![Page 1: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/1.jpg)
Иммунотерапия раковых опухолей с точки зрения
системной биологии
Максим Артёмов
25 мая 2015
![Page 2: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/2.jpg)
T cell activation requires 2 signals
![Page 3: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/3.jpg)
CTLA4 and PD-1 are checkpoint regulatory molecules
![Page 4: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/4.jpg)
Immunotherapy addresses second checkpoint
![Page 5: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/5.jpg)
Huge success both in clinics and in academia
2011 - ipilimumab approved by FDA
for melanoma
2013 - breakthrough of the year
![Page 6: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/6.jpg)
Paradigm shift
![Page 7: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/7.jpg)
Mouse model of tumor rejection – panel of sarcomas
Some mouse sarcomas are naturally rejected while others grow out
Matsushita et al, Nature 2012
![Page 8: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/8.jpg)
Mouse model of tumor rejection – panel of sarcomas
Hypothesis: Tumor neoantigen is responsible for rejecion
Matsushita et al, Nature 2012
compare mutational landscape of regressor vs progressor tumors
![Page 9: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/9.jpg)
Only regressor tumors express spnb2 mutant!
Matsushita et al, Nature 2012
![Page 10: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/10.jpg)
Only regressor tumors express spnb2 mutant!
Spnb2 mutant is also computationally strong binder to MHC!
Matsushita et al, Nature 2012
![Page 11: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/11.jpg)
Computational filtering allows to go identify neoantigens
![Page 12: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/12.jpg)
Computational filtering allows to go identify neoantigens
![Page 13: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/13.jpg)
Computational filtering allows to go identify neoantigens
![Page 14: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/14.jpg)
Computational filtering allows to go identify neoantigens
![Page 15: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/15.jpg)
Checkpoint blockade works in progressor tumors
aCTLA4/aPD1 treatments “cure” the mice
Gubin et al, Nature 2014
![Page 16: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/16.jpg)
Potential Antigens identified for T3 tumor
![Page 17: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/17.jpg)
Antigen-specific T-cells are present in tumor even before treatment!
![Page 18: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/18.jpg)
Theraputic vaccination saves the mouse!
![Page 19: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/19.jpg)
Theraputic vaccination saves the mouse!
![Page 20: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/20.jpg)
Independent validation in two additional tumors
![Page 21: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/21.jpg)
Mutational load is predictive of immunotherapy response
Rizvi et al, Science 2015
![Page 22: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/22.jpg)
This is why first successes of checkpoint blockade are in melanoma!!
![Page 23: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/23.jpg)
It all started in 19th century
Worked in New York Cancer Hospital (later became a part of Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
• Noticed that infection with erysipelas often leads to spontaneous regression of sarcomas
• Started therapeutically infection patients with inoperable sarcomas
![Page 24: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/24.jpg)
It all started in 19th century
Worked in New York Cancer Hospital (later became a part of Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
• Noticed that infection with erysipelas often leads to spontaneous regression of sarcomas
• Started therapeutically infection patients with inoperable sarcomas
![Page 25: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/25.jpg)
It turns out that Streptococci alone is not enough!
What we refer to as Coley’s toxins is combination of two components: • Streptococci – gram-positive bacterial infection (no endotoxins) • Serratia – gram-negative bacteria (endotoxins)
![Page 26: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/26.jpg)
It turns out that Streptococci alone is not enough!
Note resemblance to classical vaccine formulation:
Adjuvant + Adaptive Immunity Target
What we refer to as Coley’s toxins is combination of two components: • Streptococci – gram-positive bacterial infection (no endotoxins) • Serratia – gram-negative bacteria (endotoxins)
![Page 27: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/27.jpg)
Streptococci action is sarcoma specific!
Survival
![Page 28: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/28.jpg)
Sarcomas have characteristic genomic landscape
![Page 29: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/29.jpg)
Fusion neoantigens are similar to Streptococci native protein epitopes!
![Page 30: Иммунотерапия раковых опухолей: взгляд со стороны системной биологии. Максим Артемов](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042716/55bac836bb61eb06118b478b/html5/thumbnails/30.jpg)
Artyomov Lab members (and associated members)
Alex Predeus Katya Loginicheva
Alexey Sergushichev Vicky Lampropoulou
Mike Orzel Anton Alexandrov
Pavel Zakharov
Many thanks to lab members and collaborators
Bob Schreiber Matt Gubin Jeff Ward (WashU)
Ben Zeskind Fadi Towfic
(Immuneering)