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Bioéquivalence et médicaments génériques :
bases scientifiques et problématiques
Bioéquivalence et médicaments génériques :
bases scientifiques et problématiques
Mars 2014
Bioéquivalence : les hypothèses
Plan de la présentation
Bioéquivalence : des problèmes ?
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Bioéquivalence : le marché des génériques
Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity
[PH
EN
YTO
IN
µg
/mL
WEEKS
* Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70
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Lignes directrices européennes
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Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010
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Bioequivalence: FDA
Guidance for IndustryStatistical Approaches to
Establishing Bioequivalence
U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)January 2001
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Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire
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Les génériques
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Définition légale du générique (Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b))
Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) :
On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
Possibilité de différences dans la composition excipiendaire
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Médicaments génériques Historique :
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Médicaments génériques Historique :
Accès aux soins dans les pays émergents
Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards d’euros économisés par la Sécurité Sociale)
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Médicaments génériques
Générique : dossier d’AMM allégé Partie administrative Partie qualité Partie bioéquivalence
In vitro In vivo
RCP : identique au produit de référence Pas d’étude de toxicité ni
d’efficacité
Origine : USA « Hatch-Waxman Act » Soumission à la FDA d’un dossier
allégé sans essais cliniques Réglementation similaire pour l’UE puis
pour les médicaments vétérinaires
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Prix des médicaments génériques en médecine humaine
Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter
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Bioéquivalence : les hypothèses
Plan de la présentation
Bioéquivalence : des problèmes ?
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Bioéquivalence : le marché des génériques
Médicaments génériques Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996)
Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité
Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires
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“… similarity in terms of efficacy and safety “
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Le concept de bioéquivalence
Exposition
Profils de concentration similaires Effets similaires
Con
cen
trati
on
s
Eff
ets
Temps pionnier générique
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Le concept de bioéquivalence
Profils de concentration similaires Effets similaires
Con
cen
trati
on
s
Time
pionnier générique
Time
Cmax
(Tmax)
AUC
Paramètres PKsimilaires : AUC, Cmax
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“… bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. “
± 20 %
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Quelles sont les limites acceptables ?
Exposition∆ = 20%
Eff
et
Marge de sécuritéélevée
Thérapeutique Indésirable
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Exposition∆ = 20%
Eff
etQuelles sont les limites acceptables ?
Marge de sécuritéétroite
Thérapeutique Indésirable
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Quelles sont les limites acceptables ?
Exposition∆ = 20%
Eff
et
Thérapeutique Indésirable
Eff
et
Marge de sécuritéétroite
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Average Average Test
Time
Con
cent
rati
onReference
La bioéquivalence est « en moyenne »
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Les 3 types de bioéquivalence
Bioéquivalence moyenne
Bioéquivalence de population
Bioéquivalence individuelle
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Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps
AUC pour la copie ligne d’identité
Population mean
Intervalled’équivalence
Population mean
Les deux formulationssont bioéquivalentes “en moyenne”
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Bioéquivalence moyenneAUC pour le le princeps
AUC pour la copie
Population mean
Intervalled’équivalence
Population mean
Les deux formulationsNE SONT PAS bioéquivalentes “en moyenne”
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2.5%
2.5%
2.5% 2.5%AUC pour le le princeps
AUC pour la copie
Intervallesd’équivalence
Bioéquivalence de population
Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire
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2.5%
2.5%
2.5% 2.5%
Bioéquivalence individuelle
AUC pour le le princeps
AUC pour la copie
Intervallesd’équivalence
Il y a bioéquivalence “individuelle"
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2.5%
2.5%
2.5% 2.5%
Bioéquivalence individuelle
AUC pour le le princeps
AUC pour la copie
Intervallesd’équivalence
Il N’Y A PAS bioéquivalence “individuelle"31
Les 3 types de bioéquivalence
Bioéquivalence moyenne La seule exigée pour les génériques de
médicaments humains ou vétérinaires
Bioéquivalence de population Un enjeu pour les traitements collectifs chez les
animaux Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons ?
Bioéquivalence individuelle Enjeu des substitutions en médecine
humaine Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons
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Bioéquivalence : les hypothèses
Plan de la présentation
Bioéquivalence : des problèmes ?
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Bioéquivalence : le marché des génériques
Bioéquivalence et problématique des génériques
1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine
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La substitution n’est pas traitée scientifiquement dans les guidelinesC’est une mesure de gestion au niveau national
Le droit de substitution: un droit au quiproquo ?
Mot d'origine latine (latin médiéval).Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ».L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre.
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Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod” ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos
Generic 1
Pioneer
?
yes
yes
Generic 3
yes
Generic 2
?
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La profusion des génériques
Le cas des anti-épileptiques
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Le cas des anti-épileptiques:remise en cause de la substitution(pas du générique)
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Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes.
Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque , la carbamazepine et la lamotrigine.
Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour 100 000 patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.
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Le cas des anti-épileptiques
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Le cas des anti-épileptiques
Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance.
Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques.
La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence.
Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques.
Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.
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Le cas des anti-épileptiques
Rem: le principe de précaution n’a pas été invoqué pour cette question
Le cas des anti-épileptiques :la réponse de l’AFSSAPS
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La communication de l’assurance maladie
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Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque(Site Web de l’assurance maladie)
La communication de l’AM est sans nuance45
Autres signaux faibles: taux de retour à l’original
Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) qu’avec des antidépresseur et des antihyperlipidémiques (1.5 -2.9%)
Etude financée par Glaxo46
Une revue récente faisant le point sur les génériques d’antiépileptiques
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Le cas des antiépileptiques: conclusions
1. Ce qui est contesté c’est la substitution, pas le générique
2. Pas d’évidences fortes de problème biologique 3. Probablement d’origine psychologique
d’appréhension à la substitution4. Cas des vielles substances (phénytoïne,
carbamazépine)• La PHT a une cinétique non-linéaire
5. Respecter le droit du patient de non substitution
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Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol. 2000
In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to…
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Le cas des génériques en cardiologie
Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin.Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, 14-17 janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ?
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Le cas des génériques en cardiologie
Neurologie – psychiatrie Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic
efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics, 2003, 25 (6) pas d’équivalence d’efficacité
Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7 23% des patients présentent des crises lors de la substitution
Autres exemples
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Bioéquivalence et problématique des génériques
1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine
Le cas des anti-épileptiques
Remise en cause de la substitution par les prescripteurs
Réponses réglementairesInterdictions ou restrictions de la substitutionRéduction de l’intervalle d’équivalence
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Bioéquivalence et problématique des génériques
2. Génériques d’antibiotiques et antibiorésistance, en médecine humaine
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Prix des médicaments génériques en médecine humaine
Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter
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Génériques et consommation d’antibiotiques
Pays à consommation élevée Pays à consommation faible
Nb de spécialités Nb de spécialités
In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-11755
Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
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Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
Nombre despécialités
Generics
Prix
Génériques
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Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
GenericsGenerics
Consommation Prix
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Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
GenericsGenerics
RésistancesConsommation
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Introduction de génériques
Diminution des prix
Augmentation de la consommation
Augmentation des résistances
Utilisation des génériques de fluoroquinolones en médecines humaine et vétérinaire : conclusions
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