Dott. Francesco Borghini psichiatra, docente di psicobiofisica medica (PBFM)

nel Corso di Specializzazione in psicoterapia, "Scuola di Formazione Psicosomatica",

Ospedale "CRISTO RE" Roma. frabor@tiscali.it

3 LEZIONE di PBFM 3° anno

A.A. 2011-2012

PBF nelle Psicosi

Schizofrenia negli adulti

DSM-IV: “Il DP... un modello abituale di esperienza interiore e di comportamento che devia marcatamente rispetto alle aspettative della

cultura dell’individuo. Tale modello determina un disagio clinicamente significativo e compromissione del funzionamento

sociale, lavorativo e di altre aree importanti” SCHI

ZOIDE

SCHIZOTIPICO

PARANOIDE

ISTRIONICO

NARCISISTICO

ANTISOCIALE

BORDERLINE

DIPENDENTE

ANSIOSO EVITANTE

ANANCASTICO

•  I disturbi di personalità possono essere considerati delle espressioni estreme di caratteristiche che noi tutti possediamo. Nel DSM tali disturbi vengono suddivisi in tre gruppi: il gruppo strano/eccentrico che comprende quei disturbi che appaiono strani ed eccentrici, il gruppo amplificativo/imprevedibile nel quale rientrano le patologie amplificative, emotive ed imprevedibili ed il gruppo ansioso/timoroso caratterizzato dai disturbi che appaiono ansiosi e timorosi. Fanno parte del primo gruppo il disturbo paranoide, schizoide e schizotipico; nel secondo gruppo rientrano il disturbo antisociale, borderline, istrionico e narcisistico; nel terzo gruppo troviamo il disturbo evitante, dipendente e ossessivo-compulsivo.

Il disturbo paranoide di personalità: il soggetto che presenta personalità paranoide si caratterizza per una

radicata sospettosità, sfiducia e diffidenza nei confronti degli altri; qualsiasi azione e motivazione altrui viene analizzata approfonditamente nel tentativo di scoprirne una minaccia, un tradimento o un inganno, che spesso vengono erroneamente trovati in gesti e/o parole normalmente banali. L'aspettativa è sempre di essere maltrattato o sfruttato, per cui preferisce chiudersi in se stesso, e risulta essere incapace di confidarsi e di stabilire rapporti interpersonali sani: questi sono infatti sempre caratterizzati da dubbio e sospetto, nonché da gelosia immotivata se la controparte risulta essere il partner sessuale o il coniuge. Il soggetto paranoide descrive le sue relazioni in termini distaccati, ed è incapace di lasciarsi andare in senso affettivo, poiché ritiene che ciò lo renderebbe fragile di fronte ad eventuali minacce o attacchi. L'atteggiamento generale è di ostilità, e forte è il rancore nei confronti di persone ritenute colpevoli di complotti, tradimenti o altre azioni lesive per la loro persona: è forte infatti l'incapacità di perdonare le presunte azioni offensive. Un esempio è quello di una persona che trascorre le sue giornate spiando i vicini di casa attraverso persiane rigorosamente abbassate nel tentativo di scoprire precocemente i complotti che è certa essi stiano preparando a suo danno, nonostante non esistano prove reali che supportino tale convinzione, arrivando anche a fare telefonate in cui dichiara di aver scoperto tutto, e, quindi, a disturbarli in modo attivo. Il disturbo paranoide si manifesta maggiormente negli uomini e spesso presenta comorbilità con il disturbo schizotipico, con quello borderline e con quello evitante di personalità (Bernstein, 1994; Morey, 1988).

•  Il disturbo schizoide di personalità: la personalità schizoide non desidera avere relazioni sociali o non ne trae alcun piacere, e di solito non possiede amici intimi. La persona che ne soffre appare insensibile, calma ed estraniata, priva di qualsiasi manifestazione di affetto o di tenerezza per le altre persone. Raramente essa riferisce forti emozioni, in più non è interessata al sesso e trova piacevoli ben poche attività. Indifferente alle lodi, alle critiche ed ai sentimenti altrui, il soggetto che soffre di questo disturbo è molto solitario e si dedica esclusivamente agli interessi che può coltivare in solitudine. Il disturbo mostra spesso comorbilità con il disturbo schizotipico, evitante e paranoide, questo perché esistono molte somiglianze fra le quattro malattie. I sintomi del disturbo schizoide di personalità hanno parecchi elementi in comune anche con le fasi iniziali della schizofrenia.

•  Il disturbo schizotipico di personalità: il moderno concetto di personalità schizotipica è emerso in seguito agli studi condotti in Danimarca sui figli adottati di genitori biologici schizofrenici (Kety e altri, 1968). Sebbene alcuni di questi bambini da adulti abbiano sviluppato una forma conclamata di schizofrenia, un numero ancora maggiore di essi sviluppò quella che appariva come una forma attenuata di tale disturbo. I soggetti affetti dal disturbo schizotipico di personalità in genere presentano le stesse difficoltà di relazione interpersonale di chi soffre del disturbo schizoide, nonché un'ansia sociale eccessiva che la familiarità con gli altri non riesce ad attenuare. Questo disturbo presenta anche molti altri sintomi più bizzarri, benché non così gravi da giustificare la diagnosi di schizofrenia. Tali sintomi sono essenzialmente quelli che descrivono le fasi iniziali della schizofrenia, ovvero credenze strane, pensiero magico, superstizioni, convinzione di essere chiaroveggenti e telepatici, nonché alterazioni percettive ricorrenti; può, per esempio, essere presente la sensazione di sentire la presenza di una forza o di una persona che in effetti non c'è. L'eloquio della persona affetta dal disturbo è talvolta insolito e poco chiaro, il comportamento e l'aspetto possono essere stravaganti; per esempio essa può parlare da sola o indossare abiti sporchi o trasandati. Sono presenti anche idee di autoriferimento, ossia la convinzione che gli eventi abbiano un significato particolare e insolito, specialmente nei loro confronti.

Sintomi positivi Deliri: con quale contenuto? Allucinazioni: di che tipo?

Sintomi negativi Appiattimento affettivo Alogia Abulia

Disorganizzazione nell’eloquio e/o nel comportamento

Sintomi positivi e negativi sono ugualmente rappresentati?

Decorso del disturbo

Episodico Primo episodio Con o senza sintomi residui interepisodici Cronico Da quanto tempo sono insorti i sintomi? Com’era il quadro premorboso?

Criteri di maggiore gravità

Inizio lento e andamento progressivo Età di esordio precoce Sesso maschile Sottotipi disorganizzato o catatonico Cattivo adattamento premorboso Familiarità positiva per disturbi psicotici

Prevalenza della schizofrenia lifetime 0,5-1% Incidenza 1/10.000 per anno Esordio: M tra 15 e 25 anni: + precoce = sintomi - specifici, + tardivo = sintomi - gravi; F ca.30 anni (per protezione da estrogeni?), Sintomi stabili primo picco in adolescenza e secondo tra 40 e 45 anni. + tardivo + sintomi negativi

Due dimensioni di sintomi:

a) Sintomi produttivi con distorsione o esagerazione

1)  di una funzione del pensiero: Deliri 2) della percezione: Allucinazioni 3) del linguaggio e/o del comportamento: disorganizzazione e catatonia

b) Sintomi negativi

Rappresentano una diminuzione o una perdita di una funzione, essi includono: Alogia (povertà di contenuto del linguaggio) Appiattimento affettivo Asocialità Anedonia Abulia Deficit di attenzione

Diagnosi di sottotipi secondo il DSM IV In base ai sintomi dominanti al momento della

valutazione (essa può variare nel tempo) Tipo paranoide: predominano deliri di tipo persecutorio e allucinazioni uditive Tipo catatonico: predominano sintomi motori (catalessia o stupor, negativismo, stereotipie, manierismi, ecolalia ed ecoprassia = imitazione spontanea di movimenti osservati e incapacità di reprimere la tendenza ad imitare ) Tipo indifferenziato: si definisce quando nessuna delle caratteristiche degli altri è presente Tipo residuo: assenti sintomi positivi ma continuano i negativi o i positivi attenuati.

Sintomi prodromici: Progressivo scadimento nelle attività scolastiche, lavorative o ricreative. Ritiro sociale, comportamento particolarmente strano, affettività anomala, linguaggio insolito, idee bizzarre, strane esperienze percettive. Decorso: alternanza di episodi psicotici acuti e di fasi stabili di remissione parziale. In fase florida richiesto ricovero ospedaliero. Esito: Completa risoluzione o remissione parziale o alterazione permanente come schizofrenia cronica.

Diagnosi differenziale Disturbo psicotico dovuto ad una condizione medica generale (patologia internistica, delirium) Disturbo psicotico indotto da sostanze Disturbo dell’umore con manifestazioni psicotiche (solo in concomitanza a episodi di alterazione dell’umore e congrui). Esordio più tardivo. Decorso episodico. Completo recupero interepisodico.(insonnia, anoressia, colpa e bassa autostima tipici della DM) Disturbo schizoaffettivo: presente un episodio di alterazione dell’umore in concomitanza di sintomi della fase attiva della schizofrenia. Decorso episodico.

Disturbo schizofreniforme: durata dei sintomi inferiore a sei mesi Disturbo psicotico breve: durata dei sintomi inferiore ad un mese. No deterioramento cognitivo. Disturbo delirante: deliri non bizzarri; no allucinazioni, eloquio o comportamento disorganizzati, sintomi negativi. Disturbi di personalità (schizoide, schizotipico, paranoide) dopo esordio non ben identificabile, sintomi meno gravi e per tutta la vita Disturbi pervasivi dello sviluppo: esordio nell’infanzia <3 anni. Stereotipie verbali

Progetto terapeutico Coinvolgere la famiglia con approccio integrato: farmacologico, psicoterapeutico, psicosociale e riabilitativo. Obiettivo elevare al massimo grado il funzionamento psicosociale negli intervalli tra i vari episodi. Terapia farmacologica: per la remissione degli episodi acuti, prevenire le ricadute e migliorare i sintomi nei periodi intercritici. La terapia raggiunta la stabilizzazione va protratta per almeno 5 anni o indefinitamente se c’è familiarità o gravità.

Fase acuta: Scelta del farmaco più adatto

Fase di stabilizzazione: Continuare il farmaco efficace iniziale Psicoterapia di sostegno e informazione ai familiari Ridurre al minimo gli stress e favorire il reinserimento con obiettivi realistici

Fase di mantenimento: Prevenzione delle ricadute Ottimizzazione della qualità della vita Monitoraggio effetti collaterali dei farmaci

Comorbilità

85% degli schizofrenici presentano altri disturbi di asse I: Depressione 54%, DOC 59%, DAP 29%. DAS 40%,

•  IL RUOLO DELLA CATECOL-OSSI-METIL-TRANSFERASI (ruolo genetico nel catabolismo rapido, lento e intermedio) La COMT è l’enzima responsabile del catabolismo dei neurotrasmettitori catecolaminergici: dopamina, serotonina e norepinefrina al livello dei terminali sinaptici e influenza il metabolismo dei catecolestrogeni nel cervello umano. Anche la MAO (Mono-amino-ossidasi) è responsabile della degradazione della DA ma agisce a livello intraneuronale. Infatti la COMT ha una localizzazione extra-neuronale e agisce nella fessura sinaptica dove catabolizza la DA rilasciata a seguito dell’attivazione del neurone dopaminergico. Invece la MAO è presente all’interno del neurone pre-sinaptico dove degrada la DA che viene ricaptata attraverso la membrana presinaptica, dopo la sua liberazione nello spazio sinaptico, per stimolazione nervosa.

La COMT utilizza la via S-adenosilmetionina (SAME) come donatore di metili e la sua attività è variabile in relazione al polimorfismo funzionale del gene COMT, che regola i livelli sinaptici di dopamina. Gli individui omozigoti per l’allele val (val-val), caratterizzato dalla presenza di valina in una specifica posizione della sequenza peptidica, inattivano più velocemente la dopamina e pertanto detti inattivatori rapidi a catabolismo rapido. Al contrario, gli individui omozigoti per l’allele met (met-met), catabolizzano la dopamina più lentamente e sono detti inattivatori lenti. Infine gli individui eterozigoti (val-met) hanno un catabolismo intermedio tra i primi due.

Il significato clinico di questo polimorfismo genetico funzionale è controverso. Infatti alcuni studi hanno mostrato una migliore risposta al trattamento con antipsicotici in individui affetti da schizofrenia omozigoti per l’allele met. Tuttavia altri studi non confermano questi risultati ed altri ancora correlano la variazione dell’attività della COMT con la variabilità dell’efficienza cognitiva in soggetti affetti da schizofrenia (memoria di lavoro). Con migliore performance negli omozigoti met, ipotizzando che la COMT possa influenzare l’attività della corteccia prefrontale e dorso-laterale, regioni predisposte al controllo della memoria di lavoro.

Il polimorfismo funzionale del gene COMT 22q11, (G472A) interessa l’esone 4, codone 158; esso presenta alleli High-Low, in condizioni H-L (val 158 met), L-L (met 158 met) o H-H (val 158 val) responsabili di due o più variazioni nell’attività dell’enzima. Inoltre il polimorfismo del gene COMT è in grado di influenzare disturbi del comportamento alimentare come l’anoressia nervosa, che ha un’ereditabilità genetica del 56%, e la bulimia nervosa che invece ha una ereditabilità genetica del 55%.

Molecular Psychiatry (2002) 7, 706-711. Higher scores of self reported schizotypy in healthy young males carrying the COMT high activity allele Avramopoulos1, N C Stefanis1, I Hantoumi1, N Smyrnis1,2, I Evdokimidis2 and C N Stefanis11University

Mental Health Research Institute, Argyrocastrou and Ionias St, Papagou, Athens 15669, Greece2Department of Neurology, National and Kapodestrian University of Athens,

School of Medicine, Eginition Hospital, Vas Sofias 72, Athens 11528, GreeceCorrespondence to: C N Stefanis, University Mental Health Research Institute, Argyrocastrou and Ionias St, Papagou, Athens 15669, Greece. Abstract: The gene

for COMT is located on chromosome 22q11, an area that has been implicated in the pathogenesis of schizophrenia through linkage studies and through the detection of deletions in schizophrenics and velocardiofacial syndrome patients that often present

psychotic symptomatology. Additionally catechol-O-methyl transferase activity has been found increased in schizophrenia and a functional polymorphism in

the COMT gene itself has been associated with the disease, as well as with aggression in patients. We tested the hypothesis that COMT genotype for the functional Val158Met

might contribute to the variance of self reported schizotypy and aggression scores in the normal population. We genotyped 379 healthy 18- to 24-year-old male

individuals who had completed the PAS, SPQ and AQ questionnaires. Our results showed that self-reported schizotypy scores in both questionnaires were significantly related to COMT genotype (P = 0.028 for the PAS and P =

0.015 for the SPQ) with individuals homozygous for the high activity allele (Val158Val-GG) showing the highest scores. No significant differences were

detected for AQ scores. We conclude that the COMT genotype for the functional Val158Met (G472A) polymorphism is correlated to self-reported

schizotypy in healthy males. This finding is in the same direction as reported findings on schizophrenia and it adds to the list of evidence that COMT or a nearby gene in linkage disequilibrium is involved in the pathogenesis of the disease.

Pharmacogenomics J. 2007 Dec;7(6):418-26. •  Clinical involvement of catechol-O-methyltransferase

polymorphisms in schizophrenia spectrum disorders: influence on the severity of psychotic symptoms and on the response to neuroleptic treatment. Molero P, Ortuño F, Zalacain M, Patiño-García A.Department of Psychiatry, University Clinic of Navarra, Pamplona, Spain.

•  Genetic variation in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene may influence the susceptibility to schizophrenia and the response to neuroleptic treatment. The authors tested for an association between a COMT haplotype and schizophrenia-spectrum disorders and for an eventual influence of a specific COMT genotype in the clinical outcome and in the response to treatment. The genotypes for single nucleotide polymorphisms rs737865, rs4633, rs6267, rs4680 (Val 158 Met) and rs165599 were determined in 207 patients with schizophrenia-spectrum disorders and 204 paired controls. Statistical tests for linkage disequilibrium and for case-control differences in haplotype frequencies were performed using log-linear modelling embedded within the expectation-maximization algorithm. P-values based on permutations were calculated using the software UNPHASED, and odds ratios were estimated using the SHEsis platform. The response to neuroleptic treatment was assessed by the Global Assessment of Functioning scale and the severity of psychotic symptoms by the positive and negative syndrome scale (PANSS) scale. The overall disease status was significantly associated with the T-G (Val) diplotype for rs4633-rs4680 (P=0.0049). A significant association was observed between schizophrenia, but not other related disorders, and genotypes GG (Val/Val) for rs4680 and TT for rs4633. Val/Val patients with schizophrenia showed a higher severity of the psychotic symptoms and a worse response to the neuroleptic treatment. COMT genetic variation seems to be involved in the psychotic symptomatology of the schizophrenia-spectrum disorders and specifically in the narrow schizophrenia phenotype. Our results show an influence of the Val 158 Met polymorphism on the severity of psychotic symptoms and on the response to treatment.

Molecular Psychiatry (2006) 11, 446–458. •  The catechol-O-methyl transferase (COMT) gene as a

candidate for psychiatric phenotypes: evidence and lessons N Craddock1, M J Owen1 and M C O'Donovan

•  The enzyme catechol-O-methyl transferase (COMT), identified in the 1950s, is involved in catabolism of monoamines that are influenced by psychotropic medications, including neuroleptics and antidepressants. The COMT gene lies in a chromosomal region of interest for psychosis and bipolar spectrum disorder and a common polymorphism within the gene alters the activity of the enzyme. As a consequence, COMT has been one of the most studied genes for psychosis. On the basis of prior probabilities it would seem surprising if functional variation at COMT did not have some influence either on susceptibility to psychiatric phenotypes, modification of the course of illness or moderation of response to treatment. There is now robust evidence that variation at COMT influences frontal lobe function. However, despite considerable research effort, it has not proved straightforward to demonstrate and characterise a clear relationship between genetic variation at COMT and psychiatric phenotypes. It is of course, possible that COMT will turn out to be an unusually intractable case but it seems more likely that the experiences with this gene will provide a foretaste of the complexity of genotype–phenotype relationships that will be found for psychiatric traits. In this review, we consider the current state of evidence and the implications both for further studies of COMT and more generally for studies of other genes.

Med Hypotheses. 2007;69(5):1054-60. Manipulation of catechol-O-methyl-transferase (COMT)

activity to influence the attenuation of substance seeking behavior, a subtype of Reward Deficiency Syndrome (RDS), is dependent upon gene polymorphisms: A hypothesis Kenneth Blum et al

•  Summary There are common genetic mechanisms responsible for both drug effects and subsequent seeking behavior. In 1996, we coined the term Reward Deficiency Syndrome (RDS). Past and current treatment of substance seeking behavior, a subtype of Reward Deficiency Syndrome (RDS), is considered by most to be inadequate. Recently, we evaluated a complex named Synaptamine™ [Haveos™ (SG8839R)]. The main difference with an older studied variant and the latest variant is the inclusion of a proprietary form of Rhodiola rosea, a known catechol-O-methyl-transferase inhibitor (COMT) to potentially enhance the activity of presynaptic released dopamine. In this regard, based on the current literature we hypothesize that manipulation of catechol-O-methyl-transferase (COMT) activity to influence the attenuation of substance seeking behavior, is dependent upon gene polymorphisms. In this regard we hypothesize that carrying the LL genotype with low COMT activity should as theorized, increase the reward induced by substance-induced dopamine release and may indeed increase the propensity to type 1 alcoholism and possibly other drugs that activate the dopaminergic system. Thus when alcohol is present in low COMT LL genotype, increasing COMT activity, not inhibiting it should assist in the reduction of social consumption or abuse…

•  Alternatively, under physiological conditions (no psychoactive substances present (e.g. alcohol) carrying the DRD2 A1 allele with associated low D2 receptors should, as theorized, increase craving behavior because of a low or hypodopaminergic state causing the individual to seek out substances that increase the release of dopamine for subsequent activation of unbound D2 sites in the nucleus accumbens. Thus, in the absence of alcohol or other psychoactive drugs (dopamine releasers), especially during recovery or rehabilitation, decreasing, not increasing COMT activity, should result in enhanced synaptic dopamine as physiologically released, thereby proliferating D2 receptors while reducing stress, increasing well-being, reducing craving behavior and preventing relapse. Based on this hypothesis, we believe that adding the COMT inhibitor R. rosea (as Rhodimin™) to our amino-acid and chromium combination in DUI offenders and other illegal drug-related crimes, increases the potential for more targeted neurochemical rebalancing and enhanced relapse prevention. Finally, we hypothesize that these data coupled together provide evidence that the combination of enkephalinase inhibition, neurotransmitter precursor loading, brain tryptophan enhancing and COMT inhibition as well as DNA analysis of the individual’s genome, may be useful as an adjunct to therapy when used in outpatient recovery, specifically to assist in reducing craving behavior and preventing relapse.

•  Andrea Mazzeo* •  *Dirigente Medico, Centro di Salute Mentale, Lecce. •  Key words: entacapone, schizofrenia, COMT e polimorfismo genetico. •  Riassunto •  In questo lavoro, svolto su di un caso di un soggetto affetto da schizofrenia,

l’A valuta la risposta terapeutica alla terapia combinata dell’antipsicotico clozapina con l’entacapone, un inibitore della COMT. Il lavoro si basa sull’ipotesi del polimorfismo funzionale per l’enzima COMT e sulla migliore risposta alla terapia antipsicotica, riportata in altri studi, in soggetti inattivatori lenti rispetto a soggetti inattivatori rapidi.

•  SCOPO DEL LAVORO •  Lo scopo del lavoro è quello di valutare se l’aggiunta di un inibitore della

COMT possa migliorare la risposta terapeutica alla terapia antipsicotica in soggetti schizofrenici, coerentemente con l’ipotesi di una migliore risposta terapeutica agli antipsicotici dei soggetti inattivatori lenti della dopamina, per la condizione omozigote met del gene che codifica l’enzima COMT.

•  Il blocco della COMT mediante un suo inibitore specifico rallenta, verosimilmente, il catabolismo della dopamina a livello cerebrale e pertanto potrebbe migliorare la risposta terapeutica all’antipsicotico, come avverrebbe nei soggetti inattivatori lenti.

•  INTRODUZIONE •  L’interesse clinico verso gli inibitori dell’enzima catecol-ossimetil-transferasi (COMT), come

farmaci potenzialmente in grado di migliorare la risposta terapeutica agli antipsicotici (1), in pazienti affetti da schizofrenia, nasce da riflessioni su recenti studi di genetica e di farmacogenetica. Di particolare interesse, ai fini del presente lavoro, sono gli studi che documentano il polimorfismo genetico funzionale per l’enzima COMT. La COMT è, insieme alla MAO, responsabile del catabolismo della dopamina a livello dei terminali sinaptici. La MAO è presente all’interno del neurone pre-sinaptico e catabolizza la dopamina che viene ricaptata attraverso la membrana pre-sinaptica, successivamente alla sua liberazione nello spazio sinaptico, in seguito alla stimolazione neuronale.

•  La COMT ha, invece, una localizzazione extra-neuronale; è presente all’interno della fessura sinaptica, dove catabolizza la dopamina che viene liberata nello spazio sinaptico in seguito all’attivazione del neurone dopaminergico.L’attività della COMT è variabile in relazione al "polimorfismo funzionale del gene COMT che modula i livelli sinaptici di dopamina … gli individui omozigoti per l’allele val, caratterizzato dalla presenza di valina in una specifica posizione della sequenza peptidica, inattivano più velocemente la dopamina (inattivatori rapidi), mentre gli omozigoti per l’allele met, (catabolizzano la dopamina) meno rapidamente (inattivatori lenti), con maggiore disponibilità del neurotrasmettitore … gli eterozigoti val/met in maniera intermedia" (2).

•  Il significato clinico di questo polimorfismo genetico funzionale è controverso; alcuni studi (2) hanno mostrato una migliore risposta agli antipsicotici in schizofrenici omozigoti per l’allele met (inattivatori lenti della dopamina) rispetto ai soggetti omozigoti val (soggetti che inattivano velocemente la dopamina a causa della maggiore attività della COMT). Altri studi non hanno confermato questi risultati.

•  La differente attività della COMT è stata anche correlata con le performance a diversi test di valutazione dell’efficienza cognitiva di soggetti schizofrenici, in particolare della memoria di lavoro, con evidenze di migliori performance in soggetti inattivatori lenti della dopamina (omozigoti met), ipotizzando che la COMT possa influenzare l’attività della corteccia pre-frontale dorso-laterale (CPFDL), chiamata in causa in alcune performance cognitive, tra cui la memoria di lavoro (2).

•  MATERIALI E METODI •  Lo studio, in aperto, è stato effettuato sul caso di un soggetto affetto da schizofrenia a decorso continuo e

con scarsa risposta alla terapia antipsicotica, previa acquisizione del consenso informato del paziente e dei suoi familiari. Come strumenti di valutazione sono stati utilizzati i colloqui clinici in occasione delle visite di controllo ed alcuni strumenti standardizzati.

•  Gli strumenti standardizzati scelti sono alcune scale di valutazione di corrente utilizzo nella ricerca e nella pratica clinica psichiatriche. Le scale di valutazione utilizzate per questo studio sono state la SANS, la SAPS, la BPRS nella versione a 21 items, la SVARAD e la 3-TRE, somministrate a T0, T30, T90 e T180.

•  Nel corso del trattamento non sono stati osservati effetti avversi attribuibili all’entacapone o ad una eventuale interazione tra entacapone e clozapina. Si ignora se vi siano sinergismi farmacologici tra le due sostanze.

•  Il caso clinico •  Il paziente, maschio, celibe, ha attualmente 37 anni; nella storia sono riportati degli abusi alcolici e di

cannabinoidi sin dall’età di 17 anni. Nella stessa epoca interruppe un rapporto affettivo. •  Nei mesi successivi divenne "pigro, indolente, si isolò dagli amici, perse interesse negli hobby (praticava

attività sportiva come semi-professionista), si allontanava da casa senza motivo e non dando notizie di sé per giorni".

•  A questo stato fece seguito una "sintomatologia di tipo paranoide, con comportamenti violenti in famiglia", cui conseguirono i primi ricoveri con TSO.

•  Dal 1995 è in cura presso il CIM di Lecce, con farmaci neurolettici e stabilizzatori dell’umore; dal 1999 ha iniziato ad assumere la clozapina alla posologia iniziale di 450 mg/die, incrementata successivamente a 600 mg/die.

•  A maggio 2000, per il persistere di comportamenti aggressivi, fu introdotto in terapia l’ac. valproico in associazione alla clozapina e a novembre 2001 fu tentato uno switch da clozapina a quetiapina. Andò bene per un mese circa, poi ebbe un nuovo scompenso psicotico e ritornò ad assumere la terapia precedente (clozapina in associazione con ac. valproico).

•  Ad ottobre 2003 si introdusse in terapia l’entacapone, sospendendo nel contempo, gradualmente, l’ac. valproico e proseguendo la clozapina alla posologia di 600 mg/die. La tolleranza ematologica verso la clozapina è sempre stata buona. Il paziente è tuttora in trattamento con la terapia combinata, clozapina 600 mg/die ed entacapone 400 mg/die.COMTAN 200MG NOVARTIS

•  RISULTATI •  I punteggi ottenuti alle scale di valutazione utilizzate, iniziale ed ai tempi successivi, sono riportati nella tabella 1. •  Come si vede, l’aggiunta di entacapone, al trattamento in corso con clozapina, ha portato ad una riduzione dei punteggi alle

scale di valutazione utilizzate. La riduzione del punteggio si distribuisce abbastanza uniformemente tra le diverse scale, probabilmente perché tutte misurano, in linea generale, la medesima cosa, e cioè la gravità della sintomatologia psicotica.

•  Il "miglioramento", espresso dalla riduzione dei punteggi riportati, sembra interessare sia la sintomatologia negativa sia quella positiva della schizofrenia.

•  Risulta interessante esaminare brevemente, per le singole scale, gli items con punteggi "significativamente", (non in senso statistico), migliorati.

•  SANS: il miglioramento del punteggio riguarda i cluster "appiattimento o ottundimento affettivo", "alogia", in misura limitata gli altri.

•  SAPS: scarsamente influenzato il cluster "allucinazioni", un po’ meglio il "comportamento bizzarro". Per i "deliri" migliorano decisamente i punteggi che si riferiscono ai "deliri di colpa o di peccato" e ai "deliri di grandezza", restano sostanzialmente invariati i punteggi relativi ai "deliri di riferimento" e "deliri di influenzamento" (il nucleo schizofrenico?) mentre migliorano lievemente i "deliri di persecuzione". Rilevante è il miglioramento del cluster "disturbo formale del pensiero" (espressione della migliorata funzionalità della CPFDL?).

•  BPRS: si ha una conferma di quanto emerso dall’analisi dei punteggi alla SANS e alla SAPS. Migliorati significativamente gli item "inibizione emotiva (da 4 a 1), "disorganizzazione concettuale" (da 5 a 2); scarsamente influenzati gli item "allucinazioni (da 6 a 5) e "insolito contenuto del pensiero" (da 4 a 3).

•  SVARAD: la SVARAD è una scala dimensionale, messa a punto dalla III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma "La Sapienza" (3, 4); essa misura "tratti, segni e sintomi che descrivono dimensioni psicopatologiche transnosografiche". Il miglioramento del punteggio riguarda soprattutto le dimensioni "apatia" e disorganizzazione del pensiero, oltre la "preoccupazione somatica/somatizzazione"; scarsamente influenzata la dimensione "distorsione della realtà".

•  Sistema 3-TRE: Il sistema 3-TRE è una scala per la valutazione rapida della sintomatologia schizofrenica (5). Tra i sintomi positivi migliora soprattutto la "disorganizzazione ideativa", meno "alterato giudizio di realtà", pochissimo le "alterazioni della percezione". Tra i sintomi negativi miglioramento di "appannamento affettivo", meno "impoverimento ideativo" e "afinalismo". Poco influenzati i sintomi comportamentali.

•  DISCUSSIONE •  Un bias metodologico importante è rappresentato dal fatto che la somministrazione delle scale, e l’assegnazione dei punteggi,

è stata effettuata dal medesimo clinico che ha avuto in trattamento il paziente; questo può aver portato ad un "falso positivo", nel senso che può essere stato enfatizzato un miglioramento, osservato clinicamente, e che probabilmente era nelle aspettative sia del medico sia del paziente sia dei familiari di quest’ultimo.

•  Sul piano clinico, il primo effetto osservato è stata la notevole riduzione delle numerose smorfie facciali che il paziente presentava; nel corso del prosieguo del trattamento il paziente è apparso più collaborativo, loquace e disponibile al colloquio e maggiormente capace di introspezione e di insigth.

•  È difficile dire in che misura questo "miglioramento" sia attribuibile al nuovo schema farmacologico adottato oppure sia la risultante del migliorato rapporto medico-paziente, o sia dovuto ad entrambi i fattori, farmacologico ed extra-farmacologico, come sempre accade nelle cose della medicina.

•  È anche ipotizzabile che il quadro di apatia/inibizione psichica da me osservato (il paziente è stato preso da me in cura nel 2001) potesse essere addebitabile alle precedenti, generose, terapie con neurolettici e riportabile ad una sorta di parkinsonismo iatrogeno a prevalente espressione psichica (ammesso che esista una cosa del genere); la COMT in questo caso avrebbe agito come farmaco antiparkinsoniano.

•  • 

•  CONCLUSIONE •  È evidente che un solo caso trattato non consente, come la

classica rondine, di trarre delle conclusioni soddisfacenti; ed in tema di schizofrenia forse nessuna conclusione può ritenersi soddisfacente visto che siamo di fronte ad una condizione esistenziale fra le più drammatiche che si conoscano.

•  È, anche, evidente, in questo caso, che l’aggiunta di entacapone (farmaco che inibisce la COMT intra-sinaptica e porta perciò ad una maggiore presenza di dopamina intra-sinaptica, e con questo ad un miglioramento della comunicazione intra-neuronale), al trattamento già in corso con un antipsicotico, si è mostrata in grado di migliorare la risposta terapeutica all’antipsicotico medesimo.

•  Forse uno studio metodologicamente più corretto, ed il trattamento di un maggior numero di casi, potrà consentire di giungere a conclusioni più risolutive e meno provvisorie delle attuali.

•  COMTAN cp 200mg

•  J Psychiatr Res May 2010 •  Heterozygosity at catechol-O-methyltransferase Val158Met and

schizophrenia: New data and meta-analysis. •  Costas J, Sanjuán J, Ramos-Ríos R, Paz E, Agra S, Ivorra JL, Páramo M, Brenlla J,

Arrojo M Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-SERGAS, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago, Edif. Consultas Planta 2, E-15706 Santiago de Compostela, Spain.

•  Abstract Catechol-O-methyltransferase (COMT) has been largely studied in relation to schizophrenia susceptibility. Most studies focused on the functional single nucleotide polymorphism (SNP) rs4680 that causes a substitution of Val by Met at codon 158 of the COMT protein. Recent meta-analyses do not support an association between allelic variants at rs4680 and schizophrenia. However, the putative role of overdominance has not been tested in meta-analyses, despite its biological plausibility. In this work, we tested the overdominant model in two Spanish samples (from Valencia and Santiago de Compostela), representing a total of 762 schizophrenic patients and 1042 controls, and performed a meta-analysis of the available studies under this model. A total of 51 studies comprising 13,894 schizophrenic patients and 16,087 controls were included in the meta-analysis, that revealed a small but significant protective effect for heterozygosity at rs4680 (pooled OR=0.947, P=0.023). Post-hoc analysis on southwestern European samples suggested a stronger effect in these populations (pooled OR=0.813, P=0.0009). Thus, the COMT functional polymorphism rs4680 contributes to schizophrenia genetic susceptibility under an overdominant model, indicating that both too high and too low levels of dopamine (DA) signalling may be risk factors. This effect can be modulated by genetic background.

•  BDNF Val66Met polymorphism is associated with aggressive behavior in schizophrenia.

•  Spalletta G, Morris DW, Angelucci F, Rubino IA, Spoletini I, Bria P, Martinotti G, Siracusano A, Bonaviri G, Bernardini S, Caltagirone C, Bossù P, Donohoe G, Gill M, Corvin AP Eur Psychiatry Apr 2010;

•  IRCCS Santa Lucia Foundation, Department of Clinical and Behavioural Neurology, Via Ardetina, 306, 00179 Rome, Italy.

•  Abstract Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants may potentially influence behaviour. In order to test this hypothesis, we investigated the relationship between BDNF Val66Met polymorphism and aggressive behaviour in a population of schizophrenic patients. Our results showed that increased number of BDNF Met alleles was associated with increased aggressive behaviour.

•  Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Jun 5;147B(4):491-4. •  Pharmacogenetic study of atypical antipsychotic drug response:

involvement of the norepinephrine transporter gene. •  Méary A, Brousse G, Jamain S, Schmitt A, Szöke A, Schürhoff F,

Gavaudan G, Lancon C, Macquin-Mavier I, Leboyer M, Llorca PM. •  AP-HP, Groupe Chenevier-Mondor, Service de Pharmacologie Clinique,

Créteil, France. meary@creteil.inserm.fr •  Abstract •  The identification of genetic factors underlying individual differences in

antipsychotic drug response is of major interest. We investigated the involvement of two norepinephrine transporter gene polymorphisms in response to antipsychotics, comparing patients with strong and weak response to olanzapine and risperidone. We prospectively assessed short-term drug response in 75 Caucasian schizophrenic patients treated with these drugs, using the Positive and Negative Syndrome Scale. We then assessed the association between two SLC6A2 gene polymorphisms and drug response in this sample. No significant difference in genotype distribution was found between responders and non-responders, for the G1287A or T-182C polymorphism. The improvement in PANSS positive subscore was significantly greater in patients homozygous for the A1287 allele than in other patients, and significantly smaller in patients homozygous for the C-182 allele than in other patients. Our results suggest that these polymorphisms are specifically involved in the variation of positive symptoms in schizophrenic patients.

Biol Psychiatry. 2010 October 1; 68(7): 657–666. Genetic Associations of Brain Structural Networks in Schizophrenia: A Preliminary Study Kanchana Jagannathan et al., The structural component (sMRI-A) with the stronger relationship to the identified genes included multiple frontal lobe cortices (e.g., anterior cingulate), temporal cortices (insula, middle, inferior and superior gyri), precuneus, thalamus, and striatum. Importantly, sMRI-A (and SNP) patients showed GM deficits compared with control subjects. ). These deficits were related to SNPs from 16 genes, several previously associated with schizophrenia risk and/or involved in normal central nervous system development, including AKT, PI3K, SLC6A4, DRD2, CHRM2, and ADORA2A

J Neural Transm Jun 2011;

Neurocognitive-genetic and neuroimaging-genetic research paradigms in schizophrenia and bipolar disorder.

•  Kurnianingsih YA, Kuswanto CN, McIntyre RS, Qiu A, Ho BC, Sim K

•  Institute of Mental Health, Woodbridge Hospital, 10, Buangkok View, Singapore, 539747, Singapore.

•  Abstract Studies examining intermediate phenotypes such as neurocognitive and neuroanatomical measures along with susceptibility genes are important for improving our understanding of the neural basis of schizophrenia (SZ) and bipolar disorder (BD). In this paper, we review extant studies involving neurocognitive-genetic and neuroimaging-genetic perspectives and particularly related to catechol-O-methyltransferase (COMT), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neuregulin-1 (NRG1) genes in SZ and BD. In terms of neurocognitive-genetic investigations, COMT and BDNF are the two most studied candidate genes especially in patients with SZ. Whereas BDNF Met carriers perform worse on verbal working memory, problem solving and visuo-spatial abilities, COMT Met carriers perform better in working memory, attention, executive functioning with evidence of genotype by diagnosis interactions including high-risk individuals. In terms of genetic-structural MRI studies, patients with SZ are found to have reductions in the frontal, temporal, parietal cortices, and limbic regions, which are associated with BDNF, COMT, and NRGI genes. Genetic-functional MRI studies in psychotic disorders are sparse, especially with regard to BD. These neurocognitive and neuroimaging findings are associated with genes which are implicated in functional pathways related to neuronal signaling, inter-neuronal communication and neuroplasticity.

40

Sistema dopaminergico Tratto meso-corticale dall'area (VTA) mesencefalica A10 proietta alla neocortex frontale-DLPFC. Controlla funzioni cognitive, la motivazione, l’organizzazione temporale, l’attenzione, il comportamento sociale e la sintomatologia negativa nucleare (AN).

Tratto meso-limbico dall'area A10, (VTA) area ventro-tegmentale del mesencefalo proietta alle aree corticali (frontale, anteriore del cingolo ed entorinale) e limbiche (nucleo accumbens, parte dell'amigdala e dell'ippocampo).

Via nigro-striatale dalla zona compatta (area A9) della sostanza nera proietta principalmente ai gangli della base: putamen e n. caudato (corpo striato) con funzioni di controllo motorio.

Tratto tubero- Infundi bolare- Collega i corpi cellulari ipotalamici all'ipofisi. Inibizione tonica della PRL.

(A10) (A10)

(A9)

Neuromelanina per

polimerizzazione della DA (nera)

41

The DA system is basically a group of nerve cells, most of which originate in the midbrain; they send their axons to different parts of the forebrain.

There are three main branches of this system: a) goes to the frontal cortex, where it modulates

cognitive function and enhances the efficiency of thinking and working memory.

b) That goes to the striatum, which is implicated in PD. Here DA is involved in facilitating movements.

c) That goes to the limbic system, the emotional center including the n. accumbens (reward center)

In general the DA system works as one thing to prepare for thinking, for movement, and for reward.

It functions in anticipation of behavioral and cognitive output.

42

•  THE PLEASURE CENTRES AFFECTED BY DRUGS •  The ventral tegmental area (VTA), is one of the most primitive

parts of the brain involved in the mechanisms of pleasure, located in the midbrain at the top of the brainstem; its neurons synthesize DA, which their axons then send to the nucleus accumbens. The VTA is also influenced by endorphins whose receptors are targeted by opiate drugs ( heroin and morphine).

•  The nucleus accumbens is implicated in the reward circuit, with DA, which promotes desire, and serotonin, whose effects include satiety and inhibition. All drugs increase the production of DA in the n. accumbens, while reducing that of serotonin.

•  The prefrontal cortex, has a role in planning and motivating action, it is a significant relay in the reward circuit and is modulated by DA.

•  The locus coeruleus is an alarm centre of the brain and packed with norepinephrine, it plays an important role in drug addiction. When stimulated by a lack of the drug it drives the addict to do anything necessary to obtain a fix.

43

•  Three structures in the limbic system also play an active part in the pleasure circuit and in drug dependency:

•  the amygdala, which imparts agreeable or disagreeable affective colorations to perceptions.

•  The hippocampus which preserves the agreeable memories associated with taking the drug and the environment in which it is taken. Sometime in the future, these details may reawaken the desire to take the drug and perhaps contribute to recidivism in the patient.

•  The insular cortex, or insula, plays a role in the active pleasure-seeking associated both with food and with psychoactive substances. It tells us about the bodily states associated with our emotional experiences (Damasio). In this way, the insula might also contribute to the conscious aspect of our needs and desires.

44

La doppia via di LeDoux (1996)

Nucleo laterale

Nucleo centrale

Cortecce sensoriali (visiva)

Cortecce associative

Nuclei (N. Acc.,LC, ecc) attivatori

di risposte:

Sostanze Neuromodul.

Comport. Rifl.

Autonomiche

Endocrine (NA)

Amigdala

Talamo

Nuclei modulatori (NN. Raphe ecc)

VIA BASSA:

valutazione

sommaria e

risposta veloce

VIA ALTA:

riconoscimento

ed elaborazione

degli stimoli

45

DAT; DAT1; SLC6A3 Trasportatore della DA located

on chromosome 5p15.3

Mechanisms of Cocaine and Amphetamine DAT blocking Both of these mechanisms result in less removal of dopamine from the synapse and increased signaling, which is thought to underlie the pleasurable feelings elicited by these substances

This gene has a 40 bp variable number tandem repeat (VNTR) at the 3’ end UTR (rs28363170) which can be present in 3 to 13 copies. Its variation are associated with idiopathic epilepsy, ADHD, susceptibility to Parkinson disease, dependence on alcohol, cocaine and protection against nicotine dependence.

DAT is a SUBCORTICAL symporter (co-transport) of two Na+ ions and one Cl- ion with the DA substrate

a)

46

1

2

DAT

la cocaina nel n. accumbens, area limbica su cui terminano i neuroni mesencefal ici DA, blocca il DAT; essa inoltre presenta azione SNRI like e anestetica locale per blocco della conduzione dell’impulso nervoso nei canali Na+, induce infine una notevole dipendenza p s i c o l o g i c a e v o c a n d o l a produzione di DA dai centri della percezione del piacere (nucleo ventro-mediale del mesencefalo).

euforia

ansia disforia

D2→EUFORIA : ipervigilanza D1 → DISFORIA: malinconia, craving CRASH: sonno →anedonia

47

These findings suggest that a turnover of cathecholamines connected with polymorphism of the COMT gene and a high activity of COMT enzyme increases the risk of ED, particularly of anorexia nervosa. The risk is even higher for women with an allele of higher activity.

“Association of Eating Disorders with Catechol- O -Methyltransferase Gene Functional Polymorphism” Elżbieta Mikołajczyk Małgorzata Neuropsychobiology 2006;54:82–86

22q11.21-23 Val158Met G472A

DIGESTIONE CON ENZIMA DI RESTRIZIONE (BsaAI) DEI PRODOTTI DELLA PCR DELLA COMT su gel di poliacrilammide al 8%

COMT RHODIOLA↓ e)

48

49

CREB PKA mRNA

PKA

Effettore

SNRI

1) SNRI inibendo il reuptake, aumentano in poche ore i livelli sinaptici di 5-HT e NA

ORE

3) Il CREB aumenta l’espressione genica di BDNF (brain derived neurotrophic factor)

5) Trofismo neuronale

6) Neurogenesi

Remissione

Trattamento Patologia

SETTIMANE

GIORNI

Recettore NA

Recettore 5HT

NA

Mitocondrio MAO

NA re-uptake

Nucleo

5HT

Mitocondrio MAO

5HT re-uptake

SNRI

4) BDNF

COMT* 2) La prolungata somministrazione degli SNRI provoca un aumento di 5HT e NA => aumenta cAMP=> attiva PKA => Fosforila CREB (cAMP response element-binding protein

Il BDNF, sia centralmente che perifericamente, diminuisce la fame, aumenta il dispendio energetico, migliora l’iperglicemia e l’iperinsulinemia.

*Rodiola,Eleuterococco,Escolzia↓ *Trimetilglicina↕; Mg+, Metionina↑

protopina

50

•  C) Il BDNF è sintetizzato nel SNC e periferico come pro-neurotrofina e poi convertita dalla pro-convertasi intracellulare, in proteina matura (Seidah et al., 1996). Una volta sintetizzato, il BDNF viene immagazzinato in due diversi tipi di vescicole: un tipo è secreto continuamente mentre l'altro tipo si accumula in prossimità della membrana plasmatica e la liberazione avviene per esocitosi generalmente in seguito a uno stimolo (Reynolds A.J.et al.,2000) Nel SNC le aree con più alti livelli di BDNF sono l'ipotalamo, l'ippocampo, la corteccia cerebrale (soprattutto il lobo frontale e occipitale, l'insula, la corteccia motoria e sensitiva) e l'amigdala (Katoh-Semba R.et al.,1997;Nawa H. Nawa H.et al.,1995; Yan Q. et al., 1997);

•  Throughout life, BDNF influences the proliferation, differentiation, morphology, and functional activity of neuronal cells. ProBDNF is preferentially bound by p75NTR, a member of the tumor necrosis factor receptor super family, whereas mature BDNF preferentially binds to the TrkB receptor tyrosine kinase. BDNF binding to the TrkB receptor produces neurotrophic responses through rapid activation of the PI-3 kinase, Ras/MAPK, and PLC-γ pathways, thus influencing transcriptional events affecting the cell-cycle, neurite outgrowth, and synaptic plasticity. ProBDNF binding to the p75NTR gives rise to an increase in JNK (c-Jun N-terminal kinase) and NF-κB (nuclear factor κB), which triggers apoptosis, axonal retraction, or the pruning (potatura) of dendritic spines.

52

Registrazione di un potenziale a campo singolo da una fetta di ippocampo di ratto. La finestra mostra il posizionamento degli elettrodi di stimolazione e di registrazione all’interno della fetta, mentre nella parte inferiore, sono riportate le due tracce dei Potenziali Post Sinaptici Eccitatori (EPSP) registrati prima e dopo una stimolazione tetanica ad alta frequenza.

• Si propongono due modelli di plasticità neuronale: il potenziamento a lungo termine (LTP) e la depressione a lungo termine (LTD). Nei ratti scariche di stimoli ad alta frequenza potenziano la trasmissione sinaptica mentre stimoli a bassa frequenza la deprimono (Bliss T.V.et al.,1973).

Induzione sperimentale della LTP

53

LEGANDO (DROGA/ COMPORTAMENTO ALIMENTARE) •  IDROFILO ↓ LIPOFILO

•  RECETTORE •  ↓ ↓

•  DI MEMBRANA CITOPLASMATICO •  PLASMATICA NUCLEARE

•  ↓ ↓ •  D1 D2

•  ACCOPPIATO a ACCOPPIATO a •  PROTEINA G STIMOLANTE (GS) PROTEINA G INIBENTE (GI)

•  INDUCE↓ INIBISCE ↑ •  SECONDI MESSAGGERI (IP3, Ca2+, 3’-5’cAMP)

•  + •  CRE-responsive elements (elementi di risposta al cAMP) cis agenti genici nel nucleo

delle varie aree cerebrali •  si ↓ legano al

•  FosPROMOTER (DNA) •  ↓ modulano

•  RNA polimerasi •  ↓ trascrizione

•  mRNA

•  esprime↓ fattori trascrizionali e BDNF •  IEG (IMMEDIATE EARLY GENES)

•  gruppo fos: c-fos, fosB, fra1, fra2; gruppo jun: c-jun, Jun-B, Jun-D •  codificano ↓ rispettivamente

•  Fos, FosB e D-FosB, Fra-1, Fra-2, Jun, JunB, JunD. Fos related antigens isoforme del DfosB.

Catena di trasduzione

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Il BDNF è localizzato sul cromosoma 11p14.1. It spans about 134.5 million bp (4 and 4.5 percent of the total DNA in cells). It is one of the most gene- and disease-rich in the human genome. It contains between 1,300 and 1,700 genes. 11,600 genes per megabase, including 1,524 protein-coding genes and 765 pseudogenes. More than 40% of the 856 olfactory receptor genes are located in 28 single- and multi-gene clusters along this chromosome.

55

il polimorfismo (SNP) funzionale del BDNF G196A val66met …

Molecular Psychiatry (2009), 1–15 Interactions between BDNF G196A -

Val66Met polymorphism and early life stress predict brain and arousal

pathways tosyndromal depression and anxiety JM Gattet al.

Abnorm Psychol. 2008 Aug;117(3):699-704. The psychology of psychiatric genetics:

evidence that positive emotions in females moderate genetic sensitivity to social stress associated with the BDNF

Val-sup-6-sup-6Met polymorphism. Wichers M et al.

Psychoneuroendocrinology Jan 2010; The BDNF Val66Met polymorphism affects HPA-axis reactivity to acute

stress. Alexander N et al.*

Psychopharmacology (Berl). 2010 Aug 12. The impact of childhood abuse and recent

stress on serum brain-derived neurotrophic factor and the moderating role of BDNF Val

(66)Met. Elzinga BM et al.

Stress. 2011 Jul 26. Influence of brain-derived neurotrophic

factor and catechol O-methyl transferase polymorphisms on effects of meditation on plasma catecholamines and stress.

Jung YH et al.

Br J Psychiatry. 2010 Nov;197:365-71. Polymorphisms in BDNF (Val66Met) and 5-HTTLPR, morning cortisol and subsequent

depression in at-risk adolescents. Goodyer IM et al.

56 56

Negli uomini il polimorfismo funzionale GG/Val66Val del BDNF aumenta la produzione salivare di

cortisolo in situazione di stress (Shalev et al, 2009).

Mentre nelle donne GA/Val66Met risulta una maggiore suscettibilità

e vulnerabilità allo stress. Uomini portatori dell’allele A/met-

presentano una secrezione di cortisolo più attenuata rispetto ai

soggetti omozigoti per l’allele val- che si traduce in una

diminuita risposta endocrina e cardiovascolare allo stress.

(*Alexander et al.,2010)

LOW PSY ELA

57

Normale Stress Antidepressivi

Glucocorticoidi Serotonina e NA BDNF

Glucocorticoidi BDNF

Aumentata sopravvivenza e crescita

Normale sopravvivenza e crescita

Fattori Genetici

Atrofia/morte neuronale

• Altri danni neuronali: •  Ipossia - Ischemia •  Ipoglicemia • Neurotossine • Virus

(N.Brunello)

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Il DNA totale può essere estratto da un tampone buccale.

PCR REAL TIME

Provette per AMPLIFICAZIONE con PCR

SELEZIONE DEI FILAMENTI

PURIFICAZIONE DEL DNA ESTRAZIONE DEL DNA

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