Actualités sur la toxine botuliqueDr Sophie Sangla. Paris, France
Rencontres Franco-Chiliennes de Neurologie
14 et 15 Mars 2008
Toxine botulique
mode d’action
Blocage de la libération d’acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire
Trois étapes:-liaison de la toxine aux neurones-internalisation ( endocytose et translocation) dans
les terminaisons neuronales-action toxique intraneuronale
Toxine botulique
mode d’action
Protéines de 1300 acides aminés: 150 kdaltonsDeux chaînes reliées par un pont disulfureChaîne lourde responsable des 2 premières étapes Chaîne légère porte l’activité toxique c’est une
protéase zinc dépendante Son action se fait au niveau des protéines SNARE
qui permettent l’arrimage de la vésicule Les récepteurs de fixations sont en cours
d’individualisation
Toxine botulique
mode d’action
Min Dong et al Science 2006;312:592-596
La protéine SV2 de la membrane vésiculaire synaptique et endocrine serait le récepteur synaptique de la toxine botulique ALe fait que le récepteur soit une protéine vésiculaire fait que la toxine se fixe préférentiellement sur les neurones actifs qui exposent davantage de récepteurs durant l’exocytose
ACH
synaptotagmine
VAMP
syntaxine SNAP-25
Vésiculed’acéthylcholine
ACH
H
ACH
Complexe SNARE SV2
SV2
ToxineMédicament à part
• Alan Scott l’utilise pour la première fois chez le singe en 73 et publie en 80 dans le strabisme chez l’enfant
• L’utilisation clinique précède les AMM• Traitement symptomatique, effet transitoire, peut-
être répété indéfiniment• Les indications sont très nombreuses et s’étendent
encore
Toxine botulique: Indications
Dystonies focales:Dyst oromandibulaires,dysphonies spasmodiquescrampe de l’écrivain…
Myoclonies du voileTics moteursMyoclonies TremblementsCéphalées Dysynergie vésico
sphinctérienneHyperactivité vésicale
HypersialorrhéesBruxismeSyndrome de FreyHyperhidrose:
palmaire, plantaire, tronc, front
LarmoiementFibromyalgies LombalgiesAchalasieDysfonctionnement du
sphincter d’Oddi Fissure anale
Torticolis spasmodiqueBlépharospasmeSpasme hémifacialHyperactivité musculaire des membresPied équin chez l’IMCStrabisme, paralysie oculomotrice récente, Myopathie hyperthyroïdienne récente Hyperhidrose axillaire sévèreRides verticales inter sourcilières.
Esthétique
Neurologie
Dermatologie
Ophtalmologie
Rééducation Gastro-entérologie
Urologie
ORL
Efficacité clinique Toxine botulique A dans
la dystonie cervicale
Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev
8 avec Botox: 361 patients5 avec Dysport: 319 patientsDoses et techniques très variablesAmélioration significative sur les échelles objectives et subjectives ainsi que des douleursPas de différence entre Botox et Dysport pour le bénéfice et les effets secondairesConclusion: efficacité d’une série injections
Efficacité clinique
Toxine botulique B dans la dystonie cervicale
Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev
3 études multicentriques aux USA308 patients traités une session unique évaluation à 16 semainesConclusion: efficacité d’une série injections
Toxine botulique A versus B dans la dystonie cervicale: comparaison impossible
Une seule étude randomisée contre placebo
11 patients
Trois dosages de Botox
Conclusion: malgré le peu d’études de qualité les données suggèrent que la toxine est un traitement sûr et efficace des spasmes hémifaciaux
Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev
Efficacité clinique Toxine botulique A dans le
spasme hémifacial
Injections intra vésicales de toxine8 études avec résultats variablesLa toxine toujours une montre supériorité par rapport
au placebo sur incontinence, capacité vésicale, pression du detrusor, qualité de vie
100-150U BOTOX sont efficaces
Conclusion: thérapeutique prometteuse
Duthie J et al 2007 Jul. Cochrane Database Syst rev
Efficacité clinique Toxine et hyperactivité
vésicale de l’adulte
Efficacité clinique Toxine et céphalées
• 922 articles revus • Céphalées de tension: 533 patients, 5 études
négatives• Migraine:1495 patients, 6 études négatives• Céphalées quotidiennes:1117 patients, 3 études
négatives
Conclusion: pas d’efficacité prouvée
Schulte-Mattler W.J, Leinisch E. J Neural Transm 2007
Nouvelles indications Syndrome des jambes sans repos
Une étude en ouvert10 patients ayant un syndrome des jambes sans repos sévère40-50 U de Botox dans chaque jambier antérieur38% d’amélioration à 3 mois Pas de modification des mouvements périodiques du sommeil associésDes études controlées sont nécessaires
Richardson D et al AAN Boston 2007, PO7-143
Nouvelles indications:Freezing
Gurevich T et al Mov Disord 2007 Apr 30;22(6):880-3
Etude en double aveugle contre placebo11 patientsInjections de Botox 150 U dans chaque jumeaux Evaluation sur six moisPas d’amélioration significative du freezingArrêt en raison de la faiblesse musculaire et de l’incidence élevée des chutes
Nouvelles indications: Hypertrophie prostatique
Caremel R Prog Urol 2007 Jun;17(4):796-800
Etude ouverte sur un petit nombre de patients
Semble donner des résultats prometteurs
Injections intraprostatique chez des patients
ayant une hyperplasie benigne de la prostate
Aussi bien sur critères cliniques
qu’urodynamiques
Nouvelles indications:Obésité
Foschi.D et al Int J Obes 2007 31(4):707-712
Etude en double aveugle contre placebo chez 24 obèses (116,1 kg)200 U Botox dans le fondus et l’antre de l’estomac par voie endoscopiqueA 8 semaines la perte de poids significativement plus importante dans le groupe traité (11/5,7)Score de satiété plus grand, diminution de la capacité stomacale aux liquides
Effets secondairesRapport FDA
• Entre Dec 1989- Mai 2003: 1487 ES déclarés• 406 dans des utilisations thérapeutiques• 217 déclarés « sérieux »• 28 décès 26 avaient une pathologie systémique
sous jacente augmentant le risque de mortalité• 6 arrêts respiratoires, 5 IdM, 3 AVC, 2 EP, 2
pneumonies, 5 autre cause, 5 cause inconnue
J Am Acad of Dermato sept 2005
Effets secondairesRapport FDA
51 Effets Secondaires sur le Système nerveux:• 17 Crises d’épilepsie • 3 Trouble du comportement• 5 AVC • 1 œdème cérébral• 2 Myasthénie• 6 Paralysie faciale• 13 Déficit de la force musculaire• 4 Guillain Barré
J Am Acad of Dermato sept 2005
Revue des effets secondaires
• 186 articles étudiés: 36 études retenues • 2309 patients traités dont 884 avec placebo• 25% ES grpe traité 15% contrôles aucun sérieux• ES temporaires, modérés, focaux liés au
mécanisme d’action • Seul le déficit focal significativement plus
fréquent dans le groupe traitéConclusion:excellent profil de sécurité et tolérance
Naumann M, Jankovic J. Curr Med Res Opin 2004;20:981-990
Efficacité à long terme
• 45 pts traités par toxine durant 12 ans• Dystonies focales et spasmes hémifaciaux• Score de réponse moy: 3.7 5 (0-4)• Durée moy de la réponse : 15,4 weeks• ES: 5 dysphagies, 4 ptôsis• 22 pts non répondeurs (score 0 to 1)
– 4 Anticorps +– 16 (Ac -) ont répondu aprés ajustement– 2 (Ac-) n’ont pas répondu
NI Mejia, KD Vuong, J Jankovic,Mov Disorders 2005; 20:592-597
Torticolis spasmodique toxine
et qualité de vie
• 70 torticolis injectés depuis 5,5 ans en moy• Questionnaires un mois avant et après toxine• TWSTRS, SF 36, HAD, GHQ-30, GSCL• 2/3 des patients ont une qualité de vie satisfaisante• La mauvaise qualité de vie est corrélée à la
sévérité de la dystonie et à l’existence de symptômes dépressifs
Skogserd Im et al Eur J Neurol 2007 14: 1129-1137
DYSPORT® aux USA
• Premiére étude aux USA en vue de l’AMM
• Étude randomisée en double aveugle contre
placebo 80 torticolis
• 500U suivi 20 semaines
• Dysport significativement plus efficace que
placebo (38% contre 16%)
Truong D et al Mov Disord 2005;20(7):783-791
BOTOX®: nouvelle présentation
Afin de permettre l’utilisation d’un flacon par patient, les laboratoires Allergan viennent de commercialiser en France un flacon de 50 Unités
Toxine B et hypersialorrhée
• Essai ouvert • 16 SLA avec atteinte bulbaire• Injection de toxine B: 1000U parotides et
250U sous maxillaires• À 1 mois 75% ont une amélioration de 70%
persiste à 3 mois• Amélioration de la qualité de vie sur échelle
analogique• ES: salive visqueuse, douleur locale, faiblesse
masticatoire, infection pulmonaire
CostaJ et al J Neurol 2008 Feb 19
GRACIAS POR SU ATENCION
• Produite par Merz pharma• Première Neurotoxine botulinique injectée sans protéines complexantes• Première Neurotoxine botulinique conservée à température ambiante• Indiquée dans le torticolis spasmodique et le blépharospasme
Nouvelle toxine: XEOMIN®
Jost et al., 2007 ; Wohlfarth et al., 2007Jost et al., 2007 ; Wohlfarth et al., 2007