Ainda não se tem a resposta quanto ao melhor fator a ser utilizado, porém parece que para pacientes que são refratários, a troca pelo FVIII/FvW é uma opção
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Conclusões
Para pacientes com inibidores de alto título acima de 40 UB, a resposta com protocolos de altas doses é melhor
Faltas na infusão da ITI implicam em maior chance de falha terapêutica
Tratamento eficaz em 60-85% dos casos
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Conclusões
A ITI permite o uso regular do fator VIII
Permite tratamento profilático com FVIII para prevenir artropatias ou sangramentos graves
Aumenta a qualidade de vida
Redução dos custos ( menos agentes de bypass e menos hospitalização )
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Referências • Vox San 1996;70(Suppl1):30-35
• C. Freiburghaus,E. Berntorp Haemophilia 1999,5, 32-39
• P.C.Ter Avest Haemophilia 2010,16,71-79
• Donna DiMichele ,Haemophilia 2007,13 (Suppl1),1-22
• M.Hay Donna DiMichele, Blood 9 Feb 2012, Vol 119, n.6, 1335-
1344
• Manual do Imunotolerância do Ministerio da Saúde