1

DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

2

1. IME ZDRAVILA MabThera 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 viala za enkratno uporabo vsebuje 100 mg rituksimaba v 10 ml (10 mg/ml). Rituksimab je z genskim inženirstvom pridobljeno himerno mišje/humano monoklonsko protitelo. Je glikoziliran imunoglobulin s humanim IgG1 konstantnim delom in mišjo lahko in težko verigo v variabilnem delu. Protitelo je pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (ovarij kitajskega hrčka) in očiščeno z afinitetno kromatografijo ter ionsko izmenjavo, vključno s specifičnimi postopki odstranjevanja in inaktivacije virusov. Za pomožne snovi glejte 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Koncentrat za raztopino za infundiranje Zdravilo MabThera je bistra, brezbarvna tekočina. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s III. do IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so odporni na kemoterapijo in pri katerih se je bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila. Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s III. do IV. stadijem folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo CVP. Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov z difuznim ne-Hodgkinovim limfomom s CD20 pozitivnimi velikimi celicami B v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1 (Farmakodinamične lastnosti). 4.2 Odmerjanje in način uporabe Standardno odmerjanje Pripravljeno raztopino zdravila MabThera dajemo kot intravensko infuzijo v določenem času. Infuzije zdravila MabThera moramo dajati v bolnišničnem okolju, kjer so naprave za oživljanje nemudoma na voljo in kjer je zaradi prisotnosti onkologa/hematologa zagotovljen natančen nadzor. V premedikaciji uporabljamo zdravila za lajšanje bolečin in antihistaminike, npr. paracetamol in difenhidramin, ki jih dajemo pred vsako infuzijo zdravila MabThera. Če zdravila MabThera ne dajemo v kombinaciji s kemoterapijo CHOP, pride v poštev tudi premedikacija s kortikosteroidi. Bolnike moramo zaradi možnosti pojava sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) natančno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhialni spazmi ali hipoksija, moramo infuzijo takoj prekiniti. Pri bolniku v takem primeru preverimo – vključno z

3

laboratorijskimi testi – možnost pojava sindroma razpada tumorja in pljučno infiltracijo z rentgenskim pregledom prsnega koša. Z infuzijo nadaljujemo šele po prenehanju vseh simptomov, po vzpostavitvi normalnih laboratorijskih vrednosti in po rentgenskih izvidih. Hitrost infuzije naj bo v začetku polovica predhodne. Če ponovno pride do enakih neželenih reakcij, razmislimo o ukinitvi zdravljenja. Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (poglavje 4.8) lahko običajno zmanjšamo z manjšim infuzijskim pretokom. Po izboljšanju simptomov infuzijski pretok ponovno povečamo. Folikularni ne-Hodgkinov limfom Priporočeni odmerek zdravila MabThera kot monoterapija je pri odraslih bolnikih 375 mg/m2 telesne površine, intravensko, štiri tedne enkrat na teden. Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo CVP, 375 mg/m2 telesne površine, damo v 8 ciklih (21 dni/cikel) na 1. dan vsakega cikla kemoterapije po intravenskem dajanju kortikosteroidne komponente CVP. Ponovno zdravljenje ob ponovitvi ne-Hodgkinovega limfoma: bolnike, ki so se prvotno odzvali na zdravilo MabThera, so z zdravilom MabThera zdravili tudi ob ponovitvi bolezni z odmerkom 375 mg/m2 telesne površine, intravensko, štiri tedne enkrat na teden (glejte poglavje 5.1). Difuzni ne-Hodgkinov limfom z velikimi celicami B Zdravilo MabThera moramo uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočen odmerek 375 mg/m2 telesne površine damo na 1. dan vsakega ciklusa kemoterapije po intravenskem dajanju kortikosteroidne komponente CHOP. Varnosti in učinkovitosti zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki niso ugotavljali. Prva infuzija: priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg/h; po prvih 30 minutah jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 50 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h. Nadaljnje infuzije: nadaljnje odmerke zdravila MabThera lahko dajemo z začetno hitrostjo 100 mg/h in jih lahko povečujemo po 100 mg/h v 30-minutnih časovnih intervalih, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h. Prilagajanje odmerkov med zdravljenjem Zmanjševanje odmerkov zdravila MabThera ni potrebno. Ko dajemo zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapevtiki CHOP ali CVP, moramo standardno zmanjšati odmerke kemoterapevtikov. 4.3 Kontraindikacije Zdravilo MabThera je kontraindicirano pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za katerokoli sestavino tega zdravila ali za beljakovine glodalcev. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Bolnike z veliko tumorsko maso ali velikim številom (≥ 25.000/mm3) krožečih malignih celic, pri katerih obstaja večje tveganje izjemno hudega sindroma sproščanja citokinov, zdravimo izjemno pazljivo in le, če so bile vse druge možnosti zdravljenja že izčrpane. Te bolnike moramo ob prvi infuziji natančno opazovati. Že ob prvi infuziji razmislimo o zmanjšanju pretoka. Za močno izražen sindrom sproščanja citokinov je značilna močna dispneja, ki jo pogosto spremlja bronhialni spazem ali hipoksija skupaj z zvišano telesno temperaturo, mrzlico, otrplostjo, koprivnico in angioedemom. Ta sindrom je lahko v povezavi z nekaterimi pojavnimi značilnostmi sindroma razpada tumorja, kot so na primer hiperurikemija, hiperkaliemija, hipokalciemija, akutna odpoved ledvic, povišan LDH, in je lahko povezan z akutno odpovedjo dihal in smrtjo. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo pojavi, kot so pljučna intersticijska infiltracija ali edem, viden ob rentgenskem

4

pregledu prsnega koša. Sindrom se pogosto pojavi v eni ali dveh urah po začetku prve infuzije. Pri bolnikih z anamnezo pljučne insuficience ali bolnikih s pljučno tumorsko infiltracijo je večja možnost slabega izida in jih je treba zdraviti z večjo previdnostjo. Pri bolnikih, pri katerih se je razvil hud sindrom sproščanja citokinov, z infuzijo takoj prekinemo (glejte poglavje 4.2) in zagotovimo agresivno simptomatično zdravljenje. Ker začetnemu izboljšanju kliničnih znakov lahko sledi poslabšanje, moramo te bolnike natančno opazovati, dokler sindroma razpada tumorja in pulmonarne infiltracije nista odpravljena ali pa izključena. Pri nadaljevanju zdravljenja po prenehanju znakov in simptomov se je pri bolnikih le redko pojavil ali ponovil močan sindrom sproščanja citokinov. Pri 10 % bolnikov, ki so jih zdravili z zdravilom MabThera, so opazili z infuzijo povezane neželene učinke, vključno s sindromom sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.8), ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhialni spazem. Ti simptomi običajno izginejo s prenehanjem infuzije zdravila MabThera in z dajanjem zdravila za lajšanje bolečine, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine ali bronhodilatatorja ter po potrebi kortikosteroidov. V zvezi z neželenimi učinki glejte zgoraj naveden opis sindroma sproščanja citokinov. Po intravenskem dajanju beljakovin bolnikom so poročali še o anafilaktičnih in drugih reakcijah preobčutljivosti. Za razliko od sindroma sproščanja citokinov se resnične reakcije preobčutljivosti tipično pojavljajo že v nekaj minutah po začetku infuzije. Treba je zagotoviti takojšnjo uporabo zdravil za zdravljenje reakcij preobčutljivosti, kot so npr. adrenalin, antihistaminiki in kortikosteroidi za primer, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije. Klinične manifestacije anafilakse so lahko podobne manifestacijam sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). Reakcije v zvezi s preobčutljivostjo so v skladu s poročili redkejše od reakcij, ki so v zvezi s sproščanjem citokinov. Ker se med infuzijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba paziti, da 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera bolnik preneha jemati zdravilo proti visokemu tlaku. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris ali srčne aritmije, okvare srčne mišice ali miokardni infarkt, zato je treba bolnike z anamnezo obolenja srca in/ali kardiotoksične kemoterapije natančno opazovati. Čeprav zdravilo MabThera ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, pri katerih je število nevtrofilcev < l,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l, ker so klinični podatki pri njih omejeni. Zdravilo MabThera so uporabili pri 21 bolnikih z avtologno transplantacijo kosti in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih se predvideva zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se sprožila mielotoksičnost. Pri samostojnem zdravljenju z zdravilom MabThera je treba občasno spremljati stanje števila celic celotne krvne slike, vključno s trombociti. Kadar dajemo zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapevtiki CHOP ali CVP, moramo redno spremljati celotno krvno sliko. Pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab in hkrati citotoksično kemoterapijo, so se pojavili zelo redki primeri reaktivacije hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom. V poročilih so zajeti podatki o stanju predhodne bolezni in o citotoksični kemoterapiji. Bolnike z anamnezo okužbe s hepatitisom B, je treba skrbno spremljati za znake aktivne okužbe hepatitisa B, kadar hkrati z rituksimabom prejemajo tudi citotoksično kemoterapijo. Pripravljene raztopine za infuzijo ne smemo dajati v obliki hitre intravenske injekcije ali bolusa. Uporaba v pediatriji Varna in učinkovita uporaba zdravila MabThera pri otrocih ni bila potrjena. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Trenutno ni na voljo podatkov o drugih mogočih medsebojnih učinkih pri uporabi zdravila MabThera. Bolniki s titri humanih protimišjih protiteles ali humanih protihimernih protiteles (HAMA/HACA)

5

lahko izkazujejo alergijske reakcije ali reakcije preobčutljivosti, če jih zdravimo z drugimi diagnostničnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi. Toleranca pri sočasni ali poznejši kombinaciji z zdravilom MabThera (razen CHOP ali CVP) z drugimi sredstvi, ki povzročajo upad normalnih celic B, ni povsem dokazana. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Študije o vplivu rituksimaba na sposobnost za razmnoževanje pri živalih niso bile opravljene. Prav tako ni znano, ali lahko zdravilo MabThera, če ga prejema nosečnica, povzroči poškodbe ploda ali vpliva na sposobnost za razmnoževanje. Ker pa je znano, da IgG lahko prehaja posteljico, lahko rituksimab pri plodu povzroči upad celic B. Zato naj nosečnice ne prejemajo zdravila MabThera, razen če pričakovane koristi prevladajo nad mogočim tveganjem. Zaradi dolgega časa zadrževanja rituksimaba v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B, bi morale ženske v rodnem obdobju med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še do 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva. Dojenje Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko, vendar pa zaradi dejstva, da se materin IgG izloča v materino mleko, z zdravilom MabThera ne zdravimo žensk, ki dojijo. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, čeprav farmakološko delovanje in neželeni učinki, o katerih so poročali, ne kažejo na to, da bi lahko prišlo do takih učinkov. 4.8 Neželeni učinki Samostojno zdravljenje Naslednji podatki so zbrani od 356 bolnikov, ki so med klinični študijami brez primerjalne skupine prejemali zdravilo MabThera (glejte poglavje 5.1). Večina bolnikov je prejela 4 odmerke zdravila MabThera 375 mg/m2 enkrat na teden. 39 od teh bolnikov je imelo obsežno bolezen (lezije ≥ 10 cm), 58 bolnikov pa je prejelo več kot eno zdravljenje z zdravilom MabThera (60 ponovnih zdravljenj). 37 bolnikov je prejelo 8 odmerkov po 375 mg/m2, 25 bolnikov pa je v fazi I prejelo 4 različne odmerke, od 375 mg/m2, v velikosti enkratnega odmerka do 500 mg/m2. Preglednica prikazuje neželene učinke, za katere menijo, da so vsaj verjetno povezani z zdravilom MabThera in so se pojavili med zdravljenjem ali do 12 mesecev po končanem zdravljenju. Neželeni učinki so ocenjeni glede na štiristopenjsko lestvico skupnih toksičnih kriterijev Kanadskega nacionalnega inštituta za rak (NCIC). Preglednica 1. Povzetek neželenih učinkov, ki so jih opazili pri ≥ 1 % od 356 bolnikov, ki so med kliničnimi preskušanji prejemali zdravilo MabThera kot monoterapijo Vse stopnje Stopnja 3 in 4 Organski sistemi Neželeni učinek

% %

Katerikoli neželeni učinek 91,0 17,7 Telo kot celota vročina 48,3 0,6 mrzlica 31,7 2,2 astenija 18,0 0,3 glavobol 12,6 0,6

6

Vse stopnje Stopnja 3 in 4 Organski sistemi Neželeni učinek

% %

vnetje grla 7,6 - bolečina v trebuhu 7,0 0,6 bolečina v hrbtu 4,5 0,3 bolečina 4,2 - rdečica 4,2 - bolečina v prsnem košu 2,2 - občutek slabosti 2,0 - tumorska bolečina 1,7 - sindrom prehlada 1,4 - bolečina v vratu 1,1 - Srčne in žilne bolezni hipotenzija 9,8 0,8 hipertenzija 4,5 0,3 tahikardija 1,4 - aritmija 1,4 0,6 ortostatska hipotenzija 1,1 - Bolezni prebavil navzeja 17,1 0,3 bruhanje 6,7 0,3 driska 4,2 - dispepsija 2,8 - anoreksija 2,8 - disfagija 1,4 0,3 stomatitis 1,4 - zaprtje 1,1 - Bolezni krvi in limfatičnega sistema levkopenija 12,4 2,8 nevtropenija 11,2 4,2 trombocitopenija 9,6 1,7 anemija 3,7 1,1 Presnovne in prehranske motnje angioedem 10,7 0,3 hiperglikemija 5,3 0,3 periferni edem 4,8 - povišan LDH 2,2 - hipokalciemija 2,2 - edem obraza 1,1 - zmanjšanje telesne mase 1,1 - Bolezni mišično-skeletnega sistema mialgija 8,1 0,3 artralgija 5,9 0,6 hipertonija 1,4 - bolečina 1,1 0,3 Bolezni živčevja omotica 7,3 - parestezija 2,5 - tesnoba 2,2 - nespečnost 2,2 - vazodilatacija 1,7 - hipestezija 1,4 - agitacija 1,4 - Bolezni dihal

7

Vse stopnje Stopnja 3 in 4 Organski sistemi Neželeni učinek

% %

bronhospazem 7,9 1,4 rinitis 7,3 0,3 pogostejši kašelj 5,1 0,3 dispneja 2,2 0,8 bolečina v prsnem košu 1,1 - bolezni dihalnih poti 1,1 - Bolezni kože in podkožja pruritus 12,4 0,3 izpuščaj 11,2 0,3 urtikarija 7,3 0,8 nočno znojenje 2,8 - znojenje 2,8 - Posebna čutila motnje solzenja 3,1 - konjunktivitis 1,4 - bolečina v ušesu 1,1 - tinitus 1,1 -

Opazili so tudi naslednje neželene učinke (< 1 %): motnje koagulacije, astmo, bolezni pljuč, bronhiolitis obliterans, hipoksijo, povečanje trebuha, bolečino na mestu infundiranja, bradikardijo, limpadenopatijo, nervozo, depresijo, motnje okusa. Neželeni učinki, povezani z infuzijo: neželeni učinki, povezani z infuzijo, ki so jih opazili pri več kot 50 % bolnikov, so se pojavili predvsem med prvim infundiranjem, običajno v prvi ali drugi uri infundiranja. Takšni primeri se nanašajo v glavnem na zvišano telesno temperaturo, mrzlico in otrplost. Drugi simptomi so še rdečica, angioedem, slabost, koprivnica/izpuščaj, utrujenost, glavobol, vnetje grla, rinitis, bruhanje in tumorska bolečina. Pri 10 % primerov sta omenjene simptome spremljala še znižan krvni tlak in bronhialni spazem. Redkeje se je pri bolnikih pojavilo poslabšanje predhodnih bolezenskih stanj srca, kot so angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje. Pojavnost simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami znatno zmanjšuje (glejte poglavje 4.4). Okužbe: zdravilo MabThera je pri bolnikih povzročilo zmanjšanje števila celic B za 70 % do 80 %, vendar pa je bilo povezano z zmanjšanjem koncentracij serumskih imunoglobulinov le pri manjšem številu bolnikov. Dogodki, povezani z okužbo, so se ne glede na oceno njihovega vzroka pojavili pri 30,3 % od 356 bolnikov: 18,8 % bolnikov je imelo bakterijske okužbe, 10,4 % jih je imelo virusne okužbe, 1,4 % jih je imelo glivične okužbe, 5,9 % pa jih je imelo okužbo neznanega izvora. Hudi dogodki, povezanimi z okužbami (stopnja 3 ali 4), vključno s sepso, so se pojavili pri 3,9 % bolnikov; pri 1,4 % med zdravljenjem in pri 2,5 % po zdravljenju. Vloga zdravila MabThera ali anamneza ne-Hodgkinovega limfoma ter predhodnega zdravljenja na razvoj teh okužb ni določljiva, ker so ta preskušanja potekala brez primerjalne skupine. Hematološki neželeni učinki: pri manjšem številu bolnikov se pojavljajo hematološke nepravilnosti, ki pa so običajno blage in izginejo. Huda (stopnja 3 in 4) trombocitopenija in nevtropenija sta ste pojavili pri 1,7 % in 4,2 % bolnikov, hudo anemijo pa so opazili pri 1,1 % bolnikov. Po zdravljenju z zdravilom MabThera so poročali o enkratnem pojavu prehodne aplastične anemije (čista aplazija rdečih krvnih celic) in o redkih pojavih hemolitične anemije. Kardiovaskularni dogodki: kardiovaskularne dogodke so med zdravljenjem opazili pri 18,8 % bolnikih. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Pri dveh bolnikih (0,6 %) se je med infuzijo zdravila MabThera pojavila aritmija stopnje 3 ali 4 (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo), pri enem bolniku z anamnezo miokardnega infarkta pa so poročali o angini pektoris, ki se je 4 dni pozneje razvila v miokardni infarkt.

8

Podskupine: Starejši bolniki: (≥ 65 let): incidenca kateregakoli neželenega učinka stopnje 3 in 4 je bila pri starejših (n = 94) in pri mlajših bolnikih (n = 237) podobna (starejši bolniki 88,3 %, mlajši bolniki 92,0 % za katerikoli neželeni učinek; 16,0 % starejši bolniki, 18,1 % mlajši bolniki za neželene učinke stopnje 3 in 4). Obsežna bolezen: bolniki z obsežno boleznijo (n = 39) so imeli večjo incidenco neželenih učinkov stopnje 3 in 4 kot bolniki brez obsežne bolezni (n = 195) (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca kateregakoli neželenega učinka je bila v obeh skupinah podobna (92,3 % pri obsežni bolezni v primerjavi z 89,2 % pri neobsežni bolezni). Ponovno zdravljenje: odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju (n = 60) z zdravilom MabThera pojavili katerikoli neželeni učinki in neželeni učinki stopnje 3 in 4, je bil podoben odstotku bolnikov, pri katerih so se katerikoli neželeni učinki in neželeni učinki stopnje 3 in 4 pojavili po prvi izpostavitvi zdravilu MabThera (n = 203) (95,0 % v primerjavi z 89,7 % za katerikoli neželeni učinek in 13,3 % v primerjavi s 14,8 % za neželene učinke stopnje 3 in 4). Neželeni učinki, ki so jih opazili pri drugih kliničnih preskušanjih samostojnega zdravljenja: pri kliničnem preskušanju zdravljenja difuznega limfoma velikih celic B z zdravilom MabThera so poročali o enem primeru serumske bolezni. Kombinacija s kemoterapevtiki CVP Naslednji podatki so zbrani iz randomiziranega kliničnega preskušanja faze III, kjer so pri 321 bolnikih primerjali kombinacijo zdravila MabThera in CVP (R-CVP) s CVP (162 R-CVP, 159 CVP). Razlike med zdravljenima skupinama z ozirom na tip in incidenco neželenega učinka so bile v glavnem zaradi tipičnih neželenih učinkov povezanih s samostojnim zdravljenjem z zdravilom MabThera. Naslednje klinične neželene učinke stopnje 3 do 4 so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala R-CVP z ≥ 2 % višjo incidenco v primerjavi z zdravljeno skupino, ki je prejemala CVP, zato so jih lahko pripisali R-CVP. Neželene učinke so ocenjevali po štiristopenjski lestvici skupnih toksičnih kriterijev Kanadskega nacionalnega inštituta za rak (NCI): - utrujenost: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP), - nevtropenija: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP). Reakcije, povezane z infuzijo: znaki in simptomi hudih ali življenjsko ogrožajočih reakcij (NCI CTC stopnje 3 in 4), povezanih z infuzijo (opisane kot reakcije, ki se pojavijo prvi ali drugi dan infuzije z zdravilom MabThera), so se pojavili pri 9 % vseh bolnikov, ki so prejeli R-CVP. Ti rezultati so skladni z opaženimi pri samostojnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4 in 4.8, Neželeni učinki, samostojno zdravljenje), in so vključevali rigor, utrujenost, dispnejo, dispepsijo, navzejo, izpuščaj BDO, rdečico. Okužbe: skupni delež bolnikov z infekcijskimi ali parazitskimi boleznimi med zdravljenjem in 28 dni po zaključku zdravljenja v okviru preskušanja je bil primerljiv med obema zdravljenima skupinama (33 % R-CVP, 32 % CVP). Najpogostejše okužbe so bile okužbe zgornjega respiratornega trakta. Pojavile so se pri 12,3 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in pri 16,4 % bolnikov, ki so prejemali CVP. Večino teh okužb je predstavljal nazofaringitis. Hude okužbe so opazili pri 4,3 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in pri 4,4 % bolnikov, ki so prejemali CVP. Med to študijo niso poročali o življenjsko nevarnih okužbah.

9

Hematološke laboratorijske nepravilnosti: pri 24 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in 14 % bolnikov, ki so prejemali CVP, se je med zdravljenjem pojavila nevtropenija stopnje 3 ali 4. Delež bolnikov z nevtropenijo stopnje 4 je bil primerljiv med obema zdravljenima skupinama. Te laboratorijske ugotovitve so priglasili kot neželene učinke in zaradi njih je medicinska podpora bila potrebna pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali CVP. Preostalih laboratorijskih nepravilnosti niso zdravili in so se popravile brez pomoči. Višja incidenca nevtropenije v skupini R-CVP ni bila povezana z višjo incidenco infekcijskih in parazitskih bolezni. Med obema zdravljenima skupinama ni bilo opaženih pomembnih razlik z ozirom na anemijo stopnje 3 in 4 (0,6 % R-CVP in 1,9 % CVP) ter trombocitopenijo (1,2 % v skupini R-CVP, v CVP skupini pa ta neželen učinek ni bil opažen). Kardialni dogodki: skupna incidenca srčnih motenj v populaciji, za katero so zbrani podatki o varnosti, je bila nizka (4 % R-CVP, 5 % CVP), pomembnih razlik med zdravljenima skupinama ni bilo. Kombinacija s kemoterapevtiki CHOP Spodnja preglednica prikazuje klinične neželene učinke stopnje 3 do 4, vključno z okužbami stopnje 2, ki so se pojavili v randomiziranem kliničnem preskušanju faze III, v katerem so pri populaciji 398 bolnikov primerjali zdravilo MabThera in CHOP (R-CHOP) s samostojnim zdravljenjem s CHOP. Neželene učinke, ki so prikazani, so v skupini R-CHOP opazili bolj pogosto (≥ 2-% razlika) v primerjavi s skupino CHOP in jih zato pripisujemo R-CHOP (mejna vrednost absolutne incidence 2 %). Neželene učinke so ocenjevali po štiristopenjski lestvici skupnih toksičnih kriterijev Kanadskega nacionalnega inštituta za rak (NCIC). Preglednica 2: Neželeni učinki stopnje 3 in 4, ki so se pojavili z incidenco večjo ali enako 2 % (vključno z okužbami stopnje 2) v skupini R-CHOP v primerjavi s skupino CHOP (skupna mejna vrednost incidence 2 %) R-CHOP CHOP n = 202 n = 196 % % Infekcijske in parazitske bolezni bronhitis 11,9 8,2 herpes zoster 4,0 1,5 akutni bronhitis 2,5 0,5 sinusitis 2,5 - Bolezni dihal dispneja 8,9 3,6 Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije drgetanje 3,5 1,0 Žilne bolezni hipertenzija 2,5 0,5 Srčne bolezni fibrilacija atrijev 2,5 0,5

Reakcije, povezane z infuzijo: reakcije stopnje 3 in 4, povezane z infuzijo (opisane kot reakcije, ki se pojavijo prvi ali drugi dan infuzije z zdravilom MabThera), so se pojavile pri prvem ciklu R-CHOP pri približno 9 % bolnikov. Do osmega cikla R-CHOP se je pogostnost reakcij stopenj 3 in 4, povezanih z infuzijo, zmanjšala na manj kot 1 %. Znaki in simptomi so bili primerljivi s tistimi, ki so jih opazili pri monoterapiji (glejte poglavji 4.4 in 4.8, Neželeni učinki, monoterapija), in so vključevali zvišano telesno temperaturo, mrzlico, hipotenzijo, hipertenzijo, tahikardijo, dispnejo, bronhospazem, navzejo, bruhanje, bolečino in značilnosti sindroma lize tumorjev. Dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri posameznikih med zdravljenjem z R-CHOP, so bili miokardni infarkt, fibrilacija atrijev in pljučni edem.

10

Okužbe: delež bolnikov, pri katerih so se pojavile okužbe stopnje 2 do 4 s febrilno nevtropenijo ali brez, je znašal 55,4 % v skupini R-CHOP in 51,5 % skupini CHOP. Febrilno nevtropenijo (to je brez poročila o dokumentirani okužbi) so opazili le med zdravljenjem, in sicer pri 20,8 % v skupini R-CHOP in 15,3 % v skupini CHOP. Celotna incidenca okužb stopnje 2 do 4 je bila 45,5 % v skupini R-CHOP in 42,3 % v skupini CHOP, razlik v incidenci sistemskih bakterijskih ali glivičnih okužb ni bilo. Glivične okužbe stopnje 2 do 4 so bile pogostejše v skupini R-CHOP (4,5 %) v primerjavi s skupino CHOP (2, 6 %). Ta razlika je bila posledica večje incidence lokaliziranih okužb s kandidozo med zdravljenjem. Incidenca okužb s herpesom zostrom stopnje 2 do 4, vključno z očesnim herpesom zoster, je bila večja v skupini R-CHOP (4,5 %) kot pa v skupini CHOP (1,5 %), med zdravljenjem je bilo 7 primerov od 9 v skupini R-CHOP. Hematološki dogodki: po vsakem ciklu zdravljenja sta se levkopenija in nevtropenija stopnje 3 in 4 pojavili pogosteje v skupini R-CHOP kot pa v skupini CHOP (skupina R-CHOP: levkopenija v 88 %, nevtropenija v 97 %; skupina CHOP: levkopenija v 79 %, nevtropenija v 88 %). Dokazov, da bi trajala nevtropenija v skupini R-CHOP dlje časa, ni bilo. Med obema skupinama ni bilo razlik v incidenci anemije stopnje 3 in 4 (19 % v skupini CHOP, 14 % v skupini R-CHOP) ter trombocitopenije stopnje 3 in 4 (16 % v skupini CHOP, 15 % v skupini R-CHOP). Čas do okrevanja od vseh hematoloških okvar je bil v obeh skupinah primerljiv. Kardialni dogodki: incidenca srčnih aritmij, predominantno supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija ter fibrilacija/plapolanje atrijev stopnje 3 in 4, je bila večja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5 %). Vse aritmije so se pojavile v povezavi z infuzijo zdravila MabThera ali pa so bile povezane s predisponiranimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. V incidenci ostalih kardialnih dogodkov stopnje 3 in 4, vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami srčnožilne bolezni, med obema skupinama R-CHOP in CHOP ni bilo razlik. Nevrološki dogodki: med prvim ciklom zdravljenja so se pri 4 bolnikih (2 %) v skupini R-CHOP, ki so imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, pojavili tromboembolični cerebrovaskularni neželeni učinki. Med zdravljenima skupinama ni bilo razlik v pogostnosti med drugimi tromboemboličnimi dogodki. Za razliko od teh bolnikov, so se pri treh bolnikih (1,5 %) pojavili cerebrovaskularni neželeni učinki v skupini CHOP, vsi pa so se pojavili v obdobju spremljanja bolnika. Postmarketinške izkušnje V postmarketinškem spremljanju varnosti zdravila MabThera so opazili naslednje resne neželene učinke: Bolezni krvi in limfatičnega sistema redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) pozna nevtropenija1 zelo redki (< 1/10.000) pancitopenija

aplastična anemija prehodno zvišanje koncentracij IgM v serumu2

Bolezni srčnožilnega sistema redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) *hudi srčni zapleti3 zelo redki (< 1/10.000) *odpoved srca3

*miokardni infarkt3 Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta zelo redki (< 1/10.000) †izguba sluha Očesne bolezni zelo redki (< 1/10.000) †huda izguba vida Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zelo redki (< 1/10.000) *večorganska odpoved Bolezni imunskega sistema občasni (≥ 1/1.000, < 1/100) neželeni učinki, povezani z infuzijo

11

redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) anafilaksa zelo redki (< 1/10.000) *sindrom razpada tumorjev

*sindrom sproščanja citokinov serumska bolezen reaktivacija hepatitisa B4

Bolezni živčevja zelo redki (< 1/10.000) centralna nevropatija

periferna nevropatija †paraliza obraznega živca †izguba drugih čutil

Bolezni sečil zelo redki (< 1/10.000) *ledvična odpoved Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) *bronhospazem zelo redki (< 1/10.000) *odpoved dihal

pljučni infiltrati intersticijska pljučnica

Bolezni kože in podkožja zelo redki (< 1/10.000) hude kožne reakcije z buloznimi spremembami

toksična epidermalna nekroliza5 Žilne bolezni zelo redki (< 1/10.000) vaskulitis (pretežno kožni)

levkocitoplastični vaskulitis * Z infuzijo povezani neželeni učinki. Redko so poročali o smrtnih primerih. † Znaki in simptomi centralne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju z zdravilom MabThera. 1 Nevtropenija, ki se je pojavila več kot štiri tedne po zadnji infuziji zdravila MabThera. 2 V postmarketinških študijah rituksimaba pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih. 3 Opaženi v glavnem pri bolnikih s predhodnimi obolenji srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno povezani z neželenimi učinki, povezanimi z infuzijo. 4 Pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo, so poročali o zelo redkih primerih reaktivacije hepatitisa B. 5 Vključno s smrtnimi primeri. 4.9 Preveliko odmerjanje Pri kliničnih preskušanjih pri človeku ni nobenih izkušenj v zvezi s prevelikim odmerjanjem zdravila MabThera. Vendar pa večjih odmerkov od 500 mg/m2 telesne površine niso preskušali. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: LO1XC02. Rituksimab se veže specifično na transmembranski antigen, CD20, neglikoziliran fosfoprotein, nameščen na pre-B in dozorelih limfocitih B. Antigen je izražen pri > 95 % vseh B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov (NHL). CD20 najdemo tako na običajnih kot na malignih celicah B, vendar ne na matičnih hematopoetskih celicah, pro-B-celicah, normalnih plazemskih celicah ali drugem normalnem tkivu. Po vezavi s

12

protitelesom ne vstopa v notranjost celice, niti se ne odcepi s celične površine. CD20 ne kroži v plazmi kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo na protitelo. Fab domena rituksimaba se veže na antigen CD20 na B-limfocitih in prek domene Fc sproži imunska dogajanja, ki privedejo do razgradnje celic B. Mogoča mehanizma celične razgradnje vsebujeta od komplementa odvisno citotoksičnost (CDC), ki je posledica vezave Clq in od protiteles odvisno celično citotoksičnost (ADCC), ki jo posreduje eden ali več receptorjev Fcγ na površini granulocitov, makrofagov ali naravnih celic ubijalk. Vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči celično smrt z apoptozo. Srednje število perifernih celic B se je po zaključku prvega odmerka znižalo pod običajno vrednost in se začelo ponovno popravljati po 6 mesecih. Število celic B se normalizira med 9 in 12 meseci po zaključku zdravljenja. Folikularni ne-Hodgkinov limfom: Samostojno zdravljenje: Začetno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden: v ključnem preskušanju je 166 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni ne-Hodgkinov limfom celic B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje, 4 tedne prejemalo po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odziv (ORR, overal response rate) populacije z namenom zdraviti (ITT, the intent-to-treat) je bil 48-% (95-% interval zaupanja 41−56 %), od tega je popoln odziv (CR, complete response) pri 6 %, delni odziv (PR, partial response) pa pri 42 %. Srednji čas do napredovanja bolezni (TTP, time to progression) je pri odzivnih bolnikih znašal 13 mesecev. V analizi podskupine je bil celokupen odziv večji pri bolnikih s histološkimi podtipi IWF B, C in D (58 %) v primerjavi s podtipom IWF A (12 %); večji pri bolnikih, katerih največje lezije so bile v največjem premeru manjše od 5 centimetrov (53 %) kot pri bolnikih, katerih lezije so bile v največjem premeru večje kot 7 centimetrov (38 %). Celokupen odziv pri bolnikih, pri katerih je prišlo do recidivnosti, je bil večji pri bolnikih, občutljivih za kemoterapijo (50 %), kot pa pri bolnikih, odpornih proti kemoterapiji (opredeljeno kot trajanje odziva < 3 mesece) (22 %). Celokupen odziv pri bolnikih s predhodno avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic (ABMT, autologous bone marrow transplant), je znašal 78 % v primerjavi s 43 % pri bolnikih brez avtologne presaditve krvotvornih matičnih celic. Na odziv na zdravilo MabThera naslednji dejavniki niso imeli statistično značilnega vpliva (natačnen Fischerjev test): starost, spol, stopnja limfoma, začetna diagnoza, prisotnost ali odsotnost obsežne bolezni, normalen ali visok LDH ali ekstranodalna bolezen. Statistično značilno korelacijo so opazili med hitrostmi odziva in vpletenostjo kostnega mozga. Na zdravljenje se je odzvalo 40 % bolnikov z vpletenostjo kostnega mozga v primerjavi z 59 % bolnikov brez vpletenosti kostnega mozga (p = 0,0186). Te ugotovitve niso podprli s postopno logistično regresijsko analizo, s katero so ugotovili naslednje prognostične dejavnike: histološki tip, pozitivnost bcl-2 na začetku zdravljenja, odpornost proti zadnji kemoterapiji in obsežna bolezen. Začetno zdravljenje, 8 odmerkov, enkrat na teden: v multicentrični študiji brez primerjalne skupine je 37 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni ne-Hodgkinov limfom celic B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje, prejemalo osem odmerkov po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odziv je znašal 57 % (CI95% 41 % – 73 %; popoln odziv 14 %, delni odziv 43 %), srednje trajanje do nadaljevanja bolezni je bilo pri odzivnih bolnikih 19,4 meseca (razpon 5,3 do 38,9 meseca). Začetno zdravljenje, obsežna bolezen, 4 odmerki, enkrat na teden: združeni podatki treh študij navajajo, da je 39 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni ne-Hodgkinov limfom z velikimi celicami B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje ali so imeli obsežno bolezen (ena lezija ≥ 10 cm v premeru), prejelo štiri odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odziv je znašal 36 % (CI95% 21-51 %; popoln odziv 3 %, delni odziv 33 %); srednje trajanje do nadaljevanja bolezni je za odzivne bolnike znašalo 9,6 meseca (razpon 4,5 do 26,8 meseca). Ponovno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden: v multicentrični študiji brez primerjalne skupine je 58 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom celic B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje ter so dosegli objektivni klinični odziv na predhodno zdravljenje

13

z zdravilom MabThera, ponovno prejelo štiri odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat an teden. Trije od teh bolnikov so bili dvakrat zdravljeni z zdravilom MabThera pred vključitvijo, tako so v študiji prejeli tretje zdravljenje z zdravilom MabThera. Dva bolnika sta bila v študiji dvakrat ponovno zdravljena. Za 60 ponovnih zdravljenj je bil celokupen odziv zdravljenja 38 % (CI95% 26-51 %; 10 % popoln odziv, 28 % delni odziv). Srednje trajanje do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašalo 17,8 meseca (razpon 5,4–26,6). To je lepo primerljivo s trajanjem do nadaljevanja bolezni, ki je bil dosežen po prvem zdravljenju z zdravilom MabThera (12,4 meseca). Začetno zdravljenje, v kombinaciji s CVP: v randomiziranem odprtem preskušanju je skupno 322 predhodno nezdravljenih bolnikov z nizko malignim ali folikularnim ne-Hodgkinovim limfomom celic B randomizirano prejemalo ali 8 ciklov kemoterapije CVP (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do največ 2 mg na dan 1, in prednizolon 40 mg/m2/dan od 1 –5. dan) vsake 3 tedne ali zdravilo MabThera v odmerku 375 mg/m2 v kombinaciji s CVP (R-CVP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno so zdravili ter glede na učinkovitost analizirali 321 bolnikov (162 R-CVP, 159 CVP). V času analize je bilo srednje trajanje sledenja bolnikov 18 mesecev. R-CVP skupina je za primarni cilj raziskave, čas do neuspeha zdravljenja, imela značilno prednost pred skupino CVP (25,9 mesecev proti 6,7 mesecev, p < 0,0001, log-rank test). Tveganje za dogodek, povezan z neuspehom zdravljenja, je bilo manjše za 67 % (95-% interval zaupanja: 56 % - 76 %) v skupini R-CVP v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo CVP (uporaba Cox regresijskega modela). Ocenjeni delež brez neželenih dogodkov po Kaplan-Meierju je pri 12 mesecih znašal 69 % v skupini R-CVP v primerjavi s 32 % v skupini CVP. Delež bolnikov s tumorskim odzivom (CR -popoln odziv, complete response, CRu - popoln odziv/nepotrjen, complete response/uncomfirmed, PR – delni odziv, partial response) je bil značilno višji (p < 0,0001 hi-kvadrat test) v skupini R-CVP (80,9 %) kot pa v skupini CVP (57,2 %). Pri 18 mesecih srednje trajanje odgovora v skupini R-CVP ni bilo doseženo, v skupini CVP pa je znašalo 9,8 mesecev (p < 0,0001, log-rank test). Med odzivnimi bolniki je Coxov regresijski model pokazal, da je tveganje relapsa bilo v R-CVP skupini za 70 % manjše (95-% interval zaupanja: 55% - 81%) v primerjavi s skupino CVP. Čas do uvedbe novega protilimfomskega zdravljenja ali smrti je bil značilno daljši v skupini R-CVP (neocenljivo) v primerjavi s skupino CVP (12,3 mesecev) (p < 0,0001, log-rank test). Zdravljenje z R-CVP je značilno podaljšalo čas do napredovanja bolezni v primerjavi s CVP, 27 mesecev v skupini R-CVP in 14,5 mesecev v skupini CVP. Po 12 mesecih pri 81 % bolnikov skupine R-CVP ni prišlo do relapsa, v skupini, ki je prejemala CVP pa do relapsa ni prišlo pri 58 % bolnikov. Pozitiven učinek dodajanja rituksimaba CVP je bil konsistentno opažen pri vsej populaciji, vključeni v študijo M39021 (randomizirana glede na kriterij BNLI (British National Lymphoma Investigation; ne proti da), starost (≤ 60 let, ≥ 60 let), število ekstranodalnih mest (0-1 proti > 1), vpletenost kostnega mozga (ne proti da), LDH (povišan, ni povišan), β2 mikroglobulin (povišan, ni povišan), B simptomi (odsotni, prisotni), obsežna bolezen (odsotna, prisotna), število nodalnih mest (< 5 proti ≥ 5), hemoglobin (≤ 12 g/dl proti ≥ 12 g/dl), mednarodni prognostični indeks (IPI, ≤ 1 proti > 1) in mednarodni prognostični indeks za bolnike s folikularnim limfomom (FLIPI - Follicular Lymphoma International Prognostic Index; 0-2 proti 3,5). Zaradi števila dogodkov v času analize in relativno kratkega časa sledenja 18 mesecev, zaključka glede razlik med celotnim preživetjem ne moremo narediti. Difuzni velikocelični limfom B: v randomiziranem odprtem preskušanju je 399 predhodno nezdravljenih starejših (starost od 60 do 80 let) bolnikov z difuznim velikoceličnim limfomom B prejelo osem ciklov standardne kemoterapije CHOP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina, 1,4 mg/m2 do največ 2 mg/m2 vinkristina na prvi dan ter 40 mg/m2 prednizona na dan 1. do 5. dan) vsake 3 tedne ali pa 8 ciklov po 375 mg/m2 zdravila MabThera in sheme CHOP (R-CHOP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan cikla zdravljenja. Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP), srednje trajanje sledenja bolnikov je bilo približno 31 mesecev. Dve zdravljeni skupini sta imeli ob začetku zdravljenja dobro uravnotežene značilnosti in status bolezni. Končna analiza je potrdila, da je

14

bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično značilnim zvišanjem obdobja preživetja brez neželenih dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; kjer so bili dogodki smrt, relaps ali napredovanje limfoma ali uvedba novega protilimfomskega zdravljenja) (p = 0,0001). Ocene trajanja srednjega preživetja brez neželenih dogodkov po Kaplan-Meierju so bile 35 mesecev v skupini R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini CHOP, kar je pomenilo zmanjšanje tveganja za dogodke 41 %. Pri 24 mesecih so bile ocene celokupnega preživetja v R-CHOP skupini 68,2 %, v skupini CHOP pa 57,4 %. Nadaljnja analiza trajanja celokupnega preživetja, ki so jo izvedli po srednjem času sledenja 38 mesecev, je potrdila prednost R-CHOP zdravljenja pred CHOP (p = 0,0094), kar je pomenilo zmanjšanje tveganja za dogodke za 33 %. Z analizo sekundarnih parametrov (hitrost odziva, preživetje brez napredovanja bolezni, preživetje brez bolezni, trajanje odziva) so preverjali učinke zdravljenja R-CHOP v primerjavi z zdravljenjem s shemo CHOP. Po 8 ciklih zdravljenja je bil popoln odziv 76,2 % v R-CHOP skupini in 62,4 % v skupini CHOP (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni je bilo manjše za 46 %, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51 %. V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starosti prilagojen mednarodni prognostični indeks, stadij Ann Arbor, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, obsežna bolezen, ekstranodalna mesta, vpletenost kostnega mozga) je bilo razmerje za preživetje brez neželenih dogodkov in skupno preživetje (R-CHOP v primerjavi s CHOP) manjše kot 0,83 in 0,95. R-CHOP zdravljenje je bilo glede na starost prilagojen mednarodni prognostični indeks ugodno za bolnike z majhnim in velikim tveganjem. Klinični laboratorijski rezultati Pri 67 bolnikih, pri katerih so ocenjevali humana protimišja protitelesa (HAMA) odziva niso opazili. Od 356 bolnikov, pri katerih so ocenjevali HACA, je bilo pozitivnih manj od 1,1 % (4 bolniki). 5.2 Farmakokinetične lastnosti Izsledki farmakokinetičnih študij faze I, v katerih so sodelovali bolniki (n = 15) z relapsom limfoma celic B, ki so prejemali enkratne odmerke rituksimaba po 10, 50, 100 ali 500 mg/ m2, so pokazali, da so serumske koncentracije odvisne od odmerka. Skupina 14 od 166 bolnikov z relapsom ali nizko malignim ali folikularnim ne-Hodgkinovim limfomom, odpornim proti kemoterapiji, je bila vključena v ključno preskušanje faze III. Bolniki so prejemali rituksimab v odmerku po 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden v obdobju 4 tednov. Srednja razpolovna doba rituksimaba v serumu po prvi infuziji je znašala 76,3 ure (razpon od 31,5 do 152,6 ure), po četrti infuziji pa 205,8 ure (razpon od 83,9 do 407,0 ure). Srednja Cmax po prvi infuziji je bila 205,6,7 ± 59,9 µg/ml, po četrti infuziji pa 464,7 ± 119,0 µg/ml. Srednji plazemski očistek po prvi infuziji je znašal 0,0382 ± 0,0182 l/h, po četrti infuziji pa 0,0092 ± 0,0033 l/h. Vrednosti v serumu so se precej spreminjale. Koncentracije rituksimaba v serumu so bile statistično značilno večje pri bolnikih, ki so se odzivali na zdravljenje, v primerjavi z bolniki, ki se na zdravljenje niso odzivali pred četrto infuzijo in po njej ter po poznejšem zdravljenju. Koncentracije v serumu so bile v negativni korelaciji s tumorsko maso in izhodiščnim številom krožečih celic B. Tipično je bilo mogoče rituksimab zaznati v 3 do 6 mesecih. Pri bolnikih z difuznim ne-Hodgkinovim limfomom z velikimi celicami B izločanja in porazdelitve niso obširno proučevali, razpoložljivi podatki pa kažejo, da so pri zdravljenju s podobnimi odmerki serumske koncentracije rituksimaba pri teh bolnikih primerljive s koncentracijami bolnikov s folikularnim ne-Hodgkinovim limfomom. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Rituksimab se je izkazal kot visokospecifičen za antigen CD20 na celicah B. Študije toksičnosti pri opicah Cynomologus niso pokazale drugih učinkov od pričakovanega farmakološkega upada celic B v perifernem krvnem in limfnem tkivu. Za obnovo perifernih celic B je bila značilna velika spremenljivost med posamezniki, vendar se je obnova perifernih celic B običajno začela dva tedna po zdravljenju. Srednje število celic B je naraslo na 40 % osnovnih vrednosti po 3 mesecih. Pri študijah

15

pri opicah Cynomologus tako pri enkratnih ali ponavljajočih odmerkih ni bilo opaziti neželenih učinkov, ki ne bi bili v zvezi s ciljnim učinkom. Za ugotovitve kancerogenega potenciala rituksimaba ali za določitev vpliva na sposobnost za razmnoževanje pri moških ali ženskah dolgoročnih študij na živalih ni. Standardni testi za raziskovanje mutagenosti niso bili izvedeni, kajti tovrstni testi za to molekulo niso relevantni. Vendar pa zaradi lastnosti rituksimaba ni verjetno, da bi imel kakršenkoli mutageni potencial. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi natrijev citrat polisorbat 80 natrijev klorid natrijev hidroksid klorovodikova kislina voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Med zdravilom MabThera in vrečkami iz polivinilklorida ali polietilena ali infuzijskimi seti niso ugotovili inkompatibilnosti. 6.3 Rok uporabnosti 30 mesecev Pripravljena infuzijska raztopina MabThere je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C in nato še 12 ur pri sobni temperaturi. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Pripravljena raztopina infuzije MabThere je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C in nato še 12 ur pri sobni temperaturi. Z mikrobiološkega stališča moramo pripravljeno raztopino infuzije zdravila MabThera uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, so časi in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika. Zdravilo ni namenjeno shranjevanju po raztopitvi in razredčenju, daljšemu od 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C, razen če je to potekalo pod nadzorovanimi in validiranimi aseptičnimi pogoji. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Viale iz čistega stekla za enkratno uporabo, opremljene z gumijastim zamaškom, brez konzervansov, ki vsebujejo 100 mg rituksimaba na 10 ml (10 mg/ml). V ovojnini sta 2 viali. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom in odlaganje Zdravilo MabThera je bistra brezbarvna tekočina v sterilnih vialah za enkratno uporabo, apirogena in brez konzervansov. Aseptično odvzamemo potrebno količino zdravila MabThera in jo razredčimo, da dobimo izračunano

16

koncentracijo od 1 do 4 mg/ml rituksimaba v infuzijski vrečki, ki vsebuje sterilen, apirogen 0,9-% natrijev klorid ali 5-% glukozo v vodi. Za mešanje raztopine vrečko rahlo obrnemo, tako da preprečimo penjenje. Treba je paziti, da zagotovimo sterilnost pripravljene raztopine. Ker zdravilo ne vsebuje antimikrobnih ali bakteriostatičnih zaščitnih sredstev, je treba upoštevati aseptično tehniko. Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno podrobno preveriti glede vseh podrobnosti in razbarvanja. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Velika Britanija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/98/067/001 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 2. junij 1998/ 28. julij 2003 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

17

1. IME ZDRAVILA MabThera 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 viala za enkratno uporabo vsebuje 500 mg rituksimaba v 50 ml (10 mg/ml). Rituksimab je z genskim inženirstvom pridobljeno himerno mišje/humano monoklonsko protitelo. Je glikoziliran imunoglobulin s humanim IgG1 konstantnim delom in mišjo lahko in težko verigo v variabilnem delu. Protitelo je pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (ovarij kitajskega hrčka) in očiščeno z afinitetno kromatografijo ter ionsko izmenjavo, vključno s specifičnimi postopki odstranjevanja in inaktivacije virusov. Za pomožne snovi glejte 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Koncentrat za raztopino za infundiranje Zdravilo MabThera je bistra, brezbarvna tekočina. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s III. do IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so odporni na kemoterapijo in pri katerih se je bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila. Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s III. do IV. stadijem folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo CVP. Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov z difuznim ne-Hodgkinovim limfomom s CD20 pozitivnimi velikimi celicami B v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1 (Farmakodinamične lastnosti). 4.2 Odmerjanje in način uporabe Standardno odmerjanje Pripravljeno raztopino zdravila MabThera dajemo kot intravensko infuzijo v določenem času. Infuzije zdravila MabThera moramo dajati v bolnišničnem okolju, kjer so naprave za oživljanje nemudoma na voljo in kjer je zaradi prisotnosti onkologa/hematologa zagotovljen natančen nadzor. V premedikaciji uporabljamo zdravila za lajšanje bolečin in antihistaminike, npr. paracetamol in difenhidramin, ki jih dajemo pred vsako infuzijo zdravila MabThera. Če zdravila MabThera ne dajemo v kombinaciji s kemoterapijo CHOP, pride v poštev tudi premedikacija s kortikosteroidi. Bolnike moramo zaradi možnosti pojava sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) natančno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhialni spazmi ali hipoksija, moramo infuzijo takoj prekiniti. Pri bolniku v takem primeru preverimo – vključno z

18

laboratorijskimi testi – možnost pojava sindroma razpada tumorja in pljučno infiltracijo z rentgenskim pregledom prsnega koša. Z infuzijo nadaljujemo šele po prenehanju vseh simptomov, po vzpostavitvi normalnih laboratorijskih vrednosti in po rentgenskih izvidih. Hitrost infuzije naj bo v začetku polovica predhodne. Če ponovno pride do enakih neželenih reakcij, razmislimo o ukinitvi zdravljenja. Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (poglavje 4.8) lahko običajno zmanjšamo z manjšim infuzijskim pretokom. Po izboljšanju simptomov infuzijski pretok ponovno povečamo. Folikularni ne-Hodgkinov limfom Priporočeni odmerek zdravila MabThera kot monoterapija je pri odraslih bolnikih 375 mg/m2 telesne površine, intravensko, štiri tedne enkrat na teden. Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo CVP, 375 mg/m2 telesne površine, damo v 8 ciklih (21 dni/cikel) na 1. dan vsakega cikla kemoterapije po intravenskem dajanju kortikosteroidne komponente CVP. Ponovno zdravljenje ob ponovitvi ne-Hodgkinovega limfoma: bolnike, ki so se prvotno odzvali na zdravilo MabThera, so z zdravilom MabThera zdravili tudi ob ponovitvi bolezni z odmerkom 375 mg/m2 telesne površine, intravensko, štiri tedne enkrat na teden (glejte poglavje 5.1). Difuzni ne-Hodgkinov limfom z velikimi celicami B Zdravilo MabThera moramo uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočen odmerek 375 mg/m2 telesne površine damo na 1. dan vsakega ciklusa kemoterapije po intravenskem dajanju kortikosteroidne komponente CHOP. Varnosti in učinkovitosti zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki niso ugotavljali. Prva infuzija: priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg/h; po prvih 30 minutah jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 50 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h. Nadaljnje infuzije: nadaljnje odmerke zdravila MabThera lahko dajemo z začetno hitrostjo 100 mg/h in jih lahko povečujemo po 100 mg/h v 30-minutnih časovnih intervalih, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h. Prilagajanje odmerkov med zdravljenjem Zmanjševanje odmerkov zdravila MabThera ni potrebno. Ko dajemo zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapevtiki CHOP ali CVP, moramo standardno zmanjšati odmerke kemoterapevtikov. 4.3 Kontraindikacije Zdravilo MabThera je kontraindicirano pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za katerokoli sestavino tega zdravila ali za beljakovine glodalcev. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Bolnike z veliko tumorsko maso ali velikim številom (≥ 25.000/mm3) krožečih malignih celic, pri katerih obstaja večje tveganje izjemno hudega sindroma sproščanja citokinov, zdravimo izjemno pazljivo in le, če so bile vse druge možnosti zdravljenja že izčrpane. Te bolnike moramo ob prvi infuziji natančno opazovati. Že ob prvi infuziji razmislimo o zmanjšanju pretoka. Za močno izražen sindrom sproščanja citokinov je značilna močna dispneja, ki jo pogosto spremlja bronhialni spazem ali hipoksija skupaj z zvišano telesno temperaturo, mrzlico, otrplostjo, koprivnico in angioedemom. Ta sindrom je lahko v povezavi z nekaterimi pojavnimi značilnostmi sindroma razpada tumorja, kot so na primer hiperurikemija, hiperkaliemija, hipokalciemija, akutna odpoved ledvic, povišan LDH, in je lahko povezan z akutno odpovedjo dihal in smrtjo. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo pojavi, kot so pljučna intersticijska infiltracija ali edem, viden ob rentgenskem

19

pregledu prsnega koša. Sindrom se pogosto pojavi v eni ali dveh urah po začetku prve infuzije. Pri bolnikih z anamnezo pljučne insuficience ali bolnikih s pljučno tumorsko infiltracijo je večja možnost slabega izida in jih je treba zdraviti z večjo previdnostjo. Pri bolnikih, pri katerih se je razvil hud sindrom sproščanja citokinov, z infuzijo takoj prekinemo (glejte poglavje 4.2) in zagotovimo agresivno simptomatično zdravljenje. Ker začetnemu izboljšanju kliničnih znakov lahko sledi poslabšanje, moramo te bolnike natančno opazovati, dokler sindroma razpada tumorja in pulmonarne infiltracije nista odpravljena ali pa izključena. Pri nadaljevanju zdravljenja po prenehanju znakov in simptomov se je pri bolnikih le redko pojavil ali ponovil močan sindrom sproščanja citokinov. Pri 10 % bolnikov, ki so jih zdravili z zdravilom MabThera, so opazili z infuzijo povezane neželene učinke, vključno s sindromom sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.8), ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhialni spazem. Ti simptomi običajno izginejo s prenehanjem infuzije zdravila MabThera in z dajanjem zdravila za lajšanje bolečine, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine ali bronhodilatatorja ter po potrebi kortikosteroidov. V zvezi z neželenimi učinki glejte zgoraj naveden opis sindroma sproščanja citokinov. Po intravenskem dajanju beljakovin bolnikom so poročali še o anafilaktičnih in drugih reakcijah preobčutljivosti. Za razliko od sindroma sproščanja citokinov se resnične reakcije preobčutljivosti tipično pojavljajo že v nekaj minutah po začetku infuzije. Treba je zagotoviti takojšnjo uporabo zdravil za zdravljenje reakcij preobčutljivosti, kot so npr. adrenalin, antihistaminiki in kortikosteroidi za primer, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije. Klinične manifestacije anafilakse so lahko podobne manifestacijam sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). Reakcije v zvezi s preobčutljivostjo so v skladu s poročili redkejše od reakcij, ki so v zvezi s sproščanjem citokinov. Ker se med infuzijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba paziti, da 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera bolnik preneha jemati zdravilo proti visokemu tlaku. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris ali srčne aritmije, okvare srčne mišice ali miokardni infarkt, zato je treba bolnike z anamnezo obolenja srca in/ali kardiotoksične kemoterapije natančno opazovati. Čeprav zdravilo MabThera ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, pri katerih je število nevtrofilcev < l,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l, ker so klinični podatki pri njih omejeni. Zdravilo MabThera so uporabili pri 21 bolnikih z avtologno transplantacijo kosti in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih se predvideva zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se sprožila mielotoksičnost. Pri samostojnem zdravljenju z zdravilom MabThera je treba občasno spremljati stanje števila celic celotne krvne slike, vključno s trombociti. Kadar dajemo zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapevtiki CHOP ali CVP, moramo redno spremljati celotno krvno sliko. Pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab in hkrati citotoksično kemoterapijo, so se pojavili zelo redki primeri reaktivacije hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom. V poročilih so zajeti podatki o stanju predhodne bolezni in o citotoksični kemoterapiji. Bolnike z anamnezo okužbe s hepatitisom B, je treba skrbno spremljati za znake aktivne okužbe hepatitisa B, kadar hkrati z rituksimabom prejemajo tudi citotoksično kemoterapijo. Pripravljene raztopine za infuzijo ne smemo dajati v obliki hitre intravenske injekcije ali bolusa. Uporaba v pediatriji Varna in učinkovita uporaba zdravila MabThera pri otrocih ni bila potrjena. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Trenutno ni na voljo podatkov o drugih mogočih medsebojnih učinkih pri uporabi zdravila MabThera. Bolniki s titri humanih protimišjih protiteles ali humanih protihimernih protiteles (HAMA/HACA)

20

lahko izkazujejo alergijske reakcije ali reakcije preobčutljivosti, če jih zdravimo z drugimi diagnostničnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi. Toleranca pri sočasni ali poznejši kombinaciji z zdravilom MabThera (razen CHOP ali CVP) z drugimi sredstvi, ki povzročajo upad normalnih celic B, ni povsem dokazana. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Študije o vplivu rituksimaba na sposobnost za razmnoževanje pri živalih niso bile opravljene. Prav tako ni znano, ali lahko zdravilo MabThera, če ga prejema nosečnica, povzroči poškodbe ploda ali vpliva na sposobnost za razmnoževanje. Ker pa je znano, da IgG lahko prehaja posteljico, lahko rituksimab pri plodu povzroči upad celic B. Zato naj nosečnice ne prejemajo zdravila MabThera, razen če pričakovane koristi prevladajo nad mogočim tveganjem. Zaradi dolgega časa zadrževanja rituksimaba v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B, bi morale ženske v rodnem obdobju med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še do 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva. Dojenje Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko, vendar pa zaradi dejstva, da se materin IgG izloča v materino mleko, z zdravilom MabThera ne zdravimo žensk, ki dojijo. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, čeprav farmakološko delovanje in neželeni učinki, o katerih so poročali, ne kažejo na to, da bi lahko prišlo do takih učinkov. 4.8 Neželeni učinki Samostojno zdravljenje Naslednji podatki so zbrani od 356 bolnikov, ki so med klinični študijami brez primerjalne skupine prejemali zdravilo MabThera (glejte poglavje 5.1). Večina bolnikov je prejela 4 odmerke zdravila MabThera 375 mg/m2 enkrat na teden. 39 od teh bolnikov je imelo obsežno bolezen (lezije ≥ 10 cm), 58 bolnikov pa je prejelo več kot eno zdravljenje z zdravilom MabThera (60 ponovnih zdravljenj). 37 bolnikov je prejelo 8 odmerkov po 375 mg/m2, 25 bolnikov pa je v fazi I prejelo 4 različne odmerke, od 375 mg/m2, v velikosti enkratnega odmerka do 500 mg/m2. Preglednica prikazuje neželene učinke, za katere menijo, da so vsaj verjetno povezani z zdravilom MabThera in so se pojavili med zdravljenjem ali do 12 mesecev po končanem zdravljenju. Neželeni učinki so ocenjeni glede na štiristopenjsko lestvico skupnih toksičnih kriterijev Kanadskega nacionalnega inštituta za rak (NCIC). Preglednica 1. Povzetek neželenih učinkov, ki so jih opazili pri ≥ 1 % od 356 bolnikov, ki so med kliničnimi preskušanji prejemali zdravilo MabThera kot monoterapijo Vse stopnje Stopnja 3 in 4 Organski sistemi Neželeni učinek

% %

Katerikoli neželeni učinek 91,0 17,7 Telo kot celota vročina 48,3 0,6 mrzlica 31,7 2,2 astenija 18,0 0,3 glavobol 12,6 0,6

21

Vse stopnje Stopnja 3 in 4 Organski sistemi Neželeni učinek

% %

vnetje grla 7,6 - bolečina v trebuhu 7,0 0,6 bolečina v hrbtu 4,5 0,3 bolečina 4,2 - rdečica 4,2 - bolečina v prsnem košu 2,2 - občutek slabosti 2,0 - tumorska bolečina 1,7 - sindrom prehlada 1,4 - bolečina v vratu 1,1 - Srčne in žilne bolezni hipotenzija 9,8 0,8 hipertenzija 4,5 0,3 tahikardija 1,4 - aritmija 1,4 0,6 ortostatska hipotenzija 1,1 - Bolezni prebavil navzeja 17,1 0,3 bruhanje 6,7 0,3 driska 4,2 - dispepsija 2,8 - anoreksija 2,8 - disfagija 1,4 0,3 stomatitis 1,4 - zaprtje 1,1 - Bolezni krvi in limfatičnega sistema levkopenija 12,4 2,8 nevtropenija 11,2 4,2 trombocitopenija 9,6 1,7 anemija 3,7 1,1 Presnovne in prehranske motnje angioedem 10,7 0,3 hiperglikemija 5,3 0,3 periferni edem 4,8 - povišan LDH 2,2 - hipokalciemija 2,2 - edem obraza 1,1 - zmanjšanje telesne mase 1,1 - Bolezni mišično-skeletnega sistema mialgija 8,1 0,3 artralgija 5,9 0,6 hipertonija 1,4 - bolečina 1,1 0,3 Bolezni živčevja omotica 7,3 - parestezija 2,5 - tesnoba 2,2 - nespečnost 2,2 - vazodilatacija 1,7 - hipestezija 1,4 - agitacija 1,4 - Bolezni dihal

22

Vse stopnje Stopnja 3 in 4 Organski sistemi Neželeni učinek

% %

bronhospazem 7,9 1,4 rinitis 7,3 0,3 pogostejši kašelj 5,1 0,3 dispneja 2,2 0,8 bolečina v prsnem košu 1,1 - bolezni dihalnih poti 1,1 - Bolezni kože in podkožja pruritus 12,4 0,3 izpuščaj 11,2 0,3 urtikarija 7,3 0,8 nočno znojenje 2,8 - znojenje 2,8 - Posebna čutila motnje solzenja 3,1 - konjunktivitis 1,4 - bolečina v ušesu 1,1 - tinitus 1,1 -

Opazili so tudi naslednje neželene učinke (< 1 %): motnje koagulacije, astmo, bolezni pljuč, bronhiolitis obliterans, hipoksijo, povečanje trebuha, bolečino na mestu infundiranja, bradikardijo, limpadenopatijo, nervozo, depresijo, motnje okusa. Neželeni učinki, povezani z infuzijo: neželeni učinki, povezani z infuzijo, ki so jih opazili pri več kot 50 % bolnikov, so se pojavili predvsem med prvim infundiranjem, običajno v prvi ali drugi uri infundiranja. Takšni primeri se nanašajo v glavnem na zvišano telesno temperaturo, mrzlico in otrplost. Drugi simptomi so še rdečica, angioedem, slabost, koprivnica/izpuščaj, utrujenost, glavobol, vnetje grla, rinitis, bruhanje in tumorska bolečina. Pri 10 % primerov sta omenjene simptome spremljala še znižan krvni tlak in bronhialni spazem. Redkeje se je pri bolnikih pojavilo poslabšanje predhodnih bolezenskih stanj srca, kot so angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje. Pojavnost simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami znatno zmanjšuje (glejte poglavje 4.4). Okužbe: zdravilo MabThera je pri bolnikih povzročilo zmanjšanje števila celic B za 70 % do 80 %, vendar pa je bilo povezano z zmanjšanjem koncentracij serumskih imunoglobulinov le pri manjšem številu bolnikov. Dogodki, povezani z okužbo, so se ne glede na oceno njihovega vzroka pojavili pri 30,3 % od 356 bolnikov: 18,8 % bolnikov je imelo bakterijske okužbe, 10,4 % jih je imelo virusne okužbe, 1,4 % jih je imelo glivične okužbe, 5,9 % pa jih je imelo okužbo neznanega izvora. Hudi dogodki, povezanimi z okužbami (stopnja 3 ali 4), vključno s sepso, so se pojavili pri 3,9 % bolnikov; pri 1,4 % med zdravljenjem in pri 2,5 % po zdravljenju. Vloga zdravila MabThera ali anamneza ne-Hodgkinovega limfoma ter predhodnega zdravljenja na razvoj teh okužb ni določljiva, ker so ta preskušanja potekala brez primerjalne skupine. Hematološki neželeni učinki: pri manjšem številu bolnikov se pojavljajo hematološke nepravilnosti, ki pa so običajno blage in izginejo. Huda (stopnja 3 in 4) trombocitopenija in nevtropenija sta ste pojavili pri 1,7 % in 4,2 % bolnikov, hudo anemijo pa so opazili pri 1,1 % bolnikov. Po zdravljenju z zdravilom MabThera so poročali o enkratnem pojavu prehodne aplastične anemije (čista aplazija rdečih krvnih celic) in o redkih pojavih hemolitične anemije. Kardiovaskularni dogodki: kardiovaskularne dogodke so med zdravljenjem opazili pri 18,8 % bolnikih. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Pri dveh bolnikih (0,6 %) se je med infuzijo zdravila MabThera pojavila aritmija stopnje 3 ali 4 (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo), pri enem bolniku z anamnezo miokardnega infarkta pa so poročali o angini pektoris, ki se je 4 dni pozneje razvila v miokardni infarkt.

23

Podskupine: Starejši bolniki (≥ 65 let): incidenca kateregakoli neželenega učinka stopnje 3 in 4 je bila pri starejših (n = 94) in pri mlajših bolnikih (n = 237) podobna (starejši bolniki 88,3 %, mlajši bolniki 92,0 % za katerikoli neželeni učinek; 16,0 % starejši bolniki, 18,1 % mlajši bolniki za neželene učinke stopnje 3 in 4). Obsežna bolezen: bolniki z obsežno boleznijo (n = 39) so imeli večjo incidenco neželenih učinkov stopnje 3 in 4 kot bolniki brez obsežne bolezni (n = 195) (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca kateregakoli neželenega učinka je bila v obeh skupinah podobna (92,3 % pri obsežni bolezni v primerjavi z 89,2 % pri neobsežni bolezni). Ponovno zdravljenje: odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju (n = 60) z zdravilom MabThera pojavili katerikoli neželeni učinki in neželeni učinki stopnje 3 in 4, je bil podoben odstotku bolnikov, pri katerih so se katerikoli neželeni učinki in neželeni učinki stopnje 3 in 4 pojavili po prvi izpostavitvi zdravilu MabThera (n = 203) (95,0 % v primerjavi z 89,7 % za katerikoli neželeni učinek in 13,3 % v primerjavi s 14,8 % za neželene učinke stopnje 3 in 4). Neželeni učinki, ki so jih opazili pri drugih kliničnih preskušanjih samostojnega zdravljenja: pri kliničnem preskušanju zdravljenja difuznega limfoma velikih celic B z zdravilom MabThera so poročali o enem primeru serumske bolezni. Kombinacija s kemoterapevtiki CVP Naslednji podatki so zbrani iz randomiziranega kliničnega preskušanja faze III, kjer so pri 321 bolnikih primerjali kombinacijo zdravila MabThera in CVP (R-CVP) s CVP (162 R-CVP, 159 CVP). Razlike med zdravljenima skupinama z ozirom na tip in incidenco neželenega učinka so bile v glavnem zaradi tipičnih neželenih učinkov povezanih s samostojnim zdravljenjem z zdravilom MabThera. Naslednje klinične neželene učinke stopnje 3 do 4 so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala R-CVP z ≥ 2 % višjo incidenco v primerjavi z zdravljeno skupino, ki je prejemala CVP, zato so jih lahko pripisali R-CVP. Neželene učinke so ocenjevali po štiristopenjski lestvici skupnih toksičnih kriterijev Kanadskega nacionalnega inštituta za rak (NCI): - utrujenost: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP), - nevtropenija: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP). Reakcije, povezane z infuzijo: znaki in simptomi hudih ali življenjsko ogrožajočih reakcij (NCI CTC stopnje 3 in 4), povezanih z infuzijo (opisane kot reakcije, ki se pojavijo prvi ali drugi dan infuzije z zdravilom MabThera), so se pojavili pri 9 % vseh bolnikov, ki so prejeli R-CVP. Ti rezultati so skladni z opaženimi pri samostojnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4 in 4.8, Neželeni učinki, monoterapija), in so vključevali rigor, utrujenost, dispnejo, dispepsijo, navzejo, izpuščaj BDO, rdečico. Okužbe: skupni delež bolnikov z infekcijskimi ali parazitskimi boleznimi med zdravljenjem in 28 dni po zaključku zdravljenja v okviru preskušanja je bil primerljiv med obema zdravljenima skupinama (33 % R-CVP, 32 % CVP). Najpogostejše okužbe so bile okužbe zgornjega respiratornega trakta. Pojavile so se pri 12,3 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in pri 16,4 % bolnikov, ki so prejemali CVP. Večino teh okužb je predstavljal nazofaringitis. Hude okužbe so opazili pri 4,3 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in pri 4,4 % bolnikov, ki so prejemali CVP. Med to študijo niso poročali o življenjsko nevarnih okužbah.

24

Hematološke laboratorijske nepravilnosti: pri 24 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in 14 % bolnikov, ki so prejemali CVP, se je med zdravljenjem pojavila nevtropenija stopnje 3 ali 4. Delež bolnikov z nevtropenijo stopnje 4 je bil primerljiv med obema zdravljenima skupinama. Te laboratorijske ugotovitve so priglasili kot neželene učinke in zaradi njih je bila medicinska podpora potrebna pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali R-CVP in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali CVP. Preostalih laboratorijskih nepravilnosti niso zdravili in so se popravile brez pomoči. Višja incidenca nevtropenije v skupini R-CVP ni bila povezana z višjo incidenco infekcijskih in parazitskih bolezni. Med obema zdravljenima skupinama ni bilo opaženih pomembnih razlik z ozirom na anemijo stopnje 3 in 4 (0,6 % R-CVP in 1,9 % CVP) ter trombocitopenijo (1,2 % v skupini R-CVP, v CVP skupini pa ta neželen učinek ni bil opažen). Kardialni dogodki: skupna incidenca srčnih motenj v populaciji, za katero so zbrani podatki o varnosti, je bila nizka (4 % R-CVP, 5 % CVP), pomembnih razlik med zdravljenima skupinama ni bilo. Kombinacija s kemoterapevtiki CHOP Spodnja preglednica prikazuje klinične neželene učinke stopnje 3 do 4, vključno z okužbami stopnje 2, ki so se pojavili v randomiziranem kliničnem preskušanju faze III, v katerem so pri populaciji 398 bolnikov primerjali zdravilo MabThera in CHOP (R-CHOP) s samostojnim zdravljenjem s CHOP. Neželene učinke, ki so prikazani, so v skupini R-CHOP opazili bolj pogosto (≥ 2-% razlika) v primerjavi s skupino CHOP in jih zato pripisujemo R-CHOP (mejna vrednost absolutne incidence 2 %). Neželene učinke so ocenjevali po štiristopenjski lestvici skupnih toksičnih kriterijev Kanadskega nacionalnega inštituta za rak (NCIC). Preglednica 2: Neželeni učinki stopnje 3 in 4, ki so se pojavili z incidenco večjo ali enako 2 % (vključno z okužbami stopnje 2) v skupini R-CHOP v primerjavi s skupino CHOP (skupna mejna vrednost incidence 2 %) R-CHOP CHOP n = 202 n = 196 % % Infekcijske in parazitske bolezni bronhitis 11,9 8,2 herpes zoster 4,0 1,5 akutni bronhitis 2,5 0,5 sinusitis 2,5 - Bolezni dihal dispneja 8,9 3,6 Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije drgetanje 3,5 1,0 Žilne bolezni hipertenzija 2,5 0,5 Srčne bolezni fibrilacija atrijev 2,5 0,5

Reakcije, povezane z infuzijo: reakcije stopnje 3 in 4, povezane z infuzijo (opisane kot reakcije, ki se pojavijo prvi ali drugi dan infuzije z zdravilom MabThera), so se pojavile pri prvem ciklu R-CHOP pri približno 9 % bolnikov. Do osmega cikla R-CHOP se je pogostnost reakcij stopenj 3 in 4, povezanih z infuzijo, zmanjšala na manj kot 1 %. Znaki in simptomi so bili primerljivi s tistimi, ki so jih opazili pri monoterapiji (glejte poglavji 4.4 in 4.8, Neželeni učinki, monoterapija), in so vključevali zvišano telesno temperaturo, mrzlico, hipotenzijo, hipertenzijo, tahikardijo, dispnejo, bronhospazem, navzejo, bruhanje, bolečino in značilnosti sindroma lize tumorjev. Dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri posameznikih med zdravljenjem z R-CHOP, so bili miokardni infarkt, fibrilacija atrijev in pljučni edem.

25

Okužbe: delež bolnikov, pri katerih so se pojavile okužbe stopnje 2 do 4 s febrilno nevtropenijo ali brez, je znašal 55,4 % v skupini R-CHOP in 51,5 % skupini CHOP. Febrilno nevtropenijo (to je brez poročila o dokumentirani okužbi) so opazili le med zdravljenjem, in sicer pri 20,8 % v skupini R-CHOP in 15,3 % v skupini CHOP. Celotna incidenca okužb stopnje 2 do 4 je bila 45,5 % v skupini R-CHOP in 42,3 % v skupini CHOP, razlik v incidenci sistemskih bakterijskih ali glivičnih okužb ni bilo. Glivične okužbe stopnje 2 do 4 so bile pogostejše v skupini R-CHOP (4,5 %) v primerjavi s skupino CHOP (2, 6 %). Ta razlika je bila posledica večje incidence lokaliziranih okužb s kandidozo med zdravljenjem. Incidenca okužb s herpesom zostrom stopnje 2 do 4, vključno z očesnim herpesom zoster, je bila večja v skupini R-CHOP (4,5 %) kot pa v skupini CHOP (1,5 %), med zdravljenjem je bilo 7 primerov od 9 v skupini R-CHOP. Hematološki dogodki: po vsakem ciklu zdravljenja sta se levkopenija in nevtropenija stopnje 3 in 4 pojavili pogosteje v skupini R-CHOP kot pa v skupini CHOP (skupina R-CHOP: levkopenija v 88 %, nevtropenija v 97 %; skupina CHOP: levkopenija v 79 %, nevtropenija v 88 %). Dokazov, da bi trajala nevtropenija v skupini R-CHOP dlje časa, ni bilo. Med obema skupinama ni bilo razlik v incidenci anemije stopnje 3 in 4 (19 % v skupini CHOP, 14 % v skupini R-CHOP) ter trombocitopenije stopnje 3 in 4 (16 % v skupini CHOP, 15 % v skupini R-CHOP). Čas do okrevanja od vseh hematoloških okvar je bil v obeh skupinah primerljiv. Kardialni dogodki: incidenca srčnih aritmij, predominantno supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija ter fibrilacija/plapolanje atrijev stopnje 3 in 4, je bila večja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5 %). Vse aritmije so se pojavile v povezavi z infuzijo zdravila MabThera ali pa so bile povezane s predisponiranimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. V incidenci ostalih kardialnih dogodkov stopnje 3 in 4, vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami srčnožilne bolezni, med obema skupinama R-CHOP in CHOP ni bilo razlik. Nevrološki dogodki: med prvim ciklom zdravljenja so se pri 4 bolnikih (2 %) v skupini R-CHOP, ki so imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, pojavili tromboembolični cerebrovaskularni neželeni učinki. Med zdravljenima skupinama ni bilo razlik v pogostnosti med drugimi tromboemboličnimi dogodki. Za razliko od teh bolnikov, so se pri treh bolnikih (1,5 %) pojavili cerebrovaskularni neželeni učinki v skupini CHOP, vsi pa so se pojavili v obdobju spremljanja bolnika. Postmarketinške izkušnje V postmarketinškem spremljanju varnosti zdravila MabThera so opazili naslednje resne neželene učinke: Bolezni krvi in limfatičnega sistema redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) pozna nevtropenija1 zelo redki (< 1/10.000) pancitopenija

aplastična anemija prehodno zvišanje koncentracij IgM v serumu2

Bolezni srčnožilnega sistema redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) *hudi srčni zapleti3 zelo redki (< 1/10.000) *odpoved srca3

*miokardni infarkt3 Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta zelo redki (< 1/10.000) †izguba sluha Očesne bolezni zelo redki (< 1/10.000) †huda izguba vida Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zelo redki (< 1/10.000) *večorganska odpoved Bolezni imunskega sistema občasni (≥ 1/1.000, < 1/100) neželeni učinki, povezani z infuzijo

26

redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) anafilaksa zelo redki (< 1/10.000) *sindrom razpada tumorjev

*sindrom sproščanja citokinov serumska bolezen reaktivacija hepatitisa B4

Bolezni živčevja zelo redki (< 1/10.000) centralna nevropatija

periferna nevropatija †paraliza obraznega živca †izguba drugih čutil

Bolezni sečil zelo redki (< 1/10.000) *ledvična odpoved Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) *bronhospazem zelo redki (< 1/10.000) *odpoved dihal

pljučni infiltrati intersticijska pljučnica

Bolezni kože in podkožja zelo redki (< 1/10.000) hude kožne reakcije z buloznimi spremembami

toksična epidermalna nekroliza5 Žilne bolezni zelo redki (< 1/10.000) vaskulitis (pretežno kožni)

levkocitoplastični vaskulitis * Z infuzijo povezani neželeni učinki. Redko so poročali o smrtnih primerih. † Znaki in simptomi centralne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju z zdravilom MabThera. 1 Nevtropenija, ki se je pojavila več kot štiri tedne po zadnji infuziji zdravila MabThera. 2 V postmarketinških študijah rituksimaba pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih. 3 Opaženi v glavnem pri bolnikih s predhodnimi obolenji srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno povezani z neželenimi učinki, povezanimi z infuzijo. 4 Pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo, so poročali o zelo redkih primerih reaktivacije hepatitisa B. 5 Vključno s smrtnimi primeri. 4.9 Preveliko odmerjanje Pri kliničnih preskušanjih pri človeku ni nobenih izkušenj v zvezi s prevelikim odmerjanjem zdravila MabThera. Vendar pa večjih odmerkov od 500 mg/m2 telesne površine niso preskušali. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: LO1XC02. Rituksimab se veže specifično na transmembranski antigen, CD20, neglikoziliran fosfoprotein, nameščen na pre-B in dozorelih limfocitih B. Antigen je izražen pri > 95 % vseh B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov (NHL). CD20 najdemo tako na običajnih kot na malignih celicah B, vendar ne na matičnih hematopoetskih celicah, pro-B-celicah, normalnih plazemskih celicah ali drugem normalnem tkivu. Po vezavi s

27

protitelesom ne vstopa v notranjost celice, niti se ne odcepi s celične površine. CD20 ne kroži v plazmi kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo na protitelo. Fab domena rituksimaba se veže na antigen CD20 na B-limfocitih in prek domene Fc sproži imunska dogajanja, ki privedejo do razgradnje celic B. Mogoča mehanizma celične razgradnje vsebujeta od komplementa odvisno citotoksičnost (CDC), ki je posledica vezave Clq in od protiteles odvisno celično citotoksičnost (ADCC), ki jo posreduje eden ali več receptorjev Fcγ na površini granulocitov, makrofagov ali naravnih celic ubijalk. Vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči celično smrt z apoptozo. Srednje število perifernih celic B se je po zaključku prvega odmerka znižalo pod običajno vrednost in se začelo ponovno popravljati po 6 mesecih. Število celic B se normalizira med 9 in 12 meseci po zaključku zdravljenja. Folikularni ne-Hodgkinov limfom: Samostojno zdravljenje: Začetno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden: v ključnem preskušanju je 166 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni ne-Hodgkinov limfom celic B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje, 4 tedne prejemalo po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odziv (ORR, overal response rate) populacije z namenom zdraviti (ITT, the intent-to-treat) je bil 48-% (95-% interval zaupanja 41−56 %), od tega je popoln odziv (CR, complete response) pri 6 %, delni odziv (PR, partial response) pa pri 42 %. Srednji čas do napredovanja bolezni (TTP, time to progression) je pri odzivnih bolnikih znašal 13 mesecev. V analizi podskupine je bil celokupen odziv večji pri bolnikih s histološkimi podtipi IWF B, C in D (58 %) v primerjavi s podtipom IWF A (12 %); večji pri bolnikih, katerih največje lezije so bile v največjem premeru manjše od 5 centimetrov (53 %) kot pri bolnikih, katerih lezije so bile v največjem premeru večje kot 7 centimetrov (38 %). Celokupen odziv pri bolnikih, pri katerih je prišlo do recidivnosti, je bil večji pri bolnikih, občutljivih za kemoterapijo (50 %), kot pa pri bolnikih, odpornih proti kemoterapiji (opredeljeno kot trajanje odziva < 3 mesece) (22 %). Celokupen odziv pri bolnikih s predhodno avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic (ABMT, autologous bone marrow transplant), je znašal 78 % v primerjavi s 43 % pri bolnikih brez avtologne presaditve krvotvornih matičnih celic. Na odziv na zdravilo MabThera naslednji dejavniki niso imeli statistično značilnega vpliva (natačnen Fischerjev test): starost, spol, stopnja limfoma, začetna diagnoza, prisotnost ali odsotnost obsežne bolezni, normalen ali visok LDH ali ekstranodalna bolezen. Statistično značilno korelacijo so opazili med hitrostmi odziva in vpletenostjo kostnega mozga. Na zdravljenje se je odzvalo 40 % bolnikov z vpletenostjo kostnega mozga v primerjavi z 59 % bolnikov brez vpletenosti kostnega mozga (p = 0,0186). Te ugotovitve niso podprli s postopno logistično regresijsko analizo, s katero so ugotovili naslednje prognostične dejavnike: histološki tip, pozitivnost bcl-2 na začetku zdravljenja, odpornost proti zadnji kemoterapiji in obsežna bolezen. Začetno zdravljenje, 8 odmerkov, enkrat na teden: v multicentrični študiji brez primerjalne skupine je 37 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni ne-Hodgkinov limfom celic B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje, prejemalo osem odmerkov po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odziv je znašal 57 % (CI95% 41 % – 73 %; popoln odziv 14 %, delni odziv 43 %), srednje trajanje do nadaljevanja bolezni je bilo pri odzivnih bolnikih 19,4 meseca (razpon 5,3 do 38,9 meseca). Začetno zdravljenje, obsežna bolezen, 4 odmerki, enkrat na teden: združeni podatki treh študij navajajo, da je 39 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni ne-Hodgkinov limfom z velikimi celicami B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje ali so imeli obsežno bolezen (ena lezija ≥ 10 cm v premeru), prejelo štiri odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odziv je znašal 36 % (CI95% 21-51 %; popoln odziv 3 %, delni odziv 33 %); srednje trajanje do nadaljevanja bolezni je za odzivne bolnike znašalo 9,6 meseca (razpon 4,5 do 26,8 meseca). Ponovno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden: v multicentrični študiji brez primerjalne skupine je 58 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom celic B pojavil ponovno ali pa so bili bolniki nedovzetni za zdravljenje ter so dosegli objektivni klinični odziv na predhodno zdravljenje

28

z zdravilom MabThera, ponovno prejelo štiri odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat an teden. Trije od teh bolnikov so bili dvakrat zdravljeni z zdravilom MabThera pred vključitvijo, tako so v študiji prejeli tretje zdravljenje z zdravilom MabThera. Dva bolnika sta bila v študiji dvakrat ponovno zdravljena. Za 60 ponovnih zdravljenj je bil celokupen odziv zdravljenja 38 % (CI95% 26-51 %; 10 % popoln odziv, 28 % delni odziv). Srednje trajanje do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašalo 17,8 meseca (razpon 5,4–26,6). To je lepo primerljivo s trajanjem do nadaljevanja bolezni, ki je bil dosežen po prvem zdravljenju z zdravilom MabThera (12,4 meseca). Začetno zdravljenje, v kombinaciji s CVP: v randomiziranem odprtem preskušanju je skupno 322 predhodno nezdravljenih bolnikov z nizko malignim ali folikularnim ne-Hodgkinovim limfomom celic B randomizirano prejemalo ali 8 ciklov kemoterapije CVP (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do največ 2 mg na dan 1, in prednizolon 40 mg/m2/dan od 1 –5. dan) vsake 3 tedne ali zdravilo MabThera v odmerku 375 mg/m2 v kombinaciji s CVP (R-CVP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno so zdravili ter glede na učinkovitost analizirali 321 bolnikov (162 R-CVP, 159 CVP). V času analize je bilo srednje trajanje sledenja bolnikov 18 mesecev. R-CVP skupina je za primarni cilj raziskave, čas do neuspeha zdravljenja, imela značilno prednost pred skupino CVP (25,9 mesecev proti 6,7 mesecev, p < 0,0001, log-rank test). Tveganje za dogodek, povezan z neuspehom zdravljenja, je bilo manjše za 67 % (95-% interval zaupanja: 56 % - 76 %) v skupini R-CVP v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo CVP (uporaba Cox regresijskega modela). Ocenjeni delež brez neželenih dogodkov po Kaplan-Meierju je pri 12 mesecih znašal 69 % v skupini R-CVP v primerjavi s 32 % v skupini CVP. Delež bolnikov s tumorskim odzivom (CR -popoln odziv, complete response, CRu - popoln odziv/nepotrjen, complete response/uncomfirmed, PR – delni odziv, partial response) je bil značilno višji (p < 0,0001 hi-kvadrat test) v skupini R-CVP (80,9 %) kot pa v skupini CVP (57,2 %). Pri 18 mesecih srednje trajanje odgovora v skupini R-CVP ni bilo doseženo, v skupini CVP pa je znašalo 9,8 mesecev (p < 0,0001, log-rank test). Med odzivnimi bolniki je Coxov regresijski model pokazal, da je tveganje relapsa bilo v R-CVP skupini za 70 % manjše (95-% interval zaupanja: 55% - 81%) v primerjavi s skupino CVP. Čas do uvedbe novega protilimfomskega zdravljenja ali smrti je bil značilno daljši v skupini R-CVP (neocenljivo) v primerjavi s skupino CVP (12,3 mesecev) (p < 0,0001, log-rank test). Zdravljenje s R-CVP je značilno podaljšalo čas do napredovanja bolezni v primerjavi s CVP, 27 mesecev v skupini R-CVP in 14,5 mesecev v skupini CVP. Po 12 mesecih pri 81 % bolnikov skupine R-CVP ni prišlo do relapsa, v skupini, ki je prejemala CVP pa do relapsa ni prišlo pri 58 % bolnikov. Pozitiven učinek dodajanja rituksimaba CVP je bil konsistentno opažen pri vsej populaciji, vključeni v študijo M39021 (randomizirana glede na kriterij BNLI (British National Lymphoma Investigation; ne proti da), starost (≤ 60 let, ≥ 60 let), število ekstranodalnih mest (0-1 proti > 1), vpletenost kostnega mozga (ne proti da), LDH (povišan, ni povišan), β2 mikroglobulin (povišan, ni povišan), B simptomi (odsotni, prisotni), obsežna bolezen (odsotna, prisotna), število nodalnih mest (< 5 proti ≥ 5), hemoglobin (≤ 12 g/dl proti ≥ 12 g/dl), mednarodni prognostični indeks (IPI, ≤ 1 proti > 1) in mednarodni prognostični indeks za bolnike s folikularnim limfomom (FLIPI - Follicular Lymphoma International Prognostic Index; 0-2 proti 3,5). Zaradi števila dogodkov v času analize in relativno kratkega časa sledenja 18 mesecev, zaključka glede razlik med celotnim preživetjem ne moremo narediti. Difuzni velikocelični limfom B: v randomiziranem odprtem preskušanju je 399 predhodno nezdravljenih starejših (starost od 60 do 80 let) bolnikov z difuznim velikoceličnim limfomom B prejelo osem ciklov standardne kemoterapije CHOP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina, 1,4 mg/m2 do največ 2 mg/m2 vinkristina na prvi dan ter 40 mg/m2 prednizona na dan 1. do 5. dan) vsake 3 tedne ali pa 8 ciklov po 375 mg/m2 zdravila MabThera in sheme CHOP (R-CHOP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan cikla zdravljenja. Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP), srednje trajanje sledenja bolnikov je bilo približno 31 mesecev. Dve zdravljeni skupini sta imeli ob začetku zdravljenja dobro uravnotežene značilnosti in status bolezni. Končna analiza je potrdila, da je

29

bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično značilnim zvišanjem obdobja preživetja brez neželenih dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; kjer so bili dogodki smrt, relaps ali napredovanje limfoma ali uvedba novega protilimfomskega zdravljenja) (p = 0,0001). Ocene trajanja srednjega preživetja brez neželenih dogodkov po Kaplan-Meierju so bile 35 mesecev v skupini R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini CHOP, kar je pomenilo zmanjšanje tveganja za dogodke 41 %. Pri 24 mesecih so bile ocene celokupnega preživetja v R-CHOP skupini 68,2 %, v skupini CHOP pa 57,4 %. Nadaljnja analiza trajanja celokupnega preživetja, ki so jo izvedli po srednjem času sledenja 38 mesecev, je potrdila prednost R-CHOP zdravljenja pred CHOP (p = 0,0094), kar je pomenilo zmanjšanje tveganja za dogodke za 33 %. Z analizo sekundarnih parametrov (hitrost odziva, preživetje brez napredovanja bolezni, preživetje brez bolezni, trajanje odziva) so preverjali učinke zdravljenja R-CHOP v primerjavi z zdravljenjem s shemo CHOP. Po 8 ciklih zdravljenja je bil popoln odziv 76,2 % v R-CHOP skupini in 62,4 % v skupini CHOP (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni je bilo manjše za 46 %, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51 %. V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starosti prilagojen mednarodni prognostični indeks, stadij Ann Arbor, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, obsežna bolezen, ekstranodalna mesta, vpletenost kostnega mozga) je bilo razmerje za preživetje brez neželenih dogodkov in skupno preživetje (R-CHOP v primerjavi s CHOP) manjše kot 0,83 in 0,95. R-CHOP zdravljenje je bilo glede na starost prilagojen mednarodni prognostični indeks ugodno za bolnike z majhnim in velikim tveganjem. Klinični laboratorijski rezultati Pri 67 bolnikih, pri katerih so ocenjevali humana protimišja protitelesa (HAMA) odziva niso opazili. Od 356 bolnikov, pri katerih so ocenjevali HACA, je bilo pozitivnih manj od 1,1 % (4 bolniki). 5.2 Farmakokinetične lastnosti Izsledki farmakokinetičnih študij faze I, v katerih so sodelovali bolniki (n = 15) z relapsom limfoma celic B, ki so prejemali enkratne odmerke rituksimaba po 10, 50, 100 ali 500 mg/ m2, so pokazali, da so serumske koncentracije odvisne od odmerka. Skupina 14 od 166 bolnikov z relapsom ali nizko malignim ali folikularnim ne-Hodgkinovim limfomom, odpornim proti kemoterapiji, je bila vključena v ključno preskušanje faze III. Bolniki so prejemali rituksimab v odmerku po 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden v obdobju 4 tednov. Srednja razpolovna doba rituksimaba v serumu po prvi infuziji je znašala 76,3 ure (razpon od 31,5 do 152,6 ure), po četrti infuziji pa 205,8 ure (razpon od 83,9 do 407,0 ure). Srednja Cmax po prvi infuziji je bila 205,6,7 ± 59,9 µg/ml, po četrti infuziji pa 464,7 ± 119,0 µg/ml. Srednji plazemski očistek po prvi infuziji je znašal 0,0382 ± 0,0182 l/h, po četrti infuziji pa 0,0092 ± 0,0033 l/h. Vrednosti v serumu so se precej spreminjale. Koncentracije rituksimaba v serumu so bile statistično značilno večje pri bolnikih, ki so se odzivali na zdravljenje, v primerjavi z bolniki, ki se na zdravljenje niso odzivali pred četrto infuzijo in po njej ter po poznejšem zdravljenju. Koncentracije v serumu so bile v negativni korelaciji s tumorsko maso in izhodiščnim številom krožečih celic B. Tipično je bilo mogoče rituksimab zaznati v 3 do 6 mesecih. Pri bolnikih z difuznim ne-Hodgkinovim limfomom z velikimi celicami B izločanja in porazdelitve niso obširno proučevali, razpoložljivi podatki pa kažejo, da so pri zdravljenju s podobnimi odmerki serumske koncentracije rituksimaba pri teh bolnikih primerljive s koncentracijami bolnikov s folikularnim ne-Hodgkinovim limfomom. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Rituksimab se je izkazal kot visokospecifičen za antigen CD20 na celicah B. Študije toksičnosti pri opicah Cynomologus niso pokazale drugih učinkov od pričakovanega farmakološkega upada celic B v perifernem krvnem in limfnem tkivu. Za obnovo perifernih celic B je bila značilna velika spremenljivost med posamezniki, vendar se je obnova perifernih celic B običajno začela dva tedna po zdravljenju. Srednje število celic B je naraslo na 40 % osnovnih vrednosti po 3 mesecih. Pri študijah

30

pri opicah Cynomologus tako pri enkratnih ali ponavljajočih odmerkih ni bilo opaziti neželenih učinkov, ki ne bi bili v zvezi s ciljnim učinkom. Za ugotovitve kancerogenega potenciala rituksimaba ali za določitev vpliva na sposobnost za razmnoževanje pri moških ali ženskah dolgoročnih študij na živalih ni. Standardni testi za raziskovanje mutagenosti niso bili izvedeni, kajti tovrstni testi za to molekulo niso relevantni. Vendar pa zaradi lastnosti rituksimaba ni verjetno, da bi imel kakršenkoli mutageni potencial. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi natrijev citrat polisorbat 80 natrijev klorid natrijev hidroksid klorovodikova kislina voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Med zdravilom MabThera in vrečkami iz polivinilklorida ali polietilena ali infuzijskimi seti niso ugotovili inkompatibilnosti. 6.3 Rok uporabnosti 30 mesecev Pripravljena infuzijska raztopina MabThere je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C in nato še 12 ur pri sobni temperaturi. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Pripravljena raztopina infuzije MabThere je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C in nato še 12 ur pri sobni temperaturi. Z mikrobiološkega stališča moramo pripravljeno raztopino infuzije zdravila MabThera uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, so časi in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika. Zdravilo ni namenjeno shranjevanju po raztopitvi in razredčenju, daljšemu od 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C, razen če je to potekalo pod nadzorovanimi in validiranimi aseptičnimi pogoji. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Viale iz čistega stekla za enkratno uporabo, opremljene z gumijastim zamaškom, brez konzervansov, ki vsebujejo 500 mg rituksimaba na 50 ml (10 mg/ml). V ovojnini je 1 viala. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom in odlaganje Zdravilo MabThera je bistra brezbarvna tekočina v sterilnih vialah za enkratno uporabo, apirogena in brez konzervansov. Aseptično odvzamemo potrebno količino zdravila MabThera in jo razredčimo, da dobimo izračunano

31

koncentracijo od 1 do 4 mg/ml rituksimaba v infuzijski vrečki, ki vsebuje sterilen, apirogen 0,9-% natrijev klorid ali 5-% glukozo v vodi. Za mešanje raztopine vrečko rahlo obrnemo, tako da preprečimo penjenje. Treba je paziti, da zagotovimo sterilnost pripravljene raztopine. Ker zdravilo ne vsebuje antimikrobnih ali bakteriostatičnih zaščitnih sredstev, je treba upoštevati aseptično tehniko. Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno podrobno preveriti glede vseh podrobnosti in razbarvanja. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Velika Britanija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/98/067/002 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 2. junij 1998/ 28. julij 2003 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

32

DODATEK II A. IZDELOVALEC BIOLOŠKE ZDRAVILNE UČINKOVINE

(UČINKOVIN) IN IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

33

A. IZDELOVALEC BIOLOŠKE ZDRAVILNE UČINKOVINE (UČINKOVIN) IN IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

Ime in naslov izdelovalca biološke zdravilne učinkovine Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 ZDA Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 ZDA Lonza Biologics, PLC Pease International Tradeport 101 International Drive Portsmouth, NH 03801 ZDA Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Hoffmann-La Roche Ltd Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemčija B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM • POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU

DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (Glej Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, 4.2). • DRUGI POGOJI Imetnik tega dovoljenja za promet z zdravilom mora obvestiti Evropsko Komisijo o načrtu trženja za zdravilo, odobreno s to odločbo.

34

DODATEK III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

35

A. OZNAČEVANJE

36

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI Zunanja ovojnina 1. IME ZDRAVILA MabThera 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje rituksimab 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN 1 viala vsebuje 100 mg rituksimaba. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Natrijev citrat, polisorbat 80, natrijev klorid, natrijev hidroksid, klorovodikova kislina, voda za injekcije. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA Koncentrat za raztopino za infundiranje pakiranje po 2 viali po 10 ml 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Za intravensko uporabo po razredčitvi 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo

37

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/98/067/001 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept 15. NAVODILA ZA UPORABO

38

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH Nalepka na viali 1. IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE MabThera 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje rituksimab i.v. inf. 2. POSTOPEK UPORABE Za intravensko uporabo po razredčitvi 3. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do 4. ŠTEVILKA SERIJE Serija 5. VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT 10 ml viala (10 mg/ml)

39

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI Zunanja ovojnina 1. IME ZDRAVILA MabThera 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje rituksimab 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN 1 viala vsebuje 500 mg rituksimaba. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Natrijev citrat, polisorbat 80, natrijev klorid, natrijev hidroksid, klorovodikova kislina, voda za injekcije. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA Koncentrat za raztopino za infundiranje pakiranje po 1 vialo po 50 ml 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Za intravensko uporabo po razredčitvi 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo

40

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/98/067/002 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept 15. NAVODILA ZA UPORABO

41

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH Nalepka na viali 1. IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE MabThera 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje rituksimab i.v. inf. 2. POSTOPEK UPORABE Za intravensko uporabo po razredčitvi 3. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do 4. ŠTEVILKA SERIJE Serija 5. VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT 50 ml viala (10 mg/ml)

42

B. NAVODILO ZA UPORABO

43

NAVODILO ZA UPORABO

Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo. - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo MabThera in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo MabThera 3. Kako uporabljati zdravilo MabThera 4. Možni neželeni učinki 5 Shranjevanje zdravila MabThera 6. Dodatne informacije MabThera 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje rituksimab - Zdravilna učinkovina zdravila MabThera je rituksimab. 10-ml viala vsebuje 100 mg

rituksimaba. - Pomožne snovi so: natrijev citrat, polisorbat 80, natrijev klorid, natrijev hidroksid,

klorovodikova kislina in voda za injekcije. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Velika Britanija Izdelovalec, odgovoren za sproščanje serij, in uvoznik Hoffmann-La Roche AG Postfach 1270 D-79630 Grenzach-Wyhlen Nemčija 1. KAJ JE ZDRAVILO MABTHERA IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Zdravilo MabThera je na voljo kot koncentrat za raztopino za infundiranje. Viale po 10 ml so v pakiranjih po 2 viali. Pred infundiranjem moramo koncentrat razredčiti. Rituksimab je monoklonsko protitelo. Monoklonska protitelesa so beljakovine, ki specifično prepoznajo in se vežejo na točno določeno drugo beljakovinsko molekulo, imenovano antigen. Rituksimab se veže na antigen na površini specifičnih belih krvnih celic, limfocitov B, in tako ustavi patološko rast teh celic.

44

Zdravilo MabThera se uporablja za zdravljenje bolnikov z vrsto bolezni, ki je prizadela limfni sistem in se imenuje ne-Hodgkinov limfom. Uporablja se za samostojno zdravljenje pri stanjih, kjer so se druge vrste zdravljenja izkazale za neuspešne. Uporablja se lahko tudi v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE UPORABILI ZDRAVILO MABTHERA Ne uporabljajte zdravila MabThera: - če ste preobčutljivi za (alergični na) rituksimab ali katerokoli sestavino, ki jo vsebuje viala ali na

beljakovine podobnega izvora. Vaš zdravnik vam bo posredoval ustrezne podatke. Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila MabThera: - če vas zdravijo z zdravilom MabThera, se lahko pojavijo reakcije, kot so težave z dihanjem,

zvišana telesna temperatura, mrzlica, izpuščaj in znižanje krvnega tlaka. Do teh reakcij prihaja predvsem pri prvi infuziji. Med infundiranjem boste pod strokovnim nadzorom. V primeru kakršnekoli reakcije bo vaš zdravnik upočasnil ali prekinil infuzijo in vas ustrezno zdravil. Po izboljšanju simptomov se lahko zdravljenje z infuzijo zdravila MabThera nadaljuje. Če bi se pojavile močne reakcije, posebno resne težave z dihanjem, bo vaš zdravnik infuzijo prekinil, opravil pregled krvi in rentgenski pregled prsnega koša. Z infuzijo ne bodo začeli, dokler vaš zdravnik ne bo prepričan, da ste si od reakcije popolnoma opomogli.

Zaradi možnosti znižanja krvnega tlaka na začetku zdravljenja lahko zdravnik bolnikom, ki jemljejo zdravila proti visokemu krvnemu tlaku, svetuje, naj jih nehajo jemati 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera. Če imate anamnezo obolenja srca (npr. angina pektoris, aritmije srca ali kongestivno srčno popuščanje) ali anamnezo težav z dihanjem, bo vaš zdravnik med zdravljenjem z zdravilom MabThera še posebej pazil na vas. Zdravljenje z zdravilom MabThera pri vas lahko povzroči nenormalno krvno sliko. Zato bo zdravnik med zdravljenjem občasno opravil pregled krvi. V nekaj primerih so pri bolnikih, ki so že imeli okužbo s hepatitisom B, odkrili reaktivacijo bolezni, če so bolniki prejemali zdravilo MabThera skupaj s kemoterapevtskimi zdravili. Zato bo zdravnik pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli okužbo s hepatitisom B, skrbno spremljal znake aktivne okužbe s hepatitisom B. Uporaba pri otrocih Trenutno ni na voljo dovolj podatkov, da bi lahko priporočali uporabo zdravila MabThera pri otrocih. Nosečnost: Svojemu zdravniku morate povedati, če ste noseči, če mislite, da ste noseči ali nameravate zanositi. Zdravnik se bo z vami pogovoril o vseh tveganjih in prednostih jemanja zdravila MabThera med nosečnostjo. Če ste ženska v rodnem obdobju, se morate med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še do 12 mesecev po končanem zdravljenju učinkovito zaščititi pred nosečnostjo. Dojenje: Med zdravljenjem z zdravilom MabThera dojenje ni priporočljivo, ker ni znano, ali se zdravilo MabThera izloča v materino mleko. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev: Ni znano, ali zdravilo MabThera vpliva na vašo sposobnost vožnje avtomobila ali upravljanja s stroji. Jemanje drugih zdravil: Pred začetkom zdravljenja se prepričajte, ali je vaš zdravnik seznanjen s tem, da jemljete kakšna zdravila (vključno z zdravili, ki vam jih ni predpisal zdravnik). To je izjemno pomembno, kajti

45

uporaba več kot enega zdravila sočasno lahko okrepi ali oslabi njegov učinek. Zato ne uporabljajte zdravila MabThera sočasno z drugimi zdravili brez pristanka vašega zdravnika. Možno je, da se po zdravljenju z zdravilom MabThera pojavijo alergijske reakcije, če vas zdravijo z drugimi zdravili, ki vsebujejo monoklonska protitelesa. 3. KAKO UPORABLJATI ZDRAVILO MABTHERA Razredčeno zdravilo MabThera boste prejeli v obliki infuzije. Za razredčenje se lahko uporabi 0,9-% vodna raztopina apirogenega natrijevega klorida ali 5-% glukoze. Razredči se do koncentracije 1 do 4 mg rituksimaba na ml infuzijske raztopine. Pred vsako infuzijo zdravila MabThera vam bo vaš zdravnik dal zdravilo, ki bo preprečilo ali ublažilo bolečino in/ali zvišano telesno temperaturo ter alergije. Zdravnik vam bo dajal ustrezen odmerek zdravila MabThera v obliki infuzije. Odmerek je odvisen od vaše telesne mase in višine. Če se zdravite samo z zdravilom MabThera, boste infuzijo prejeli enkrat na teden v obdobju štirih tednov. Postopek zdravljenja običajno traja 22 dni. Če se zdravite z zdravilom MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, boste prejeli infuzijo zdravila MabThera na isti dan kot druge kemoterapevtike, običajno v tritedenskih razmikih. Vendar pa lahko vaš zdravnik glede na stanje vaše bolezni ali odziva na zdravilo odmerek in/ali število infuzij spremeni. Možne so tudi ponovitve zdravljenja z zdravilom MabThera. Uporaba pripravljenih infuzijskih raztopin Pripravljena infuzijska raztopina zdravila MabThera je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi med 2 in 8 °C, pri sobni temperaturi pa je stabilna še 12 ur. Z mikrobiološkega stališča moramo pripravljeno infuzijsko raztopino uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, so časi in pogoji shranjevanja med uporabo odgovornost uporabnika. Zdravilo ni namenjeno shranjevanju po raztopitvi in razredčenju, daljšemu od 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C, razen če je to potekalo pod kontroliranimi in validiranimi aseptičnimi pogoji. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo MabThera neželene učinke. Posebno prvi 2 uri se pri prvi infuziji lahko pojavijo zvišana telesna temperatura, mrzlica in tresenje. Ostali učinki, povezani z infuzijo, so mehurji in srbenje kože, slabost, utrujenost, glavobol, težave z dihanjem, nenavaden občutek na jeziku ali otekanje grla, srbenje in smrkav nos, bruhanje, rdečica, neredno bitje srca in bolečina v predelu tumorja. Predhodni bolezenski stanji srca, kot sta angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, se lahko poslabšata. Pogostost omenjenih reakcij se med nadaljnjimi infuzijami zmanjšuje. Zdravilo Mabthera lahko povzroči tudi nenormalnosti v vaši krvi in prizadene delovanje jeter. Zato boste med zdravljenjem verjetno imeli redne preglede krvi. Med zdravljenjem in po njem so poročali o okužbah. Resna bolezenska stanja srca, vključno s srčnim popuščanjem in miokardnim infarktom, so opazili predvsem pri bolnikih s predhodnimi obolenji srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo in so bili v glavnem povezani z reakcijami ob infuziji. Poleg tega se pri vas lahko pojavijo nekateri izmed naslednjih neželenih učinkov: bolečina, posebno bolečina v predelu trebuha, hrbta, prsnega koša, v mišicah in sklepih ter bolečina na mestu infuzije, slabo počutje, povečanje obsega trebuha, spremembe krvnega tlaka, spremembe bitja srca, diareja, dispepsija (slaba prebava v želodcu), anoreksija, anemija in motnje v limfnem sistemu, pancitopenija (znižanje krvnih celic), motnje v strjevanju krvi, povečana mišična napetost, omotica, bojazen, parestezija (nenormalen občutek v okončinah, kot so pekoč občutek, zbadanje, žgečkanje ali mravljinčenje), hipestezija (zmanjšana občutljivost kože), vznemirjenje, nespečnost, nervoza, močnejši kašelj, sinuzitis (vnetje sinusov), bronhitis (vnetje v pljučih), herpes simpleks (virusna

46

okužba), herpes zoster (virusna okužba), potenje, nepravilnosti pri solzenju (nenormalno solzenje), konjuktivitis (vnetje očesne veznice), spremembe okusa. Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo (redek tip limfoma) se lahko pojavi prehodno prekomerno nastajanje beljakovine, imenovane IgM, ki lahko povzroči zgoščevanje krvi. Nekatere hude reakcije, posebno hude težave pri dihanju in močne reakcije kože z buloznimi spremembami, so se končale s smrtjo. Zato vas bo vaš zdravnik natančno opazoval in bo za vas zelo pomembno, da ga boste nemudoma obvestili o vseh težavah pri dihanju in kožnih spremembah. Prav tako ga obvestite, če opazite motnje vida, sluha ali drugih čutil. Če prejemate zdravilo MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, se nekateri neželeni učinki lahko pojavijo zaradi kemoterapevtikov. Če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA MABTHERA Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na zunanji ovojnini in na nalepki na viali.

47

6. DODATNE INFORMACIJE Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See/ara United Kingdom/r-Renu Unit)

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 5

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

48

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

Navodilo je bilo odobreno

49

NAVODILO ZA UPORABO

Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo. - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo MabThera in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo MabThera 3. Kako uporabljati zdravilo MabThera 4. Možni neželeni učinki 5 Shranjevanje zdravila MabThera 6. Dodatne informacije MabThera 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje rituksimab - Zdravilna učinkovina zdravila MabThera je rituksimab. 50-ml viala vsebuje 500 mg

rituksimaba. - Pomožne snovi so: natrijev citrat, polisorbat 80, natrijev klorid, natrijev hidroksid,

klorovodikova kislina in voda za injekcije. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Velika Britanija Izdelovalec, odgovoren za sproščanje serij, in uvoznik Hoffmann-La Roche AG Postfach 1270 D-79630 Grenzach-Wyhlen Nemčija 1. KAJ JE ZDRAVILO MABTHERA IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Zdravilo MabThera je na voljo kot koncentrat za raztopino za infundiranje. Viale po 50 ml so v pakiranjih po 1 vialo. Pred infundiranjem moramo koncentrat razredčiti. Rituksimab je monoklonsko protitelo. Monoklonska protitelesa so beljakovine, ki specifično prepoznajo in se vežejo na točno določeno drugo beljakovinsko molekulo, imenovano antigen. Rituksimab se veže na antigen na površini specifičnih belih krvnih celic, limfocitov B, in tako ustavi patološko rast teh celic.

50

Zdravilo MabThera se uporablja za zdravljenje bolnikov z vrsto bolezni, ki je prizadela limfni sistem in se imenuje ne-Hodgkinov limfom. Uporablja se za samostojno zdravljenje pri stanjih, kjer so se druge vrste zdravljenja izkazale za neuspešne. Uporablja se lahko tudi v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE UPORABILI ZDRAVILO MABTHERA Ne uporabljajte zdravila MabThera: - če ste preobčutljivi za (alergični na) rituksimab ali katerokoli sestavino, ki jo vsebuje viala ali na

beljakovine podobnega izvora. Vaš zdravnik vam bo posredoval ustrezne podatke. Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila MabThera: - če vas zdravijo z zdravilom MabThera, se lahko pojavijo reakcije, kot so težave z dihanjem,

zvišana telesna temperatura, mrzlica, izpuščaj in znižanje krvnega tlaka. Do teh reakcij prihaja predvsem pri prvi infuziji. Med infundiranjem boste pod strokovnim nadzorom. V primeru kakršnekoli reakcije bo vaš zdravnik upočasnil ali prekinil infuzijo in vas ustrezno zdravil. Po izboljšanju simptomov se lahko zdravljenje z infuzijo zdravila MabThera nadaljuje. Če bi se pojavile močne reakcije, posebno resne težave z dihanjem, bo vaš zdravnik infuzijo prekinil, opravil pregled krvi in rentgenski pregled prsnega koša. Z infuzijo ne bodo začeli, dokler vaš zdravnik ne bo prepričan, da ste si od reakcije popolnoma opomogli.

Zaradi možnosti znižanja krvnega tlaka na začetku zdravljenja lahko zdravnik bolnikom, ki jemljejo zdravila proti visokemu krvnemu tlaku, svetuje, naj jih nehajo jemati 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera. Če imate anamnezo obolenja srca (npr. angina pektoris, aritmije srca ali kongestivno srčno popuščanje) ali anamnezo težav z dihanjem, bo vaš zdravnik med zdravljenjem z zdravilom MabThera še posebej pazil na vas. Zdravljenje z zdravilom MabThera pri vas lahko povzroči nenormalno krvno sliko. Zato bo zdravnik med zdravljenjem občasno opravil pregled krvi. V nekaj primerih so pri bolnikih, ki so že imeli okužbo s hepatitisom B, odkrili reaktivacijo bolezni, če so bolniki prejemali zdravilo MabThera skupaj s kemoterapevtskimi zdravili. Zato bo zdravnik pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli okužbo s hepatitisom B, skrbno spremljal znake aktivne okužbe s hepatitisom B. Uporaba pri otrocih Trenutno ni na voljo dovolj podatkov, da bi lahko priporočali uporabo zdravila MabThera pri otrocih. Nosečnost: Svojemu zdravniku morate povedati, če ste noseči, če mislite, da ste noseči ali nameravate zanositi. Zdravnik se bo z vami pogovoril o vseh tveganjih in prednostih jemanja zdravila MabThera med nosečnostjo. Če ste ženska v rodnem obdobju, se morate med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še do 12 mesecev po končanem zdravljenju učinkovito zaščititi pred nosečnostjo. Dojenje: Med zdravljenjem z zdravilom MabThera dojenje ni priporočljivo, ker ni znano, ali se zdravilo MabThera izloča v materino mleko. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev: Ni znano, ali zdravilo MabThera vpliva na vašo sposobnost vožnje avtomobila ali upravljanja s stroji. Jemanje drugih zdravil: Pred začetkom zdravljenja se prepričajte, ali je vaš zdravnik seznanjen s tem, da jemljete kakšna zdravila (vključno z zdravili, ki vam jih ni predpisal zdravnik). To je izjemno pomembno, kajti

51

uporaba več kot enega zdravila sočasno lahko okrepi ali oslabi njegov učinek. Zato ne uporabljajte zdravila MabThera sočasno z drugimi zdravili brez pristanka vašega zdravnika. Možno je, da se po zdravljenju z zdravilom MabThera pojavijo alergijske reakcije, če vas zdravijo z drugimi zdravili, ki vsebujejo monoklonska protitelesa. 3. KAKO UPORABLJATI ZDRAVILO MABTHERA Razredčeno zdravilo MabThera boste prejeli v obliki infuzije. Za razredčenje se lahko uporabi 0,9-% vodna raztopina apirogenega natrijevega klorida ali 5-% glukoze. Razredči se do koncentracije 1 do 4 mg rituksimaba na ml infuzijske raztopine. Pred vsako infuzijo zdravila MabThera vam bo vaš zdravnik dal zdravilo, ki bo preprečilo ali ublažilo bolečino in/ali zvišano telesno temperaturo ter alergije. Zdravnik vam bo dajal ustrezen odmerek zdravila MabThera v obliki infuzije. Odmerek je odvisen od vaše telesne mase in višine. Če se zdravite samo z zdravilom MabThera, boste infuzijo prejeli enkrat na teden v obdobju štirih tednov. Postopek zdravljenja običajno traja 22 dni. Če se zdravite z zdravilom MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, boste prejeli infuzijo zdravila MabThera na isti dan kot druge kemoterapevtike, običajno v tritedenskih razmikih. Vendar pa lahko vaš zdravnik glede na stanje vaše bolezni ali odziva na zdravilo odmerek in/ali število infuzij spremeni. Možne so tudi ponovitve zdravljenja z zdravilom MabThera. Uporaba pripravljenih infuzijskih raztopin Pripravljena infuzijska raztopina zdravila MabThera je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi med 2 in 8 °C, pri sobni temperaturi pa je stabilna še 12 ur. Z mikrobiološkega stališča moramo pripravljeno infuzijsko raztopino uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, so časi in pogoji shranjevanja med uporabo odgovornost uporabnika. Zdravilo ni namenjeno shranjevanju po raztopitvi in razredčenju, daljšemu od 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C, razen če je to potekalo pod kontroliranimi in validiranimi aseptičnimi pogoji. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo MabThera neželene učinke. Posebno prvi 2 uri se pri prvi infuziji lahko pojavijo zvišana telesna temperatura, mrzlica in tresenje. Ostali učinki, povezani z infuzijo, so mehurji in srbenje kože, slabost, utrujenost, glavobol, težave z dihanjem, nenavaden občutek na jeziku ali otekanje grla, srbenje in smrkav nos, bruhanje, rdečica, neredno bitje srca in bolečina v predelu tumorja. Predhodni bolezenski stanji srca, kot sta angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, se lahko poslabšata. Pogostost omenjenih reakcij se med nadaljnjimi infuzijami zmanjšuje. Zdravilo Mabthera lahko povzroči tudi nenormalnosti v vaši krvi in prizadene delovanje jeter. Zato boste med zdravljenjem verjetno imeli redne preglede krvi. Med zdravljenjem in po njem so poročali o okužbah. Resna bolezenska stanja srca, vključno s srčnim popuščanjem in miokardnim infarktom, so opazili predvsem pri bolnikih s predhodnimi obolenji srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo in so bili v glavnem povezani z reakcijami ob infuziji. Poleg tega se pri vas lahko pojavijo nekateri izmed naslednjih neželenih učinkov: bolečina, posebno bolečina v predelu trebuha, hrbta, prsnega koša, v mišicah in sklepih ter bolečina na mestu infuzije, slabo počutje, povečanje obsega trebuha, spremembe krvnega tlaka, spremembe bitja srca, diareja, dispepsija (slaba prebava v želodcu), anoreksija, anemija in motnje v limfnem sistemu, pancitopenija (znižanje krvnih celic), motnje v strjevanju krvi, povečana mišična napetost, omotica, bojazen, parestezija (nenormalen občutek v okončinah, kot so pekoč občutek, zbadanje, žgečkanje ali mravljinčenje), hipestezija (zmanjšana občutljivost kože), vznemirjenje, nespečnost, nervoza, močnejši kašelj, sinuzitis (vnetje sinusov), bronhitis (vnetje v pljučih), herpes simpleks (virusna

52

okužba), herpes zoster (virusna okužba), potenje, nepravilnosti pri solzenju (nenormalno solzenje), konjuktivitis (vnetje očesne veznice), spremembe okusa. Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo (redek tip limfoma) se lahko pojavi prehodno prekomerno nastajanje beljakovine, imenovane IgM, ki lahko povzroči zgoščevanje krvi. Nekatere hude reakcije, posebno hude težave pri dihanju in močne reakcije kože z buloznimi spremembami, so se končale s smrtjo. Zato vas bo vaš zdravnik natančno opazoval in bo za vas zelo pomembno, da ga boste nemudoma obvestili o vseh težavah pri dihanju in kožnih spremembah. Prav tako ga obvestite, če opazite motnje vida, sluha ali drugih čutil. Če prejemate zdravilo MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, se nekateri neželeni učinki lahko pojavijo zaradi kemoterapevtikov. Če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA MABTHERA Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na zunanji ovojnini in na nalepki na viali.

53

6. DODATNE INFORMACIJE Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See/ara United Kingdom/r-Renu Unit)

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 5

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

54

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

Navodilo je bilo odobreno