Download - αίτια καρκινογένεσης
Αίτια καρκινογένεσης Κατηγορίες μηχανισμοί δράσης τρόποι
προφύλαξης και αντιμετώπισης
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ως καρκίνος ορίζεται η μη φυσιολογική ανάπτυξη των κυττάρων που προκαλείται
από πολλαπλές αλλαγές στην έκφραση γονιδίων και οδηγούν σε απορρύθμιση της
ισορροπίας ανάμεσα στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τον κυτταρικό θάνατο
Τελικά εξελίσσεται σε έναν πληθυσμό κυττάρων που μπορούν να εισβάλουν σε
άλλους ιστούς σε απομακρυσμένα σημεία (μετάσταση) γεγονός που προκαλεί
σημαντική νοσηρότητα και αν αφεθεί χωρίς θεραπεία οδηγεί στο θάνατο
Από ιατρικής άποψης ο καρκίνος είναι μια μεγάλη ετερογενή ομάδα ασθενειών
πιθανόν πάνω από 100 που διαφέρουν στην ηλικία εκδήλωσης στο ρυθμό
ανάπτυξης του στην ικανότητα διάγνωσης στη μεταστατική δυναμική και στη
δυνατότητα θεραπείας και πρόγνωσης
Από την άποψη της Μοριακής Βιολογίας ο καρκίνος είναι μια σχετικά μικρή ομάδα
ασθενειών οι οποίες προκαλούνται από παρόμοιες μοριακές δυσλειτουργίες των
κυττάρων που οφείλονται σε σχετικά κοινές αλλαγές των γονιδίων
Τελικά ο καρκίνος είναι μια ασθένεια για την οποία ευθύνεται η μη φυσιολογική
γονιδιακή έκφραση
Είναι μια ασθένεια που η πιθανότητα να την εμφανίσει κάποιος στο Δυτικό Κόσμο
είναι 13
Οι καρκίνοι των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και του παχέος εντέρου είναι
οι σημαντικότεροι και στα δύο φύλα ενώ ο καρκίνος του στήθους στις γυναίκες και
του προστάτη στους άντρες
Κακοήθης όγκος είναι ένας όγκος που χαρακτηρίζεται από μόνιμο πολλαπλασιασμό
κυττάρων και δυνατότητα μετάστασης ενώ ο καλοήθης όγκος είναι ένας όγκος
που δεν αναπτύσσεται πέρα από μια οριοθετημένη περιοχή μέσα σε ένα ιστό
Ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 1
1 Αυξημένη και αυτόνομη κυτταρική διαίρεση
2 Μονοκλωνική προέλευση
3 Μη φυσιολογική απόπτωση
4 Αλλαγή στην κυτταρική διαφοροποίηση
5 Αλλαγή στο μεταβολισμό
6 Αστάθεια γονιδιώματος
7 Αδιάκοπη διαίρεση (αθανατοποίηση)
8 Εμβρυονικά αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων
9 Ικανότητα διείσδυσης μεμβρανών-μετάσταση
10 Αγγειογένεση
Εικόνα 1 Χαρακτηριστικά καρκινικού κυττάρου [1]
ΑΙΤΙΕΣ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 2
Εικόνα 2 Αιτίες καρκινογένεσης [2]
Εικόνα 3 Γονίδια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 3
Εικόνα 4 Mοντέλο τριών σταδίων καρκινογένεσης και συσχέτιση με τα επίπεδα
των ελευθέρων ριζών [3]
Εικόνα 5 Βλάβες στο DNA λόγω ακτινοβολίας σπάσιμο φωσφοδιεστερικού
διμερή θυμίνης απώλεια βάσεων αντικατάσταση βάσεωνhellip
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 4
Εικόνα 6 Στάδια εξέλιξης του καρκίνου
Πηγές βλαβών του DNA
1 Ενδογενείς βλάβες
Προκαλούνται κατά τη διάρκεια κυτταρικών διαδικασιών όπως η αντιγραφή του
DNA και ο μεταβολισμός
2 Εξωγενείς βλάβες
Προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες όπως UV θερμική διάσπαση ουσιών
τοξίνες κάπνισμα χημικά μεταλλαξιογόνα
laquoΤυπογραφικάraquo λάθη της πολυμεράσης κατά την αντιγραφή του DNA
bull Αλλοιώσεις βάσεων (οξειδώσεις μεθυλιώσεις αποπουρινώσεις απαμινώσεις)
bull Θραύση της μίας αλυσίδας του DNA
bull Διμερή πυριμιδινών
bull Προσθήκη ογκωδών χημικών μορίων
bull Θραύση και των δύο αλυσίδων του DNA
Εικόνα 24
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5
Χημικά καρκινογόνα
Προέρχονται από διαφορετικές πηγές όπως νικέλιο κάδμιο αρσενικό οργανικές
ενώσεις όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά τριχλωροαιθυλένιο που
χρησιμοποιείται ως καθαριστικό Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον
καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων
Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο διάφορες ορμόνες
Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο Ενεργές ρίζες οξυγόνου
παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το
ανοσοποιητικό σύστημα εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε
καρκινογένεση Εικόνες 7 8 25 [4]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα
Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
1 Αυξημένη και αυτόνομη κυτταρική διαίρεση
2 Μονοκλωνική προέλευση
3 Μη φυσιολογική απόπτωση
4 Αλλαγή στην κυτταρική διαφοροποίηση
5 Αλλαγή στο μεταβολισμό
6 Αστάθεια γονιδιώματος
7 Αδιάκοπη διαίρεση (αθανατοποίηση)
8 Εμβρυονικά αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων
9 Ικανότητα διείσδυσης μεμβρανών-μετάσταση
10 Αγγειογένεση
Εικόνα 1 Χαρακτηριστικά καρκινικού κυττάρου [1]
ΑΙΤΙΕΣ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 2
Εικόνα 2 Αιτίες καρκινογένεσης [2]
Εικόνα 3 Γονίδια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 3
Εικόνα 4 Mοντέλο τριών σταδίων καρκινογένεσης και συσχέτιση με τα επίπεδα
των ελευθέρων ριζών [3]
Εικόνα 5 Βλάβες στο DNA λόγω ακτινοβολίας σπάσιμο φωσφοδιεστερικού
διμερή θυμίνης απώλεια βάσεων αντικατάσταση βάσεωνhellip
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 4
Εικόνα 6 Στάδια εξέλιξης του καρκίνου
Πηγές βλαβών του DNA
1 Ενδογενείς βλάβες
Προκαλούνται κατά τη διάρκεια κυτταρικών διαδικασιών όπως η αντιγραφή του
DNA και ο μεταβολισμός
2 Εξωγενείς βλάβες
Προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες όπως UV θερμική διάσπαση ουσιών
τοξίνες κάπνισμα χημικά μεταλλαξιογόνα
laquoΤυπογραφικάraquo λάθη της πολυμεράσης κατά την αντιγραφή του DNA
bull Αλλοιώσεις βάσεων (οξειδώσεις μεθυλιώσεις αποπουρινώσεις απαμινώσεις)
bull Θραύση της μίας αλυσίδας του DNA
bull Διμερή πυριμιδινών
bull Προσθήκη ογκωδών χημικών μορίων
bull Θραύση και των δύο αλυσίδων του DNA
Εικόνα 24
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5
Χημικά καρκινογόνα
Προέρχονται από διαφορετικές πηγές όπως νικέλιο κάδμιο αρσενικό οργανικές
ενώσεις όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά τριχλωροαιθυλένιο που
χρησιμοποιείται ως καθαριστικό Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον
καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων
Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο διάφορες ορμόνες
Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο Ενεργές ρίζες οξυγόνου
παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το
ανοσοποιητικό σύστημα εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε
καρκινογένεση Εικόνες 7 8 25 [4]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα
Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 2 Αιτίες καρκινογένεσης [2]
Εικόνα 3 Γονίδια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 3
Εικόνα 4 Mοντέλο τριών σταδίων καρκινογένεσης και συσχέτιση με τα επίπεδα
των ελευθέρων ριζών [3]
Εικόνα 5 Βλάβες στο DNA λόγω ακτινοβολίας σπάσιμο φωσφοδιεστερικού
διμερή θυμίνης απώλεια βάσεων αντικατάσταση βάσεωνhellip
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 4
Εικόνα 6 Στάδια εξέλιξης του καρκίνου
Πηγές βλαβών του DNA
1 Ενδογενείς βλάβες
Προκαλούνται κατά τη διάρκεια κυτταρικών διαδικασιών όπως η αντιγραφή του
DNA και ο μεταβολισμός
2 Εξωγενείς βλάβες
Προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες όπως UV θερμική διάσπαση ουσιών
τοξίνες κάπνισμα χημικά μεταλλαξιογόνα
laquoΤυπογραφικάraquo λάθη της πολυμεράσης κατά την αντιγραφή του DNA
bull Αλλοιώσεις βάσεων (οξειδώσεις μεθυλιώσεις αποπουρινώσεις απαμινώσεις)
bull Θραύση της μίας αλυσίδας του DNA
bull Διμερή πυριμιδινών
bull Προσθήκη ογκωδών χημικών μορίων
bull Θραύση και των δύο αλυσίδων του DNA
Εικόνα 24
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5
Χημικά καρκινογόνα
Προέρχονται από διαφορετικές πηγές όπως νικέλιο κάδμιο αρσενικό οργανικές
ενώσεις όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά τριχλωροαιθυλένιο που
χρησιμοποιείται ως καθαριστικό Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον
καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων
Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο διάφορες ορμόνες
Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο Ενεργές ρίζες οξυγόνου
παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το
ανοσοποιητικό σύστημα εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε
καρκινογένεση Εικόνες 7 8 25 [4]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα
Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 4 Mοντέλο τριών σταδίων καρκινογένεσης και συσχέτιση με τα επίπεδα
των ελευθέρων ριζών [3]
Εικόνα 5 Βλάβες στο DNA λόγω ακτινοβολίας σπάσιμο φωσφοδιεστερικού
διμερή θυμίνης απώλεια βάσεων αντικατάσταση βάσεωνhellip
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 4
Εικόνα 6 Στάδια εξέλιξης του καρκίνου
Πηγές βλαβών του DNA
1 Ενδογενείς βλάβες
Προκαλούνται κατά τη διάρκεια κυτταρικών διαδικασιών όπως η αντιγραφή του
DNA και ο μεταβολισμός
2 Εξωγενείς βλάβες
Προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες όπως UV θερμική διάσπαση ουσιών
τοξίνες κάπνισμα χημικά μεταλλαξιογόνα
laquoΤυπογραφικάraquo λάθη της πολυμεράσης κατά την αντιγραφή του DNA
bull Αλλοιώσεις βάσεων (οξειδώσεις μεθυλιώσεις αποπουρινώσεις απαμινώσεις)
bull Θραύση της μίας αλυσίδας του DNA
bull Διμερή πυριμιδινών
bull Προσθήκη ογκωδών χημικών μορίων
bull Θραύση και των δύο αλυσίδων του DNA
Εικόνα 24
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5
Χημικά καρκινογόνα
Προέρχονται από διαφορετικές πηγές όπως νικέλιο κάδμιο αρσενικό οργανικές
ενώσεις όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά τριχλωροαιθυλένιο που
χρησιμοποιείται ως καθαριστικό Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον
καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων
Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο διάφορες ορμόνες
Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο Ενεργές ρίζες οξυγόνου
παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το
ανοσοποιητικό σύστημα εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε
καρκινογένεση Εικόνες 7 8 25 [4]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα
Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 6 Στάδια εξέλιξης του καρκίνου
Πηγές βλαβών του DNA
1 Ενδογενείς βλάβες
Προκαλούνται κατά τη διάρκεια κυτταρικών διαδικασιών όπως η αντιγραφή του
DNA και ο μεταβολισμός
2 Εξωγενείς βλάβες
Προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες όπως UV θερμική διάσπαση ουσιών
τοξίνες κάπνισμα χημικά μεταλλαξιογόνα
laquoΤυπογραφικάraquo λάθη της πολυμεράσης κατά την αντιγραφή του DNA
bull Αλλοιώσεις βάσεων (οξειδώσεις μεθυλιώσεις αποπουρινώσεις απαμινώσεις)
bull Θραύση της μίας αλυσίδας του DNA
bull Διμερή πυριμιδινών
bull Προσθήκη ογκωδών χημικών μορίων
bull Θραύση και των δύο αλυσίδων του DNA
Εικόνα 24
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5
Χημικά καρκινογόνα
Προέρχονται από διαφορετικές πηγές όπως νικέλιο κάδμιο αρσενικό οργανικές
ενώσεις όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά τριχλωροαιθυλένιο που
χρησιμοποιείται ως καθαριστικό Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον
καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων
Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο διάφορες ορμόνες
Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο Ενεργές ρίζες οξυγόνου
παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το
ανοσοποιητικό σύστημα εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε
καρκινογένεση Εικόνες 7 8 25 [4]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα
Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Χημικά καρκινογόνα
Προέρχονται από διαφορετικές πηγές όπως νικέλιο κάδμιο αρσενικό οργανικές
ενώσεις όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά τριχλωροαιθυλένιο που
χρησιμοποιείται ως καθαριστικό Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον
καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων
Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο διάφορες ορμόνες
Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο Ενεργές ρίζες οξυγόνου
παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το
ανοσοποιητικό σύστημα εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε
καρκινογένεση Εικόνες 7 8 25 [4]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα
Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα
Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα
Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10
[67]
Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές
αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις
μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση Εικόνες 11 26
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcrabl Εικόνα 12 [9]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία)
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst
wnt1 int2
Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β
του PDGF KSHST wnt1 int2
Διαμεμβρανικές erb neu kit fms
mas ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms
κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip
ras src
Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές abl raf mos
crk vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-
src c-abl c-fps
Πυρηνικές myc myb fos jun rel
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-
mos
Σηματοδότηση crk vav
Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-
myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο
πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την
αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την
ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA
Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται
από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein
kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3
(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια
αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που
σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής
σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι
εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού
κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο
στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29
Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η
τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR
(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται
ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-
dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα
σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που
αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες
φάσης ΙΙΙ
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια
παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που
διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές
ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους
άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την
ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές
κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό
δυναμικό
Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση
Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι
παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος
ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και
όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού
Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden
όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN [10-20]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική
θέση
Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS
Εικόνες 1728
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών
Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων
και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως
Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων
Εικόνες 19 20
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53
Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα Εικόνα 22
Figure 58
Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του
Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]
Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()
p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular
Medicine vol 8 No 4 2002
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες
όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε
ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη
Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K
[39-49]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε
απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax
Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε
μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της
απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που
αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες
σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)
κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν
στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν
κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους
Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών
πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός
(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori
Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε
Κάποιον όγκο
Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)
Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
Ασυνήθιστη αιμορραγία
Επίμονο βήχα
Επίμονη βραχνάδα
Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές
1 Παραμείνετε λεπτός
2 Ασκηθείτε περισσότερο
3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7 Μειώστε το αλάτι
8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9 Μην καπνίζετε
10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)
40ndash49 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50ndash59 ετών
Pap Test (κάθε 2 χρόνια)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετών και
άνω
Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)
Μαστογραφία (κάθε 2 χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Gene Cancer types
BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic
HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1
PMS2
Colon uterine small bowel stomach
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις
Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)
Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific)
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε
α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)
γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ Διάφορα
(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι
1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά
3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως
1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να
δικαιώνεται Παρά ταύτα
Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση
Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια
είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια
από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του
υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV
το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα
φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που
έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν
τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά
μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)
αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α Άμεση κυτταρική δράση
Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin
(doxorubicin) bleomycin actinomycin
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil cytosine arabinoside
5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine
and prodrugs thiopurines
methotrexate
hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen raloxifen
GnRH antagonists and agonists
estrogens progesteron retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone
Staurosporine Suramin Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
Βιβλιογραφία
1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100
57-70
2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R
3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006
Pages 1-40
4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical
carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486
5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome
interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16
Review Issue 1
6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and
a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989
7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991
8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer
World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press
2003 pp 71ndash75
9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003
10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed
McGraw-Hill 2002
11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34
1-19
12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341
13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online
resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest
20 1038-1050
14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244
15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer
PNAS USA 100 776-781
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer
4 177-183
17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to
Cancer Wiley 2004
18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed Wiley 2003
19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press
20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge
University Press 2002
21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor
and its relatives BBA 1378 F115-177
22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network
Nature 408 307-310
23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis
Nature 411 342-348
24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop
their own identities Cell Growth Different 12 337-349
25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917
26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours
myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964
27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer
Cancer Cell 2 103-112
28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability Adv Cancer Res 85 13-50
29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene
22 9030-9040
30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its
discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181
31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res
1 993-1000
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654
105-122
33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246
34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting
checkpoints in perspective Nature 408 433-439
35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer CMLS 59 373-385
36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334
37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791
38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding
genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165
39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139
40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell
103 227-238
41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157
42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature
411 355-365
43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished
puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267
44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited
from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-
123
45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of
life and death Nat Rev Cancer 2 764-776
46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer Oncogene 22 9007- 9021
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is
identified as a mutational target BBA 1653 25-40
48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science
296 1655-1657
49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT
pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501
50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol
22 31-34
51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway
Science 296 1634-1635
52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm
Science 296 1635-1636
53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J
Clin Immunol 23 73-80
54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell
survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607
55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem
Pharmacol 66 1453-1458
56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular
definition Oncogene 23 2825-2837
57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition Annu Rev Med 52 371-400
58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293
59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene
22 7305-7315
60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening Nat Rev Cancer 3 297-303
62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility
the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241
63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer Mol Interv 2101 2002
64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5
79 1991
65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den
Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled
analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004
66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer Cancer Res 52 5575 1992
67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol
Education Book p 139 2005
68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180
69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L
Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-
11
70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997
60(25) 2255-2271
71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et
al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma Cancer Res 595452 1999
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development
where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7
73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer Lancet Oncol 5 292-302
74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the
development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119
175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N
Berneman
75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic
targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149
76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci
2916-21
77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S
Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83
78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K
Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815
79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent
kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)
pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX
80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al
Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002
81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy
strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000
82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic
development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer
452488 1980
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53