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Centro Nazionale Tumori Ereditari
“Salvatore Venuta”
XIV Congresso Nazionale AIOMSessione Speciale
Problematiche emergenti in oncogeneticaRoma, 27 ottobre 2012
Sorveglianza e strategie di controllo nei soggetti a rischio genetico
di neoplasie della mammella e dell’ovaio
Enrico Ricevuto
Oncologia Medica
Ospedale San Salvatore
Università dell’Aquila
Neoplasie della mammella e dell’ovaioSoggetti a rischio genetico
Soggetti e pazienti a rischio: Criteri Rischio genetico
Predisposizione genetica BRCA1/BRCA2 Mutazioni e riarrangiamenti
Predisposizione genetica non certa Mutazioni missense Varianti di splicing Rischio genetico non identificato
Marroni F et al, J Med Genet ’04,41,278-85
Capalbo C et al, Eur J Hum Genet ’06, 14, 49-54
;
2
Predisposizione genetica BRCA1 e BRCA2Livelli della diagnostica molecolare
Analisi mutazionale1,2,3
Analisi di riarrangiamenti del locus cromosomico (delezioni, duplicazioni)4,5,6
Analisi delle varianti alleliche coinvolte nello splicing7
Mutazioni missense di significato sconosciuto (UV) Varianti alleliche, anche potenzialmente silenti (SNPs) Mutazioni introniche
3
1Ricevuto et al, Clin Canc Res ‘01,7,1638-46 2Aretini P, BCRes Treat ’03,81,71-9
3Giannini, G et al, BCRes Treat ‘06,100,83-91 4Casilli F et al, Hum Mut ’02,20,218-26
5Casilli F et al, J Med Gen ’06,43, e49 6Buffone A et al, BCRes Treat ’07,106,289-
96 7Gaildrat P et al, J Med Gen ’12, 49,609-17
3
Rischio geneticoGestione clinica: fasi
Selezione delle famiglie a rischio Consulenza Genetica Oncologica Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive Gestione clinica dei carriers affetti
4
Consulenza Genetica Oncologica
Pre-test Anamnesi Albero genealogico Informazione predisposizione
genetica Valutazione psicologica Stima rischio a priori Comunicazione del rischio Proposta analisi genetica Consenso informato scritto Proposta di strategie preventive Referto pre-test
Post-test Rivalutazione psicologica e del
consenso Comunicazione esito analisi
genetica Rivalutazione del rischio Rivalutazione opzioni preventive Referto post-test
5
Contegiacomo A et al, Ann Oncol ’04,15, 726-32
5
Predisposizione o Suscettibilità genetica alle neoplasie
Trasmissione ereditaria della
inattivazione di una delle due copie alleliche di particolari geni
che incrementa consistentemente
il rischio di insorgenza di tumori nel corso della vita
Trasmissione autosomica dominante Penetranza elevata e Variabile (rischio cumulativo) Ampia espressività di organi a rischio di tumori
6
Carriers BRCA1 e BRCA2 Rischio di tumori mammella ed ovaio
Chen S et al, JCO ’07,25,1329-33 Marroni F et al, Eur J Hum Genet ’04,12,899-906
BRCA1
BRCA2
Mammella
Mammella
Ovaio
Ovaio
7
Carriers BRCA1 e BRCA2 Strategie di prevenzione e riduzione del rischio Sorveglianza diagnostica
RMN Stadiazione precoce
Tumori “intervallo”
Minor incidenza di linfonodi positivi Biopsie Falsi positivi RMN
Warner E et al, JAMA’04,292,1317-25 Kriege et al, NEJM’04,351,427-37
Marchetti P et al, Ann Onc’04,15supp1, I 15-34 Sardanelli F et al, Radiology’07,242,698-715
Warner E et al, JCO’10,20,1664-9 Burness et al, JCO’10,20,1652-3
Kurian AW et al, JCO’10,28,222-231 Domchek S et al, JAMA’10,304,967-75
Sardanelli F et al, Invest Rad ‘11,46,94-105
8
9
Carriers BRCA1/2 Sorveglianza diagnostica
Warner E et al, JAMA’04, 292, 1317-25 Marchetti P et al, Ann Onc’04, 15 supp 1, I 15-34
Sardanelli F et al, Radiology’07, 242, 698-715
annuale semestrale Ecografia mammaria X X Rx mammografia X RMN mammaria X Ecografia pelvica o TV X X
9
10
Carriers BRCA1 e BRCA2 Carcinoma mammella Prognosi
BRCA1+ sopravvivenza non differente BRCA2+ possibile aumento rischio recidiva
e morte Predittività
BRCA1+ favorevole per terapia primaria (A e T)
favorevole per PARP-inibitori BRCA2+ non differenteRobson et al, Breast Canc Res ’04;
Rennert et al, NEJM ’07; Bonadona V et al, BCRT’07,101,233-48; Goodwin et al, JCO’12,30;19-26; Kreige et al, JCO ’09, 10,27,3764-71; Cortesi L et al, BMC Cancer’10,10,90; Arun et al, JCO’11,29, 3739-46; Tutt et al, Lancet’10;376:235–244;
10
11
Carriers BRCA1 e BRCA2Carcinoma ovaio Prognosi
BRCA1+ incremento sopravvivenza BRCA2+ incremento sopravvivenza
Predittività BRCA1+ favorevole per Platino e PARP-
inibitori
Bolton et al, JAMA’12, 307,382-90Audeh et al, Lancet ‘10,376,245–251
Kaye SB et al, JCO’12,30,372-9 Ledermann J, NEJM’12,366,1382-92
11
Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischio
Chirurgia preventivaMastectomia bilaterale o controlaterale preventiva Scelta dell’opzione 35-51% Assenza di eventi di carcinomi della mammella
(Non affette e Affette, carriers/non carriers) Diagnosi di lesioni (pre)maligne 2.8% (invasive 0.8%) Ricostruzione mammaria, complicazioni 49.6%
Hartmann et al, NEJM’99, 340, 77-84Rebbeck T et al, NEJM’02, 346, 1616-22
Marchetti P et al, Ann Onc’04, 15 supp 1, I 15-34Heemsherk-Gerritsen et al, JAMA ‘10,304,2695
Domchek S et al, JAMA’10, 304, 967-75
12
Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischio
Chirurgia preventiva Salpingo-ooforectomia bilaterale preventiva
Carcinoma mammella HR 0.49 (0.37-0.65) Carcinoma ovaio HR 0.21 (0,12-0.39)
Rebbeck T et al, JNCI ‘09,10,80-7 Domchek et al, JAMA ‘10,304,967-75
Rebbeck T et al, JNCI’99 Rebbeck T et al, NEJM’02, 346, 1616-22 Kauff
et al, JCO’08,26,1331-7
13
Criteri di
Rischio genetico
Soggetti a rischio geneticoGestione clinica
Predisposizione
Genetica Eventi
NO 8-10/100
SINO 0,5/100/a1,2
Screening
SI 3/100/a3 Sorv., Chirurgia
Gestione clinica
Sorv, OT, Chirurgia
1Fisher et al, JNCI ’98 2Powles et al, Lancet ’98
3Brekelmans et al, JCO ‘01
14
Tumori eredo-familiariCriteri di Rischio Genetico Precoce età di insorgenza Neoplasie multiple Familiarità generica specifica tumori associati in una stessa
sindrome Multicentricità multifocalità bilateralità
15
16
CM (%) CO (%) Totale (%)
N° 621 84 705 Anamnesi + 350 (56,3) 46 (52,8) 396 (56,2)Familiarità 315 (50,7) 42 (48,6) 357 (50,6)Familiarità specifica 123 (19,8) 13 (15,5) 136 (19,3)A rischio genetico 202 (32,6) 24 (28,6) 226 (32,1)
Carcinoma della mammella e dell’ovaio Pazienti a rischio genetico: 1997-2002
Oncologia Medica, L’Aquila, dati non pubblicatiOncologia Medica, L’Aquila, dati non pubblicati
16
17
Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio
Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma
FC Total EO-BC Male BC
N % BRCA+% N. BRCA+
% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2
M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9
M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6
M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1
M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0
M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4
O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0
Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20
62% 38%
O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0
Giannini, G et al, B C Res Treat ‘06,100,83-91 Buffone A et al, B C Res Treat ’07, 106,289-96
17
18
Selection
Criteria
Surveillance
(BC/100/y)
TMX
(BC/100/y)
NSABP-P1 Gail 0.46 0.23 Fisher, JNC I’98
F+ 0.48 0.25
F+ >3BC 0.64 0.35
RMH Claus 0.48 0.46 Powles, Lancet’98
FCC
Rotterdam
BRCA + 3.3 ? Brekelmans, JCO ’01
Carcinoma della mammellaEfficacia della terapia ormonale preventiva
18
Criteri di
Rischio genetico
Soggetti a rischio geneticoGestione clinica
Predisposizione
Genetica Eventi Gestione clinicaPBD*
NO 8-10/100
SINO 0,5/100/a
Screening
SI 3/100/a Sorv., Chirurgia
Sorveglianza, OTNO
* PBD, Proliferative Breast disease
NO attuale
SINO attuale
Diagnosi
SI attuale Sorv., Chirurgia
Sorv., ChirurgiaSI
19
Criteri di
Rischio genetico
Soggetti a rischio geneticoGestione clinica
Predisposizione
Genetica Eventi Gestione clinicaCarcinoma
NO 8-10/100
SINO 0,5/100/a
Screening
SI 3/100/a Sorv., Chirurgia
SorveglianzaNO
Sorv., Chirurgia, OT
NO >8-10/100
SINO >0,5/100/a
Sorveglianza
SI >3/100/a Sorv., PM e CPM, OT
Pregresso
Ricevuto et al, Ann Onc’06,supp 7,VII5-9Palma M et al, Crit Rev Onc Hem ’06,57,1-23
Metcalfe KA et al, JCO‘08,26,1093-7
20
Criteri di
Rischio genetico
Soggetti a rischio geneticoGestione clinica
Predisposizione
Genetica Eventi Gestione clinicaCarcinoma
NO 8-10/100
SINO 0,5/100/a
Screening
SI 3/100/a Sorv., Chirurgia
SorveglianzaNO
Cura e Prevenzione
NO attuale
SINO >0,5/100/a
Strategie di cura
SI >3/100/a Cura e Prevenzione
Attuale
21
Predisposizione genetica tumori mammella ed ovaioIndirizzi di gestione clinica
Integrazione nei programmi di prevenzione Distinzione livelli di sorveglianza diagnostica Strategie di prevenzione chirurgica
(mastectomia bilaterale, ovariectomia)
Integrazione nella gestione clinica delle pazienti affette Implicazioni prognostiche Implicazioni predittive Strategie terapeutiche specifiche
Strategie concomitanti di Cura e Prevenzione chirurgica Trattamento con chemioterapia e inibitori PARP
22
23
Predisposizione genetica BRCA1/BRCA2 Organizzazione multidisciplinare
Ambulatorio di Prevenzione dei tumori eredo-familiari Laboratorio di Diagnostica Molecolare UOC Radiologia Centri di prevenzione e cura senologica e ginecologica UOC Oncologia Medica UOC Anatomia Patologica UOC Radioterapia
23
24
Catanzaro Università Magna GreciaChieti Università G. D’AnnunzioL’Aquila UniversitàMessina Università Modena Università Napoli Università Federico IIPalermo Università Roma Università La Sapienza I
Università La Sapienza II
Network SAVE
“Salvatore Venuta”
www.cinbo.org
Unità afferenti
24
25
Catanzaro, Università Magna Grecia Oncologia Medica P. Tagliaferri, P.TassoneChieti, Università G. D’Annunzio Oncologia Medica S. Iacobelli, C. Natoli
Patologia Generale R. Mariani Costantini, A. Cama
Genetica Medica G. Palka, L. StuppiaL’Aquila, Università Oncologia Medica C Ficorella, E. RicevutoMessina, Università Oncologia Medica V. AdamoModena, Università Oncologia Medica M. Federico, L. CortesiNapoli, Università Federico II Area Funzionale TEF S. Pepe, M. PensabenePalermo, Università Oncologia Medica A. RussoRoma, Università La Sapienza I Medicina Sperimentale A. Gulino, G. Giannini, L.
Ottini Università La Sapienza II Oncologia Medica P. Marchetti
Network SAVE
“Salvatore Venuta”
www.cinbo.org
Unità afferenti
25
26
Università di L’AquilaOncologia Medica
Corrado FicorellaEnrico RicevutoKatia Cannita Tina SidoniDaniela Di Giacomo
Università di Roma “La Sapienza”
Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia
Luigi Frati
Alberto Gulino
Isabella Screpanti
Giuseppe Giannini
Anna Coppa
Amelia Buffone
Oncologia Medica, Ospedale Sant’Andrea
Paolo Marchetti
Università di Rouen, FranciaMario Tosi
26
27
Soggetti a rischio geneticoElementi fondamentali per la gestione clinica Criteri di rischio Predisposizione genetica
accertata: Rischio cumulativo (penetranza) non accertata:
Aggressività biologica delle neoplasie mammella ed ovaio a predisposizione genetica
“Proliferative Breast Disease” Neoplasia pregressa o attuale (mammella, ovaio)
28
BRCA1 and BRCA2 carriersPrevalent Cancers
29
Cancer BRCA1+ BRCA2+ Colon 4.11 - Prostate 3.33 3.64 Pancreas - 2.95 Melanoma - 2.43 Stomach - 2.06 Pharynx - 1.87 Gall bladder - 4.14 Others 4.21 3.08
Ford, Lancet’94BCLC, Ford, Lancet’94BCLC, JNCI’99JNCI’99
29
30
Predisposizione BRCA1/2 Alterazioni strutturali
28
1
15
56
Mutations
Rearrangements
Splicing variants
Other
30
Soggetti a rischio geneticoElementi fondamentali per la gestione clinica Criteri di rischio1
Predisposizione genetica accertata: Rischio cumulativo (penetranza) non accertata:
Aggressività biologica delle neoplasie mammella ed ovaio a predisposizione genetica
31
32
Familiarità e predisposizione geneticaGestione clinica: fasi
Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive Gestione clinica dei carriers affetti
32
Predisposizione genetica BRCA1 Segregazione familiare
7
3
12
*
* ** * *
*
*
*
* * *
* **
77
62 57 54 51 48 45 43
60
48
52
72
77
34
7966 73
55
*64
BRCA1+
BRCA1 -
BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489)
*27
*32
33
34 34
Carcinoma mammella in carriers BRCA1/2 Aggressività biologica
Caratteristiche BRCA1-associato Triple negative 85%
basal phenotype BRCA2-associato ER-positive 66%
Funzioni biologiche BRCA1/2 DNA damage repair: DSBR, HR
Differente responsività Differente tossicità
lakhani 34
Carcinoma della mammellaPredisposizione BRCA1/BRCA2
BRCA1/2+ 3-5% BRCA1/2+ in famiglie ad alto rischio
Linkage+ 90% >4 BCs 55% Sensibilità dell’analisi mutazionale 68% Discrepanza rischio/sensibilità 32%
35
36
FC Total EO-BC Male BC
N % BRCA+% N. BRCA+
% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2
M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9
M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6
M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1
M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0
M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4
O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0
Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20
62% 38%
O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0
Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio
Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma
36
37
FC Total EO-BC Male BC
N % BRCA+% N. BRCA+
% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2
M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9
M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6
M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1
M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0
M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4
O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0
Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20
62% 38%
O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0
FBC 22/143 15%
Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio
Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma
37
38
FC Total EO-BC Male BC
N % BRCA+% N. BRCA+
% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2
M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9
M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6
M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1
M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0
M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4
O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0
Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20
62% 38%
O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0
Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio
Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma
38
Predisposizione genetica BRCA1 e BRCA2Livelli della diagnostica molecolare
Analisi mutazionale Analisi di riarrangiamenti del locus cromosomico
(delezioni, duplicazioni) Analisi delle varianti alleliche coinvolte nello
splicing
39 39