EFEITO DA RADIAÇÃO IONIZANTE EM CÉLULAS
PARTE I
Efeitos da radiação ionizante em células
1895 descoberta dos raios X e da radioatividade natural
W. K. Roentgen Henry Becquerel
aparecimento da radiodermite
1902 primeiro caso de câncer radioinduzido (câncer de pele)
1911 mais de 100 casos de câncer de pele
1927 H. J. Muller e Drosophila (radiogenética)
a radiação ionizante pode afetar o patrimônio genético
II Guerra Mundial avaliação mais detalhada
Radiobiologia ênfase maior nas últimas décadas
Melhor conhecimento da radiação numerosos benefícios
proteção contra os efeitos nocivos
RADIAÇÃO
RADIAÇÃO IONIZANTE
UNSCEAR: “não existe uma dose “segura” de exposição de radiação sob o ponto de vista genético, sendo que qualquer exposição à radiação pode envolver um certo risco de indução de efeitos hereditários e somáticos”
Radiações de baixas doses
importância radiobiológica
(<200 mSv, < 0,1mSv/min)
COMO A RADIAÇÃO IONIZANTE CAUSA SEUS EFEITOS?
E absorção de E da radiação
transferência de E da radiaçãoorganismos vivos
moléculas biológicasEFEITO BIOLÓGICO
E não há deposição de energia nenhum efeito
E deposição de energia célula danificada
E dano letal morte celular
E dano subletal danifica a célula sem causar morte
reparo célula normal
célula alterada
interação da radiaçãocom as células vivas
manifestações biológicas
eventos pouco conhecidos
Mecanismo Indireto exitação
reparo correto
Mecanismo Direto
E
1014 célulasH2O ----H + OH
DNA alvo 105 genes
DNAlesado 10-6 mutações / gene / divisão celular
não reparo reparo errôneo
DNArestaurado
DNAmutado
célulanormal
célulamutadaviável
mortecelularapoptose
ionização
célulasomática
célulagerminativ
a
CatarataMalformaçõesSíndromes da radiação
Diminuição da longevidadeEnvelhecimento precoceIndução do câncer
Doenças hereditárias(transmissíveis)
efeitos determinísticos efeitos estocásticos
EFEITOS DETERMINÍSTICOS (há limiar)De acordo com o UNSCEAR (1993), o limiar é cerca de:
- INDUÇÃO DE ESTERILIDADE (para indivíduos sadios):
No homem
temporária
permanente
0,15 Gy (exposições agudas)
0,4 Gy/ano (exposições crônicas)
3,5 - 6 Gy (exposições agudas)
2 Gy/ano (exposições crônicas)
- INDUÇÃO DE CATARATA
2 - 10 Gy (radiação de baixa LET)1 - 2 Gy (radiação de alta LET)
0,15 Gy/ano (radiação de baixa LET)
exposições agudas
Na mulher permanente2,5 - 6 Gy (exposições agudas)
0,2 Gy/ano (exposições crônicas)
exposição crônica
Depressão na formação do sangue
eritema e descamação
necrose nos tecidos 50 Gy após 3 semanas de exposição
0,5 Gy (exposição aguda de toda a medula)
3 - 5 Gy com aparecimento de sintomas cerca de 3 semana após exposição
0,4 Gy/ano
- EXPOSIÇÕES NA PELE
- DECRÉSCIMO NO NÚMERO DE CÉLULAS SANGUÍNEAS
período sensível(0,12 a 0,2 Gy)
8–15 semanas após a concepção (período de organogênese)
uma dose de 1 Sv
- RETARDO MENTAL (exposição intra – uterina)
retardo mental severo em cerca de 40% dos indivíduos expostos
Hematopoiético: 2 – 10 Gy ( morte dentro de 10 – 30 dias)
Gastrointestinal: 10 –100 Gy (morte dentro de 3 – 5 dias)
Sistema nervoso central: 100 – 1000 Gy (morte dentro de 1 – 2 dias)
- SÍNDROME AGUDA DA RADIAÇÃO (IRRADIAÇÃO DE CORPO INTEIRO)
- MORTE CELULAR INDIVIDUAL efeito estocástico
- MORTE DE UM GRANDE NÚMERO D ECÉLULAS efeito determinístico (disfunção do órgão ou tecido)
EFEITOS DIRETOS E INDIRETOS DAS RADIAÇÕES
E interage com moléculas vizinhas
E interage diretamente no DNA
Água
Ácidos nucleicos
Proteínas
Lipídeos
Carboidratos
Radiólise da água
H2O H2O+ + e-
e- + H2O H2O-
H2O+ + H2O H+ + H2O + OH
H2O- + H2O OH- + H2O + H
H+ + OH- H2O
H2O H + OH
OH + OH H2O2
H + H H2
H + H2O OH + H2
H + OH H2O
RH + OH R + H2O
reações secundárias
Presença de O2
e- + O2 O2-
O2- + H2O2 OH- + HO2 (radical peroxila)
H + O2 HO2
HO2 + H H2O2
OH + H2O2 H2O+ + HO2
R + O2 RO2 (peróxido orgânico)
LESÃO NO NÚCLEO E NO CITOPLASMARadicais livresEspécies ativas de O2
Núcleo (DNA)
Fe ++ + H2O2 Fe+++ + OH + OH-
O2- + Fe+++ O2 + Fe++
O2- + H2O2 OH + OH- + O2 Fe
Reação de Fenton
dano oxidativo no DNA
envelhecimentomortecelular
câncer
transformaçãomaligna
mutação
LESÃO NO NÚCLEO E NO CITOPLASMARadicais livresEspécies ativas de O2
Citoplasma (membranas)membranas
carboidratosproteínaslípides
formação de peróxidos lipídicos
alterações das propriedades das membranas
alteração no potencial inativação de substâncias receptoras ligadas à membrana
mudança de permeabilidade
decréscimo de fluidez
escoamento de Ca++
e outros íonsaumento da suscetibilidade da membrana ao ataque enzimático
perda da integridade
LISE CELULAR
VÁRIOS TIPOS DE LESÕES INDUZIDAS NO DNA POR RADIAÇÃO IONIZANTE
ACÚCAR
QUEBRA DE PONTES DE
HIDROGÊNIO
AÇÚCAR
PERDA DA BASE
QUEBRA DA FITA DUPLA
QUEBRA DA FITA SIMPLES
DÍMERO D EPIRIMIDINA
RADIOSSENSIBILIDADE CELULAR
Radiação ionizante qualquer tipo de célula do organismoCélulas radiossenbilidade diferente
Fatores que influenciam o efeito da radiação
dosetaxa de dosefracionamento da doseexposição aguda ou crônicatipo de radiação LET
RBE
presença ou não de antioxidantetensão de O2 (Efeito O2)teor hídrico
estado proliferativo (Lei de Bergonie e Tribondeau)fase do ciclo celularestado fisiológico ou metabólicoconstituição genética da célula
FATORES FÍSICOS
FATORES QUÍMICOSagentes modificadores
FATORES BIOLÓGICOS
FATORES FÍSICOSDOSE > dose > dano biológico
TAXA DE DOSETaxa de dose = dose aplicada por unidade
de tempo
Taxa de dose alta > taxa de dose baixa
< tempo de exposição > tempo de exposição
reparo
DL50 dose letal para 50% dos integrantes
da população exposta de corpo inteiro
Organismo DL50(30) (Gy)
Cão 3,5Porco da Índia 4Homem 2,5 - 4,5Camundongo 5,5Macaco 6Rato 7,5Coelho 8Galinha 6Peixe dourado 23Sapo 7Tartaruga 15
Valores típicos de DL50(30) para exposição total deanimais a radiação X ou gama
10,07,55,02,5
100
75
50
25
Dose (Gy)
% L
etal
idad
e
DL 50 (30)
Típico gráfico para determinação da DL50(30) para ratos expostos a irradiação de corpo inteiro por raios X
FRACIONAMENTO DA DOSE
Uma única exposição > forma fracionada dose total seja a mesma
reparo
dose única = doses fracionadas inexistência de reparo
Fracionamento da dose em radioterapia
Poupa os tecidos sadios - reparo do dano subletal- repopulação das células
- reoxigenação de células tumorais Aumenta o dano no tumor - redistribuição de células nas fases
radiosensíveis do ciclo celular
TIPO DE RADIAÇÃO - LET e RBE
quantitativamente independe tipo de radiação
Efeito Biológico quantitativamente depende tipo de radiação
mesma quantidade de E
mesmo número de pares de íons formados
Doses equivalentes de diferentes tipos de radiação não produzem efeitos biológicos quantitativamente similares
1Gy de nêutrons > 1 Gy de raios X
diferença no padrão de deposição de E da radiação
Efeitos biológicos deposição de E da radiação
Deposição de E e a sua distribuição na matéria tipo de radiação
RADIAÇÕES DE ALTA LET > RADIAÇÕES DE BAIXA LET
(partícula , nêutrons) (raios X, raios gama)
LET = quantidade de E média depositada na matéria (keV/m)
unidade de distância percorrida
RBE = dose de raios X (250 kV) (mesmo efeito biológico)
dose de outro tipo de radiação
Curva de sobrevida de células
de mamíferos em cultura,
irradiadas com neutron e com R-X
R-X - fração de sobrevida de 0,01 = 10 Gy n - fração de sobrevida de 0,01 = 6,6 Gy RBE = 1,5 RBE = 3
Explicação: R-X: há shoulder neutron : curva exponencial RBE vai depender da dose
R-X - fração de sobrevida de 0,6 = 3 Gy
n - fração de sobrevida de 0,6 = 1 Gy
LET 100 keV/m (LET ótima)RBE atinge o valor máximo
reflete o tamanho do “alvo”que é similar para todas ascélulas de mamíferos
densidade de ionização
distância média entre oseventos ionizantes coincidecom o da dupla hélicede DNA (2 nm)
Radiações de LET ótimo:-n de algumas centenas de keV-p de baixa E-partículas
FATORES QUÍMICOS
EFEITO O2
Na presença do O2 sistemas biológicos tornam - mais sensíveis à radiação (hipóxia ou anóxia)
radiação X ou 2 e 3 Taxa de aumento do O2 (OER) nêutron 1 e 2
1 (não ocorre a radiossensibilidade pelo O2)
Habilidade do O2 em potencializar a eficácia
de uma dada dose de radiação EFEITO DO O2
O2 modifica quantitativamente o dano da radiação, mas não altera qualitativamente
O2 necessita estar presente no momento da irradiação
Concentração muito pequena de O2 suficiente para induzir um efeito radiobiológico
Tecidos normais (20 - 40 mm Hg) bastante oxigenados
Mecanismos
- age diretamente na molécula - alvo O2 nível de lesões químicas iniciais impede o reparo
- age em nível de radicais livres responsáveis
pelo efeito O2
O2 + R RO2 (peróxidos orgânicos)
O2 potencializa a lesão inicial induzida pela radiação
FATORES CELULARES
ESTADO PROLIFERATIVO
Mais radiossensíveis células que mais rapidamente se dividem
1906 Bergonie e Tribondeau
RADIOSSENSIB. CELULAR = atividade mitótica grau de especialização
FASE DO CICLO CELULAR
células em mitose ou em G2 mais sensíveiscélulas na fronteira G1 / S mais resistentes
variação no nível de compostos contendo grupamentos SH
Hipóteses atividade de enzimas de reparoconfiguração ou grau de condensação do DNA
CONSTITUIÇÃO GENÉTICA DA CÉLULA (capacidade de reparo)
diferentes níveis de indução de dano no DNA + eficiência de reparo
radiossensibilidade intrínseca celular
CLASSIFICAÇÃO DE CÉLULAS DE MAMÍFEROS QUANTO À RADIOSSENSIBILIDADE
GRUPO 1: linfócitos eritoblastos espermatogoniasGRUPO 2: células granulosas mielócitos células intestinais célualas germinativas da camada epidérmica da peleGRUPO 3: células glandulares gástricas células endoteliais de vasos sanguíneosGRUPO 4: osteoblastos osteoclastos condroblastos espermatócitos e espermátidesGRUPO 5: granulócitos osteócitos espermatozóidesGRUPO 6: fibroblastos células endoteliais de grandes vasos sanguíneos eritrócitosGRUPO 7: fibrócitos condrócitos fagócitosGRUPO 8: células musculares células nervosas
RADIOSSENSIBILIDADE DE LINFÓCITOS
• normalmente não se dividem• células especializadas e diferenciadas• células altamente radiossensíveis• relação volume nuclear / citoplasma grande• escassos em citoplasma
Características