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METABOLISMO CEREBRALE
TIPI CELLULARI- Neuroni (trasmissione segnale)- NeuroGlia (supporto)
Cellule gliali:- oligodendrociti- astrociti
Cellule microglia:- ependimali- Schwann
SNC = centrale (10)SNP = periferico (1)
1012 neuroni3% del peso corporeo
NEURONE(cellule differenziate terminali)
Trasmissione del segnale- Variazione del potenziale elettrico di membrana- Rilascio di nt a livello delle sinapsi- nt-recettore -> trasmissione del segnale
AREARICEVENTE
NEUROGLIAASTROCITI- Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell
OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP)- Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine)- Supporto per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell
EPENDIMALI/microgliali- Cellule ciliate che pavimentano le cavità del SNC- Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale- Staminali neuronali??
Le cellule del cervello
sono separate dal resto dell’organismo dalla
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA
Highly selective barrier
Lack of specific/exclusive molecules on the BBB
Presence of transport mechanisms on the BBB
2-3 nm
[Fernandes C. Pharm Res. 2010]
Lipoproteins
L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in
dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB
Poche sostanze NON sono soggette a controllo:
ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi
essenziali
Transwell system for BBB model in vitro
Green: Claudin-5Red: VE-Cadherin
TIGHT JUNCTIONS ARE PRESENT IN THE BBB MODEL
CERVELLO
Consuma il 20% dell’O2 totale dell’organismo
Consuma il 25% del glucosio totale dell’organismo
IL 70% DELL’ENERGIA PRODOTTA SERVE PER IL LAVORO DELLE POMPE IONICHE
ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni
ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma
CERVELLO
Usa 2 substrati energetici:
Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello)
Glucosio utilizzato: 100-130 g/die
Condizioni particolari: Corpi chetonici
Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata
tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente)
L’UTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA
INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC
GLUT-1 (endotelio BBB)ingresso glc plasma
GLUT-3 (neuroni)Ingresso glc fluido cerebr
Trasportatori di glc insulino-dipendenti
− 90% glicolisi/Krebs ATP (incapace di fare ac. lattico)
− 10% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto
guaine mieliniche
Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione
della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione
(glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)
− Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)
− NO GLUCONEOGENESI
UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC
INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC
- Sono prodotti esclusivamente dal fegato
- Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici più lenti di GLUT-1
- dall’acetone non si può ricavare energia
- Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica, diabete, neonato
UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC
AMINOACIDI
− Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori
− l’ingresso nel cervello è controllato da un trasportatore (AA
essenziali, alto PM, neutri)
− L’ingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori è
fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali,
basso PM, neutri)
− Quelli più abbondanti (75%) sono glutammato e aspartato
Aminoacidi
• L’ingresso di aminoacidi nel cervello è controllato da trasportatori
• Gli a.a. + abbondanti sono glutamato e aspartato che vengono sintetizzati direttamente nel cervello
Amino acidi: trasportatori separati (AA neutri, acidi, basici)
Gli a.a. che sono anche Neurotrasmettitori non passano liberamente la BBB
•
E’ in grado di attraversare la BBB
Il glutammato NON attraversa la BBB-> per giungere al cervello viene convertito in glutammina
(principalmente nel muscolo)
glutammina sintetasi
Nel cervello la glutamminaviene convertita in glutammato
il più importante e diffuso neurotrasmettitore eccitatoriodel sistema nervoso centrale
ENCEFALOPATIA EPATICAincapacità del fegato di eliminare gr. amminici come urea
CICLO DELL’UREA
Per encefalopatia epatica in medicina si intende la presenza di confusione mentale, un alterato livello di coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.
nel formare L-glutammina, il glutammato assorbe radicali di ammoniaca; è l’unico metodo che ha il cervello per disintossicarsi dall’ammoniaca,
VITAMINE
Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici
trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti
LIPIDI
Il cervello è INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia
Tessuti periferici Cervello
- Gli ac.grassi non superano la BBB- Manca la betachetotiolasi attiva
sugli acidi grassi a lunga catena -> NO beta-ossidazione
LIPIDI
-> QUINDI
il cervello è continuamente impegnato a sintetizzare lipidi
(ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo…)
Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB
(ac.grassi essenziali – linoleico, linolenico)
Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come
costituenti FONDAMENTALI -> mielina
MIELINA- Struttura multilamellare
- Costituita da lipidi e proteine
- Origina dalle membrane delle cells gliali
- SNC: oligo (più assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v)
- Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day
- f: Isolamento elettrico
aumenta la velocità di propagazione
Demielinizzazione:sclerosi multipla
CEREBROSIDE
Il più abbondante nella mielina è il GALATTOSILCEREBROSIDE
COMPOSIZIONE DELLA MIELINA40%: acqua60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi)
18% proteine (80% PLP, MBP)tracce di carboidrati
PLP : proteina proteolipide- Molto idrofobica- MW 30 kDa- in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi- f: Stabilizzazione degli strati di mielina
MBP: proteine basiche della mielina- Solubile in acqua- MW: 15 kDa- Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi
Le proteine della mielina SNC sono da quelle nel SNP
TRASMISSIONE DEL SEGNALE
sinapsi
- Sintesi dei neurotrasmettitori- Accumulo in vescicole- Rilascio dei neurotrasmettitori- Captazione del neurotrasmettitore- Inattivazione del neurotrasmettitore
SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI
Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da:
− aminoacido
− intermedio della glicolisi
− intermedio di Krebs
− O2
La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone
PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI
− Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina)
− Serotonina, melatonina
− Istamina
− Acetilcolina
− Glutammato e GABA
− Aspartato, glicina, arginina, NO
BIOSINTESI CATECOLAMMINE
Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a partire da fenilalanina (Phe idrossilasi)
Diidrossifenilalanina (DOPA)
catecolo
NEURONI DOPAMINERGICI
vitamina C
vitamina B12; folato
B12 : carne, latticini, uovaFolato: verdura, frutta, uova
BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA
ciclo luce-buio
un eccesso di serotonina (e una carenza di melatonina) sono state collegate ad alcune forme depressive e a certi disturbi dell'umore.
Alcune sostanze stupefacenti (amfetamine) inducono accumulo di serotonina nel cervello, generando, per il tempo di effetto della sostanza, uno stato di entusiasmo e benessere
BIOSINTESI ISTAMINA
istidina decarbossilasi
Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo
A livello del SN è un regolatore importante dei cicli sonno-veglia.
è uno dei mediatori chimici dell’infiammazione rilasciata dai mastociti in seguito a risposte ad allergeni
Alcuni farmaci antiallergici hanno come effetto collaterale sonnolenza
DECARBOSSILAZIONE di A.A.
QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es.
NEUROTRASMETTITORI)
PLP(PIRIDOSSALFOSFATO)
Decarbossilasi
istamina = ammina biogena
l'assunzione di alimenti contaminati con grandi quantità di questa
sostanza può provocare gli stessi sintomi di una reazione allergica
ammine biogene = composti azotati prodotti per decarbossilazione microbica di AA e
possono essere contenute in alimenti e bevande.
BIOSINTESI ACETILCOLINA
ChAT
Idrolisi fosfolipidi membrana(PC, SM)
Dieta(lecitina, semi di soia, zenzero)
glicolisi(decarbossilaz Pyr)
b-ossidazione ac.grassiX
BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA
glutammina
transaminazione
I neurotrasmettitori vengono accumulati in vescicole mediante trasporto attivo ATP-dipendente
impulso nervoso -depolarizzazione
ESOCITOSI
50 nm < diametro > 100 nm
Voltage operated channel (VOC)
Ca2+Legano la superficie delle vescicole sinaptiche
Legano calmodulina
Ca-calmodulina attiva una chinasiche fosforila sinapsina I
Le vescicole si staccano dall’actina del citoscheletro e si fondono con la membrana pre-sinaptica e per esocitosi rilasciano i NT
Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore:
- Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione)
re-uptake dalla terminazione
pre-sinaptica o gliali
inattivato enzimaticamente
diffondere nel sangue
COMT = catecol-O-metiltrasferasiMAO = monoamminossidasi
URINE
vitamina B12; folato
MAO
INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE
INATTIVAZIONE ACETILCOLINA
Acetilcolina esterasi
INIBITORI
f dei neurotrasmettitori
• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico, favoriscono la genesi del potenziale di azione):
Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina, norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina (serotonina)
• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico, inibiscono il potenziale di azione):
– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina, glicina (inibito da stricnina)
ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni
ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma