16. Umweltmedizinische Jahrestagung
Zahn- und Kiefererkrankungen als Ursache systemischer Entzündungen
Die Bedeutung oraler Entzündungsprozesse
für systemische Entzündung und oxidativen Stress
Kurt E. Müller
Berlin, 18. November 2017
Dr. Kurt E. Müller Dermatologie – Berufsdermatologie – Umweltmedizin, Präventionsmedizin
EUROPAEM, dbu, DBG Dresden International University (DIU) Mozartstraße 16 D 87435 Kempten – Germany T: +49 (0)831 5126729 – F: +49 (0)831 5409294
Antoine Laurant de Lavoisier (Chemiker):
Die Oxidation ist die Vereinigung von Elementen und
chemischen Verbindungen mit Sauerstoff (O2)
Oxidation: historische Sicht
© doc.müller.ke
Oxidation aus moderner Sicht Redoxreaktion
A → A + ne‾
© doc.müller.ke
n+
e‾ e‾ e ‾ e‾
e‾ e‾ e‾ e‾ e‾
e‾ e‾ e‾ e‾ e‾ e‾ e‾
e‾ e‾ e‾ e‾ e‾ e‾
Oxidation ist eine chemische Reaktion, bei der ein Atom, Ion oder Molekül Elektronen abgibt.
Ein anderer Stoff nimmt die Elektronen auf und wird reduziert. Zusammen nennt man es die Redoxreaktion
Singulet Sauerstoff (¹O2)
Superoxid Radikal (•Oˉ2/HO•2)
Hydrogen Peroxid (H2O2)
Hydroxyl Radikal (OH•)
Peroxyl Radikal (ROO•)
Reaktive Stickstoffspezies (RNS)
Die Täter: Freie Sauerstoffradikale
© doc.müller.ke
Quellen reaktiver Sauerstoffspezies und ihre Gegenregulation
Endogene Quellen
Mitochondrien Peroxisomen Lysosomen NADPH-Oxidase Cytochrome P450
Exogene Quellen
Chemikalien Umwelttoxine Mutagen Metalle UVL + ionis. Strahlung EMF
Defense System
SOD Katalase GPx GSH Vitamine
Exogene Antioxidanzien
Spurenelemente Diätetische Antioxidanzien
ROS
Superoxid Hydrog. Perox. Hydroxyl Rad. Peroxit
Oxidativer Stress
Quellen reaktiver Sauerstoffspezies und ihre Gegenregulation
Endogene Quellen
Mitochondrien Peroxisomen Lysosomen NADPH-Oxidase Cytochrome P450
Exogene Quellen
Yakimenko (2015): Oxidative mechanisms of biological activity of low-intensity radiofrequency radiation.
Sage et al. (2017): Electromagnetic Fields Pulsed Radiofrequency Radiation, and Epigenetics: How Wireless Technologies May Effect Childhood Development.
Defense System
SOD Katalase GPx GSH Vitamine
Exogene Antioxidanzien
Spurenelemente Diätetische Antioxidanzien
ROS
Superoxid Hydrog. Perox. Hydroxyl Rad. Peroxit
Oxidativer Stress
8-Hydroxydeoxyguanosin
8-Nitroguanin
Protein-Karbonyl
induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS)
Nitrotyrosin
Malondialdehyd
F2-Isoprostane
oxidative Zuckerprodukte
Redox-Ratio GSH/GSSG
Nuclear-Factor kB (NF- kB)
Cyclooxygenase
Glutathion-S.Transferase pi (GST pi)
Häm-Oxigenase I
Physiologische Marker des oxidativen Stress
© doc.müller.ke
8-Hydroxydeoxyguanosin
8-Nitroguanin
Protein-Karbonyl
induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS)
Nitrotyrosin
Malondialdehyd-LDL
F2-Isoprostane
oxidative Zuckerprodukte
Redox-Ratio GSH/GSSG
Nuclear Factor-kB (NF- kB)
Cyclooxygenase
Glutathion-S.Transferase pi (GST pi)
Häm-Oxigenase I
Die häufig genutzten Marker des oxidativen Stress
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Leukozytoklastische Vaskulitis
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Literatur
Kussmaul 1861 Tubbs 1982 Röder 1992 Eneström 1995 Griem 1995 Pelletier 1996
Modulation der Krankheitsentwicklung durch Genetik und Umwelt
© KEM
Kumulation von Risikofaktoren in der Phase vor der Erkrankung
Genetischer Faktor 1 Genetischer Faktor 2 Genetischer Faktor 3 Genetischer Faktor 4 usw.
Umweltfaktor 1 Umweltfaktor 2 Zahnarzt,Orthopäde,Chirurg Umweltfaktor 4 usw.
Asymptomatische Phase Symptomatische Phase ← Lebensdauer →
Krankheitsbeginn
Straub RH (2015): The Origin of Chronic Inflammatory Systemic Diseases and Their Sequelae. S. 160 Elsvier, Amsterdam, Boston.
Metallose nach Keramikfraktur
© doc.müller.ke
L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung 2014 – 2015 n=2300
© doc.müller.ke
F
© doc.müller.ke
Metalle sind nicht nur in aller Munde
Metallgebrauch in der Medizin: Zahnmedizin Kieferorthopädie Orthopädie (Abdominal-) Chirurgie Innere Medizin Kardiologie
L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung 2014 – 2015 n=2300
© doc.müller.ke
F
© doc.müller.ke
Auswahl an Metallen im zahnmedizinischen Gebrauch
L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung 2014 – 2015 n=2300
Verteilung des Quecksilbergehalts im Organismus
Oxidation von Hg° zu Hg ²+
Hg
in µ
g /
l Sp
eic
he
l
Erythrocyt
Hg0
Katalase
Hg2+
Luft
Lunge
Blut
Hg0
Hg0
Hg0
Hg0 Hg2+
Hg2+
Hg2+
Hg2+
Hg2+
Niere
Urin Gehirn
t0,5 = > 20 Jahre t0,5 = 1Jahr
© doc.müller.ke
Drasch 1994, 2001
Struktur- und Funktionsverlust von Proteinen und Enzymen durch Einlagerung nicht physiologischer Metalle
© doc.müller.ke
Metallionen α-Kette
β-Kette
Konversion der Peptidketten
Strukturverlust von Proteinen und Enzymen. Verminderte Regulationsfunktion und Denaturierung der Zellen.
Baasch 1966 Griem 1995 Müller 1997
1. Blockade von S-H = Funktionsverlust 2. Aufspaltung von S-S = Strukturverlust
Interaktion von Fremdmaterialien mit dem Organismus
© doc.müller.ke
Toxische Effekte
Immunologische Effekte
Immuntoxikologie
Unspezif. Inflammation Oxidat.+ nitros. Stress Makrophagen Membranen Endothelien
NF-kB, IL-2 NF-kB, NO/ONOO͞ IL-4, IL-10
Typ IV-Allergie Spezif. Inflammation
Loss of Tolerance
Enzymblockade Kopetetive Hemmung von Spurenelementen Oxidativer Stress Zytotoxische Effekte Mutagenität
Phase I- und Phase II-Detoxifikation Intermediate – hydrophile und polare Stoffe
Arzneimittel Chemikalien Lebensmittel
(-zusätze)
Cytochrome
Oxidierte
Intermediate
Oxidativer Stress Toxizität
Mutagenität Krebs
konjugierte Produkte
Leber Niere
Atmung Haut
PHASE I PHASE II
Hydrophile polare Stoffe
Metalle
© doc.müller.ke
I. Phase I Metabolisierung → Funktionalisierungsreaktionen
Umwandlung apolarer und lipophiler Stoffe in polare und hydrophile Stoffe (Giftung) durch:
Oxidation Reduktion Hydrolyse
II. Phase II Metabolisierung → Konjugationsreaktionen
Konjugation polarer und hydrophiler Stoffe durch:
Glukuronidierung Sulfatierung Acetylierung Konjugation an Aminosäuren → Glutathion Methylierung
Die natürliche endogene Detoxifikation
© KEM © doc.müller.ke
Glutathion – Schlüsselsubstanz zur Kompensation freier Radikale
© doc.müller.ke
HOH
GSH GSSG
GSH Peroxidase
GSH ●OH
Physiologische biliäre Quecksilberausscheidung durch Komplex mit zwei Glutathionmolekülen
© doc.müller.ke
Hg Hg + 2 GSH
GSH
GSH
Leber
Darm Gallenblase
Zelle
Gefäß
LPS induzierte Zytokinkaskade Abhängigkeit der klinischen Symptomatik von der Quantität der Zytokine
(Abbas, Lichtman, Pober (1994): Cellular and Molecular Immunology. Saunders)
LPS TNF-α IL-1ß IL-6 IL-8
niedrige Mengen moderate Mengen hohe Mengen
Systemische Inflammation Silent Inflammation Smouldering Inflammation Leukozyten Endothelien
Systemische Effekte Herz Leber Darm u.a.
Organversagen Herz Gefäße Leber Sepsis
Stick- oxid
Peroxinitrit
Oxidativer Stress
iNOS
Ca 2+
Superoxid
Proinflammator. Zytokine:
IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y
nNOS eNOS
Circulus vitiosus „Vicious cycle“ n. M. Pall 2007
iNOS=induzierbare; nNOS=neurogene; eNOS=endotheliale Stickoxidsynthase
NF-kB
© KEM 2014
Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum
2587656
Eingang 28.04.10 Ausgang 04.05.10
Lymphozytentransformationstest Metalle SI SI
Chrom 1,0 1,0
Gold 1,2 Aluminium 1,0
Kobalt 13,2 Molybdän 1,0
Nickel 13,6 Zinn 1,0
Palladium 1,0 Platin 1,0
Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0
Silber 1,0 Cadmium 1,0
Leerwert (Negativkontrolle) 1099 Normalwert < 3000 cpm
Antigenkontrolle 42338 cpm 38,5
Mitogenkontrolle (PWM) 61314 cpm 55,8Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.
Befund:Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Kobalt und Nickel. Bei der Expositionsvermeidung muss vor allem auch an Modeschmuck (auch Piercingmaterialien !) gedacht werden. Gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine immunologisch bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor.
Ethyl-quecksilber
Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn. Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben).
Institut für Medizinische Diagnostik BerlinNicolaistraße 22, 12247 BerlinTel. (030) 77001-220, Fax. (030) 77001-236T-Zell Sensibilisierung auf Nickel und Chrom
Path. LTT nach E.
Path. LTT vor E.0
5
10
15
20
25
30
NickelTitan
org. Hganorg. Hg
CadmiumGold
BleiPalladium
Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.
Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung
n = 124
© KEM
Path. LTT nach E.
Path. LTT vor E.0
5
10
15
20
25
30
NickelTitan
org. Hganorg. Hg
CadmiumGold
BleiPalladium
Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.
Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung
n = 124
© KEM
Dendritische Zelle
NF-kB
IL-2
Sensibilisierung auf Acrylate
Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum
2586077
Eingang 28.04.10 Ausgang 04.05.10
Lymphozytentransformationstest Kunststoffe SI SI
TEGDMA 7,5 N,N-D4T 1,0
DUDMC 1,0 Hydrochinon 1,0
BISGMA 6,9 Benzoylperoxid 1,0
EGDMA 1,0 Campherchinon 1,0
HEMA 1,2 Formaldehyd 1,0
Methylmethacrylat 1,0 Pthalate 1,0
BD-1,4-MMA 7,2 0 1,0
Leerwert (Negativkontrolle) 572 Normalwert < 3000 cpm
Antigenkontrolle 14972 cpm 26,2
Mitogenkontrolle (PWM) 41346 cpm 72,2Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.
Befund: Im LTT Nachweis einer seltenen Mehrfachsensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber den Kunststoffmonomeren TEG-DMA, BIS-GMA und auch Butandiol-1,4-methacrylat. Gegenüber den Polymerisationsinitiatoren und anderen möglichen Inhaltsstoffen von Dentalkunststoffen (rechte Seite des Befundes) liegt keine Sensibilisierung vor.
Erläuterung der Abkürzungen:TEGDMA: Triethylenglycol-dimethacrylatDUDMC: DiurethandimethacrylatBISGMA: 2,2-Bis-(4-(2-Hydroxy-3-metacryloxypropoxy)-phenyl)propanEGDMA: EtylenglycoldimethacrylatHEMA: 2-HydroxyethylmethacrylatBD-1,4-MMA: Butandiol-1,4-methacrylatN,N-D4T: N,N-Dimethyl-4-toluidin
Ärztlicher Befundbericht Institut für Medizinische Diagnostik BerlinNicolaistraße 22, 12247 BerlinTel. (030) 77001-220, Fax. (030) 77001-236
Ist Titan inert?
© doc.müller.ke
IL-1 TNF-α
Vegetatives NS
Cyclo-oxigenasen
NO/ONOO͞
Oxidativer Stress
NF-kB
Ist Titan inert?
© doc.müller.ke
IL-1 TNF-α
Vegetatives NS
Cyclo-oxigenasen
NO/ONOO͞
Oxidativer Stress
NF-kB
Sternberg EM et al. (1997): Spectrum der Wissenschaften
Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-
6
Vasodilation Aktivatierung des
Glutamat-Rezeptors
ATP-
Defizit
Inflammation und
Energiehaushalt
zelluläre Hypoxie
Immunaktivierung – Energieverlust- Hypoxie
NO/ONOO¯
Energieverlust:
25 – 30 %/Tag BH2* → BH4*
* BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009)
Straub 2010
Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill 2007+2010 Myhill 2010
© doc.müller.ke
Funktion und Struktur von Mitochondrien
Zitronen- säure Zyklus
NADH eˉ
O2
H+ H+ H+
2 H2O
NAD+
ADP ATP
Q10
H+
ATP
Acetyl-CoA
Pyruvat Fettsäuren
Pyruvat Fettsäuren
CARNITIN
ATP-Synthase
CO2
ADP
äußere Membran innere Membran
INSULIN
DNA
Schaden durch Noxen
Schaden durch Noxen
© doc.müller.ke
Mn-SOD2 (Chr. 6q25.3):
intra-mitochondriales Scavenger Enzyme
idopathische Kardiomyopathien
Tierexperiment: Lipide gestört, früher Tod
Ala→Val: reduzierte SOD2- Aktivität → erhöht ROS
häufiger: Diabetes Typ II, Nephropathien, hereditäre Hämochromatose
Mitochondrien als „Superoxid-Schleudern“ Protektion durch Mn-SOD2 und Katalasen
© doc.müller.ke
Protein- und Lipidoxidation Genotoxizität, Mutationen Störung von Signalen Apoptose
Cytochrom-
Katalase
Lipidperoxidation
Littaru 1996
Wasserstoffentzug
Kettenfortpflanzungsreaktion
konjugierte Diene
Peroxyl-Radikal
Hydroperoxid
Alkoxyl-Radikal
Malondialdehyd
Metalle und Membranen
Blazka ME et al.: Differences in cadmium and mercury uptakes by hepatocytes: role of calcium channels. Toxicol Appl Pharmacol 1991;110:355-363.
Dutczak WJ et al.: Transport of glutathione-methymercury complex across liver cannicular membranes on GSH carriers. J Biol Chem 1994; 269: 9746-9751.
Gutknecht J et al.: Inorganic mercury transport through lipid bilayer membranes. J Membr Biol 1981;61:61-66.
Hinkle PM et al.: Cadmium uptake and toxicity via voltage-sensitive calcium channels. J Biol Chem 1987; 282: 16333-16337.
Jungwirt A et al.: Influence of mercury ions on electrical properties of rat proximal and distal renal tubules. Nephron 1991; 58;229-232.
Kone BC et al.: Silver ion-induced increases in cell membrane K+ and Na+ transport in proximal tubule: reversal by thiol reagents. J Membr Biol 1988; 102:11-19.
Ortiz DF et al.: Heavy metal tolerance in the fission yeast requires an ATP-binding cassette-type vacuolar membrane transporter. EMBO J 1992; 11:3491-3499.
Schwartz et al.: Heavy metal-induced alterations in ion transport by turtle urinary bladder. Am J Physiol 1976; 230: 1582-1589.
Verbost PM et al.: Cadmium inhibition of erythrocyte Ca²+ pump. J Biol Chem 1989; 264:5613-5615.
Verschiedene Reduktionszustände von CoQ
Funktion: Energietransfer, oxidative Phosphorylierung, Antioxidans, Vitamin E- Regeneration
Medikamente, die im Organismus Ubichinon (Q10) senken
ACEBUTOLOL ACETOHEXAMID ACETOPHENAZIN AMYLORID AMITRIPTYLIN ATENOLOL ATORVASTATIN BENZOTHIAZID BETAXOLOL BISOPROLOL CANDESARTAN CARTEOLOL CARVEDIOLOL CERIVASTATIN CHLOROTHIAZID CHLORPROMAZIN CHLORPROPAMID CLONIDIN
PROMETHAZIN PROPAPHENON PROPRANOLOL PROTRIPTYLIN QUINETHAZON REPAGLINID SIMVASTATIN SOTALOL TELMISARTAN THRIETHYLPERAZID THIORIDAZIN TIMOLOL TOLAZAMID TOLBUTAMID TRICHLORMETATHIAZID TRIFLUOPERAZID TRIMIPRAMIN VALSARTAN
© doc.müller.ke
Chronische Inflammation durch Umweltschadstoffe manifestiert sich auch am Endothel
© KEM 2014 © doc.müller.ke
Zelladhäsionsmoleküle Migration von Leukozyten durch das Endothel
Roitt et al. 2006
langsame Strömung
Einfangen Aktivierung Adhäsion – „zuschnappen“
schnelle
Stick- oxid
Peroxinitrit
Oxidativer Stress
iNOS
Ca 2+
Superoxid
Proinflammator. Zytokine:
IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y
nNOS eNOS
Circulus vitiosus „Vicious cycle“ n. M. Pall 2007
iNOS=induzierbare; nNOS=neurogene; eNOS=endotheliale Stickoxidsynthase
NF-kB
Inflammation und Stress- regulierung
Stick- oxid
Peroxinitrit
Oxidativer Stress
iNOS
Ca 2+
Superoxid
Proinflammator. Zytokine:
IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y
nNOS eNOS
Circulus vitiosus „Vicious cycle“ n. M. Pall 2007
iNOS=induzierbare; nNOS=neurogene; eNOS=endotheliale Stickoxidsynthase
NF-kB
Hemmung der Aktivität der Catechol-O-
Methyltransferase Tchivileva et al. (2009)
Oxidativer Stress
GSH
GSSG
Methionin Cystein N-Acetyl-Cystein α-Liponsäure
Mn-SOD Cu, Zn SOD Katalase DNS
X-R XR-GSH
GST
8-OHdGnk
GR GPX
Ubichinon Lycopin Vitamin E Vitamin C
ATP ROS
8-OHdG mt
Membran
Liposom
© doc.müller.ke