neue aspekte zur therapie mit rapamycin - eine Übersicht aktueller forschungsergebnisse

M. Rentsch et al.: Neue Aspekte zur Therapie mit Rapamycin Transplantationsmedizin2007, 19. Jahrg., S. 7

M. Rentsch, K.W. Jauch, M. Guba

Chirurgische Klinik und Poliklinik derLudwig-Maximilians-Universität, Kli-nikum Großhadern, München

Rentsch M, Jauch KW, Guba M (2007)Neue Aspekte zur Therapie mit Rapa-mycin – Eine Übersicht aktueller For-schungsergebnisse. Tx Med 19: 7-22

Neue Aspekte zur Therapie mit Rapamycin –Eine Übersicht aktuellerForschungsergebnisse

Obwohl der Einsatz der immunsuppressive Therapie mit Ra-pamycin im täglichen klinischen Einsatz stetig zunimmt, bestehtdennoch Zurückhaltung bezüglich des breiten Einsatzes diesernoch neuen Substanz, bedingt durch die kurzfristige Erfahrung unddurch die Sorge um die bislang beschriebenen, teilweise schwer-wiegenden, unerwünschten Effekte von Rapamycin. Daher sollen die neuen Forschungsentwicklungen im Umgang mitRapamycin bezüglich der Wirkung auf Ischämie und Reperfusion,Toleranzinduktion und Tumorgenese/-progress, sowie Nutzen undRisiken bei Behandlung von Patienten mit Proteinurie, chronischerAllograft Nephropathie, mit Virusinfektionen oder auch in derSchwangerschaft oder Stillzeit, die sich außerhalb großer Studienabzeichnen, in der folgenden Übersicht dargestellt werden.

Schlüsselwörter: Rapamycin, Ischämie/Reperfusion, Proteinurie, chronische Allo-graft Nephropathie, Immuntoleranz, Malignom, Virusinfektion

New Aspects of Rapamycin Therapy – A Review of Current Research Findings

Although the daily clinical use of the immunosuppressant ra-pamycin continuously increases, certain reluctance still inhibits thewidespread use of the relatively new drug, mainly due to the shortperiod of experience and the concerns about undesired adverse ef-fects, which have in part been reported to end in severe clinicalcourses. Therefore this article focuses on the new research developments inregard of rapamycin effects on ischemia and reperfusion, toleranceinduction and tumor genesis/-progress, as well as benefits and risksof the treatment of patients with proteinuria, chronic allograftnephropathy, virus infection and also under pregnancy and lacta-tion, which become apparent besides of large clinical trials.

Key words: rapamycin, ischemia/reperfusion, proteinuria, chronic allograftnephropathy, immune tolerance, malignancy, virus infection

Transplantationsmedizin M. Rentsch et al.: Neue Aspekte zur Therapie mit Rapamycin2007, 19. Jahrg., S. 8

Einleitung

Inhibitoren des „mammalian target ofrapamycin“ (mTOR), wie Sirolimus(Rapamycin, Rapamune®) oder Everoli-mus (Certican®) gelten mittlerweile alseffektive Immunsuppressiva, die einnephroprotektives mit antiproliferati-vem Wirkungsprofil kombinieren (1).Daher eignet sich die Substanz einer-seits zur Therapie von Patienten, dieentsprechende Toxizitätszeichen durchandere Immunsuppressiva, insbesonde-re Calcineurin-Inhibitoren aufweisen,oder andererseits für Patienten, die anKarzinomerkrankungen erkrankt warenoder sind.Während Ergebnisse und Zwischener-gebnisse zu klinischen Studien nachhinreichenden Review-Publikationenim Allgemeinen einer großen Öffent-lichkeit zugänglich sind (1;2), hält sichder Bekanntheitsgrad von neuen Datennoch in Grenzen. Interessant ist in die-sem Zusammenhang nicht nur der Wis-senszuwachs im Rahmen geplanter,randomisierter Studien, sondern auchdie Analyse einzelner spezieller Frage-stellungen und aus Randgebieten, dieaus der Behandlung mit mTOR-Inhibi-toren entstammen.Aufgrund dessen fokussiert dieser Be-richt auf die Darstellung neuer Aspekteder Immunsuppression unter Verwen-dung von mTOR Inhibitoren, die nichtzuletzt auf Kongressen und in der kor-respondierenden Literatur adressiertwurden. Die Informationen dieses Arti-kels repräsentieren daher zu einemnicht unerheblichen Anteil den „inoffi-ziellen“, d.h. noch nicht im Original pu-blizierten, aktuellen Wissensstand zuden aufgegriffenen Themenbereichen.

Positiver Einfluss dermTOR-Inhibition bei Organkonservierung / Ischämie-Reperfusion

Seit längerer Zeit existieren deutlicheIndizien in der Literatur für einen star-ken Einfluss der primär Ischämie-asso-ziierten Reperfusionsschädigung vonTransplantaten auf die spätere immuno-logische Antwort des Empfängers (3-5).Kontroverse Ergebnisse liegen jedochzu den Auswirkungen einzelner Im-munsuppressiva auf den Ischämie- undReperfusionsschaden bei der Trans-plantation solider Organe vor (6-8).

Möglicherweise sind in der Gen-Ex-pression nach Transplantation durchIschämie und Reperfusion Gene derCalcineurin- bzw. mTOR-abhängigenSignaltransduktion involviert, die überentsprechende Immunsuppressivaadressiert werden können, jedoch zu-sätzlich durch das Ausmaß der Noxeund Organ-abhängig unterschiedlicheEffekte zeigen. Eine klare Aussage zumjeweiligen Effekt in der speziellen Si-tuation ist derzeit noch nicht möglich,jedoch scheint sich zu zeigen, dass Im-munsuppressiva gezielt zur Reduktiondes Ischämie- und Reperfusionsscha-dens eingesetzt werden können. Der protektive Einfluss von Rapamycinauf den renalen warmen Ischämie-Re-perfusionsschaden (9) konnte vor kur-zem auch in einem Nierentransplantati-onsmodell der Ratte gezeigt werden(10). Nun zeigt die gleiche Arbeitsgrup-pe, dass unreife dendritische Zellen ei-nen Reifungsprozess in Hypoxie durch-laufen, der jener durch allogene Stimu-lation hervorgerufen entspricht, und derdurch Rapamycin (mTOR-Inhibition)unterbunden werden kann (11). An iso-lierten Monozyten, die nach 5 Tagen inKultur 48h Hypoxie ausgesetzt wurden,konnte eine entsprechende Ausreifunganhand der Expression der Oberflä-chenproteine CD40, CD11c, CD80 undHLA gezeigt werden. Mittels Western-Blot wurde korrespondierend eine Ex-pression von HIF-1α und die Aktivie-rung nachgeschalteter Gene wie VEGF(„vascular endothelial growth factor“)oder Glut-1 in Hypoxie-gereiften den-dritischen Zellen gezeigt, die durch Ra-pamycin dosisabhängig verhindert wur-de. Klinisch wurden die experimentel-len Daten an 1502 Nieren-Transplantat-Empfängern retrospektiv bestätigt: Hierzeigte sich eine Reduktion der akutenAbstoßungen bei Patienten mit primärerTransplantatdysfunktion von 53% auf33%.Eine neue Arbeit aus Baltimore (12) ve-rifizierte diese Untersuchungen experi-mentell an einem Nierenischämie-Mausmodell mittels Multi-Gene-Array-Analyse. Hierbei zeigte sich eine Hoch-regulation der Gene “Tumor necrosisfactor receptor-associated factor 6“(Traf6; 2.99-fach) und Histokompatibi-litäts-2, D region locus 1 (H2-D1; 2.58-fach). Des Weiteren wurden signifikan-te transkriptionelle Änderungen derFK506-bindenden Proteine (Fkbp)Fkbp5 (4.18-fach) und Fkbp1a (2.0fach) detektiert und von den mTOR-ab-

hängigen Genen „EukaryotischerTranslations-Initiierungs-Faktor 4Ebinding Protein 1“ (Eif4ebp1; 16.8-fach) und „Thymom viral proto-onco-gene 1“ (Akt1; 3.64-fach). Dies bestä-tigt die klinische Beobachtung, dassnicht nur Rapamycin, sondern auchFK506 geeignet ist, den Ischämie-Re-perfusionsschaden effektiv zu reduzie-ren und beide Immunsuppressiva, mög-licherweise auch in Kombination, einenneuen Ansatz zur Reduktion des Ischä-mie-Reperfusionsschaden darstellen. Von besonderem Interesse in diesemZusammenhang scheint zu sein, dassdie dem mTOR nachgeschaltete VEGF-Produktion und die VEGF nachgeschal-tete Signaltransduktion durch den Tyro-sinkinase-Inhibitor PTK787 (NovartisAG und Shering AG) effektiv inhibiertwerden können. Entsprechende Ergeb-nisse zeigt eine Studie aus Harvard amHerztransplantationsmodell der Maus(C57BL/6 auf BALB/c), in der die Inhi-bition der Tyrosinkinase das Transplan-tatüberleben gegenüber einer Kontroll-gruppe signifikant steigerte (13 vs. 9Tage). Die Blockade von VEGF mit ei-nem anti-VEGF-Antikörper zeigte dengleichen Effekt bezüglich des Trans-plantatüberlebens, während die Kombi-nation von PTK787 mit Rapamycinkaum eine Wirkung entfaltete. Anti-VEGF alleine hatte jedoch keinenEinfluss auf die T-Zell-Aktivierungnach Herztransplantation, jedoch wardie Kombination von anti-VEGF plusRapamycin mit einer überragenden Ver-längerung des Überlebens auf 77 Tageverbunden. Zusätzliche Gabe von Cy-closporin war in dieser Versuchsreiheohne Effekt. Die Ergebnisse verdeutli-chen den zentralen Stellenwert derVEGF-VEGF-Rezeptor-Interaktionenbei proinflammatorischen Immunpro-zessen. Rapamycin scheint seine im-munsuppressive Wirkung insbesonderein Synergie mit anti-VEGF zu entfalten.Ferner wird PTK787 als effektive neueSubstanz im Angebot der Immunsup-pressiva identifiziert (13). Inwieweit die vermehrte Apoptose vonEndothelzellen, die unter de novo Siro-limus - im Vergleich zur Tacrolimus-ba-sierten - Immunsuppression (jeweils inKombination mit MMF und Steroiden)in einer Studie an 10 vs. 15 Patienten zubeobachten war, zur initialen Trans-plantatdysfunktion beiträgt, bleibt frag-lich. Obwohl in der besagten Arbeit (14) un-ter Sirolimus (trough levels 10 bis 15


ng/ml) eine deutlich erhöhte Zahl apop-totischer Tubulus-Zellen, Podozytenund parientaler Zellen der BowmannKapsel auftrat (334 ± 6 vs. 5.5 ± 2.9TUNEL-positive Zellen pro 5 HighPower-Felder), war der Anteil an akutenAbstoßungen in der Sirolimus-Gruppedeutlich reduziert (0 vs. 27%).Aktivierung von Endothelzellen stellteinen zentralen Mechanismus der Im-munantwort nach Transplantation dar.Die hierbei auftretende VEGF-Expres-sion in Endothelzellen scheint überCD40-vermittelte Signaltransduktionmöglich zu sein. Diese beinhaltet wie-derum eine Aktivierung des „PI3-kina-se/Akt-Pathway“, zu dessen Kinasenmittlerweile auch mTOR gerechnetwird. Allerdings ist bislang nicht ge-klärt, inwieweit mTOR tatsächlich ak-tiv in die CD40-, PI-3K und Akt-indu-zierbaren Antworten von Endothelzel-len eingebunden ist. Die Exposition vonEndothelzellen mit löslichem CD40Li-gand war in Western-Blot-Analysen inder Tat mit der Phosphorylierung vonmTOR und den nachgeschaltetenp70S6 Kinasen and 4EPB-1 verbunden,was mit Vorbehandlung der Zellen mitRapamycin unterbunden werden kann.Mittels siRNA-Ausschaltung vonmTOR konnte gezeigt werden, dass dieCD40-abhängige Akt-Aktivierung vonmTOR abhängig ist. Die hieraus ge-schlossene zentrale Bedeutung vonmTOR in der Aktivierung von Endo-thelzellen wurde weiter in Transfekti-onsexperimenten mit einem „full lengthVEGF promoter-luciferase construct“untermauert (15).

Proteinurie unter mTOR-Inhibitor-Therapie

Proteinurie kann bekanntermaßen nachNierentransplantation neu auftreten,wenn ein mTOR-Inhibitor als Immun-suppressivum gewählt wird, oder wenneine Umstellung der Immunsuppressionauf Rapamycin erfolgt. Letzteres wirdeindrucksvoll durch die Arbeitsgruppeaus Nijmegen verdeutlicht (16), diezeigt, dass nach einer Umstellung vonAzathioprin auf Sirolimus (im Rahmender RESCUE Studie) bei Nierentrans-plantationspatienten (n=25) bei den 12Patienten in der Sirolimusgruppe einAnstieg der Proteinurie von 0.37 ± 0.34vor Umstellung auf 1.81 ± 1.73 g/24 hnach Konversion auftrat (p<0.005). In

der Kontrollgruppe (13 Patienten) trathingegen keine Änderung innerhalb des517-tägigen Beobachtungsintervalls auf(0.38 ± 0.63 and 0.29 ± 0.35 g/24hKreatinin). Sofern vor der Umstellungeine Proteinurie vorlag, wurde diesenach Beginn der Rapamycin-Therapieverstärkt, sofern keine Proteinurie vor-lag, trat diese auch nicht ein. Wenn je-doch bei Proteinurie Rapamycin wiederabgesetzt wurde (5 Patienten), war auchdie Proteinurie reversibel (Abbildung1). Allerdings zeigen Daten einer retro-spektiven, multivariaten Analyse ausParis (17), zuletzt von Cantarovich etal. (18) aktualisiert, von 573 Transplan-taten in 454 Patienten nach Nierentrans-plantation (mittlerer Follow-up: 107 ±58 Monate) mit variabler Immunsup-pression, dass die Proteinurie in der Tatein relevantes Problem im Hinblick aufden Transplantatverlust und das Patien-tenüberleben darstellt. Nach 3 Monatenund nach 2 Jahren war eine Proteinurie>0.5 g/d negativ (p=0.0004) mit demTransplantatüberleben und Serumkrea-tinin (>120 µmol/l) assoziiert, fernermit verzögerter Transplantatfunktion.Überraschenderweise war in der vorlie-genden Arbeit die Proteinurie >0.5 g/dsogar ein hochsignifikanter Vorhersage-parameter für das Patientenüberleben.Dass dieses Problem nicht nur auf dieNierentransplantation beschränkt ist,zeigt eine Arbeit aus Wien (19), die bei49 Langzeit-Herztransplantationspa-tienten (mittleres Alter 65.2 ± 9.1 Jahre)

den Effekt einer Konversion (nach 8.1 ±3.9 Jahren) von Cyclosporin-basierterauf Sirolimus-basierte Immunsuppres-sion (in Kombination mit Mycopheno-lat-Mofetil ± Steroiden) bezüglich derNierenfunktion analysiert. Auch in die-ser Arbeit stieg die Proteinausschei-dung signifikant, von 0.49 ± 1.04 mg/dl(Median 0.13) auf 0.84 ± 1.64 mg/dl(Median 0.21, p=0.044). Eine mildeProteinurie (0.21-1.0 mg/dl) wurde in21% der Patienten vor und in 28% nachder Umstellung beobachtet. Eineschwere Proteinurie >1.0 mg/dl wurdein 11% bzw. 22% (p=0.0552) beobach-tet. Bei 6 Patienten trat die Proteinurienach der Umstellung auf, bei fünf Pa-tienten lag sie vor der Umstellung be-reits vor. Das Kreatinin i. S. fiel trotzder Proteinurie in der ersten Gruppevon 2.4 ± 0.96mg/dl auf 2.00 ±0.94mg/dl (p=0.06), während bei denPatienten, die bereits vor der Umstel-lung eine Proteinurie aufwiesen, derKreatininwert anstieg (2.94 ±0.42mg/dl auf 3.25 ± 0.79; n.s.). Siroli-mus scheint also insbesondere bei vor-geschädigten Nieren (Proteinurie) dieProteinurie zur verstärken, allerdingsunabhängig von einem durch die Trans-plantation verursachten Pathomecha-nismus, sondern durch mTOR-Inhibito-ren selbst induziert.Andernorts hat sich bereits der Begriffder „Rapamycin-induzierten Proteinu-rie“ (RIP) etabliert (20), der ein Auftre-ten einer Proteinurie von 0,3g/d be-schreibt. In einer Untersuchung an 31

Abb. 1: Entwicklung der Proteinurie nach Beginn der Sirolimusbehandlung: wäh-rend der Sirolimus-Exposition (7 Patienten) nahm die Proteinurie zu, wenn Siro-limus abgesetzt wurde (5 Patienten), war die Proteinurie reversibel. (Referenz (Nor-malwert) 0.2g/24h), (16).

Vor während nach

Pro

tein

uri

e (

g/2

4h)

vor während nach

Pro

tein

uri

e (

g/2

4h)


Patienten wird in der Studie dieser Ar-beitsgruppe RIP bei 48.4% der Patien-ten, die wegen einer CAN auf Rapamy-cin konvertiert wurden, nach durch-schnittlich 5.3+2.5 Monaten ab Umstel-lung beobachtet. Als vorgeschlagene Gegenmaßnahmesetzten die Autoren bei 26.7% der Pa-tienten das Medikament ab, in 26.7%wurde ein Renin-Angiotensin-Blockerangesetzt und in 20.1% die Rapamycin-Dosierung angepasst. In 40% der Pat.wurde keine Maßnahme ergriffen. Nach15.6+12.7 Monaten waren 11 der Pa-tienten mit RIP noch unter Rapamycin,von denen 10 (91%) eine gleichbleiben-de Proteinurie aufwiesen. Bei Patienten,bei denen eine der o.g. spezifischenMaßnahmen gegen die Proteinurie an-gewandt wurde, stabilisierte sich dieProteinurie oder sank. Die Autoren lei-ten hieraus ab, dass die Rapamycin-Therapie nicht zwangsweise bei Auftre-ten einer RIP >0.3 g/d abgesetzt werdenmuss, sondern entsprechende Maßnah-men zur Stabilisierung der Proteinurieerfolgreich angewendet werden kön-nen.Einschränkend muss erwähnt werden,dass in dieser Studie keine Aussagezum Transplantatüberleben getroffenwird. Diesbzüglich hatte sich in der o.g.Studie aus Paris (17;18) gezeigt, dasssich trotz der Rückumstellung auf Cal-cineurin-Inhibitor-basierte Immunsup-pression keine Reversibilität des pro-gredienten Transplantatverlusts mehrerzielen lässt.Möglicherweise sind für die Proteinurieunter mTOR-Inhibition erhöhte VEGF-Serumspiegel verantwortlich, wiejüngst spekuliert (21). Dies veranlasstedie Arbeitsgruppe aus Ulm, bei 116 Pa-tienten mit stabiler Transplantatfunkti-on nach Nierentransplantation dieVEGF-Spiegel im Zusammenhang mitProteinurie zu messen (22). Die Im-munsuppression (Cyclosporin n=64,and Tacrolimus n=17, Sirolimus n=22und Everolimus n=13), jeweils kombi-niert mit Mycophenolat und niedrig do-sierten Steroiden, hatte signifikantenEinfluss auf die Zielmessgrößen: BeiCalcineurin-Inhibitor-basierter Immun-suppression lag das durchschnittlicheKreatinin bei 168 + 81 µmol/L und dieProteinurie bei 360 + 440 mg/d, wäh-rend unter mTOR-Inhibition die Werterespektive bei 208 + 127 µmol/L[p=0.04] und 630 + 880 mg/d [p=0.03]lagen. VEGF war wie im Report desNEJM bei mTOR-Inhibitor-behandel-

ten Patienten ebenfalls erhöht: 76 + 107pg/ml versus 36 + 29 pg/ml bei CNI-Immunsuppression [p=0.002]. Dieszeigt zweierlei: Einerseits kann als si-cher gelten, dass die Therapie mitmTOR-Inhibitoren mit einer klinischrelevanten Proteinurie, die sich schein-bar auf die Transplantatfunktion aus-wirkt, einhergeht und des Weiteren eineparallele Erhöhung von VEGF zu beob-achten ist. Es bleibt jedoch im Zusam-menhang mit diesen Experimenten zuklären, wie eine gegen VEGF-Expressi-on gerichtete immunsuppressive Thera-pie prinzipiell in erhöhten VEGF-Se-rumwerten resultiert.

Schwangerschaft und Kindheit

Aufgrund der anti-angiogenetischen Ei-genschaften der mTOR Inhibitoren undMycophenolat Mofetil (MMF) und auf-grund früherer Ergebnisse in Tierversu-chen bestehen Zweifel an der Sicherheitdieser Substanzen bei Schwangerschaftund in der Kindheit. In mehreren Arbeiten (23;24) wird derEinfluss der Immunsuppression auf denSchwangerschaftsverlauf nach Organ-transplantation anhand der Daten der“National Transplantation PregnancyRegistry“ (NTPR, 1547 Schwanger-schaften bei 990 Transplantatempfän-gerinnen) von Nord-Amerika analy-siert. Eine Exposition gegenüber MMFoder Sirolimus war bei 39 Schwanger-schaften (30 Empfängerinnen) aufge-treten. Nach MMF-Exposition trat bei15 von 33 Schwangerschaften (nachNTx, NPTx, LTx und HTx) ein Spon-tanabort auf, unter Sirolimus bei 4 von7 Schwangerschaften. Die Missbil-dungsrate lag bei den 15 Lebendgebur-ten nach Nierentransplantation bei26.7% mit einem Trend zu ähnlichenZahlenverhältnissen bei den übrigenOrgantransplantationen und bei Siroli-mus-Exposition, jedoch ohne statisti-sche Signifikanz bei entsprechend klei-nen Fallzahlen. Gegenüber einer Over-all-Rate für Missbildungen nachSchwangerschaft nach Nierentransplan-tation von 4-5% ist das hier beobachte-te Risiko (unter MMF) trotz der kleinenFallzahlen als deutlich erhöht einzustu-fen. Sicherer erscheint hingegen die mTOR-Inhibitor (Rapamycin)-Therapie beiKindern (14 zwischen 8-21 Jahren), die

wegen einer chronischen Allograft-Nephropathie von Calcineurininhibito-ren umgestellt wurden, zumindest wenneine individuelle Anpassung auf jedeneinzelnen Patienten erfolgt, wie von derHarvard University vorgeschlagen (25-27). Alle Patienten vertrugen das Medi-kament gut, bei lediglich 4 Patientenverschlechterte sich die Nierenfunktion,einer verlor sein Transplantat aufgrundrezidivierender Infekte. Die bei zweibzw. 3 Patienten aufgetretenen Neben-wirkungen des arteriellen Bluthoch-drucks und Hautveränderungen (Akne)konnten konservativ beherrscht werden.

Experimentelle Daten zu anti-tumor Eigenschaftenvon mTOR Inhibitoren

Angioneogenese ist ein für das Wachs-tum bösartiger Tumoren essentiellerProzess, und die Inhibition von Angio-genese stellt einen potenten Ansatz zurPrävention von Tumorwachstum dar. Indiesem Zusammenhang stellt der “Vas-cular endothelial growth factor“(VEGF) als potentester angiogeneti-scher Faktor, der nach Transplantatio-nen solider Organe in besonders hohemMaße exprimiert wird, einen außeror-dentlich interessanten Ansatzpunkt fürdie Therapie von Tumorerkrankungennach Transplantation dar. Inhibitorendes “mammalian target of Rapamycin“(mTOR), wie beispielsweise Rapamy-cin, interferieren mit der VEGF-Ex-pression, wobei die mechanistischenSignaltransduktionswege nicht voll-ständig geklärt sind. Studien aus derUniversitätsklinik Regensburg und derHarvard University (13;28-31) beschäf-tigen sich daher mit der Auswirkungvon Rapamycin auf die Tumorentste-hung bzw. deren Zusammenhang mitder VEGF-Expression und die thera-peutische Beeinflussung durch Rapa-mycin. Die erstgenannte Arbeit untersucht, in-wieweit die spontane Tumormanifesta-tion in p53 knock-out Mäusen durch dieimmunsuppressive Therapie beeinflusstwerden kann. Die Tiere erhielten hierzuRapamycin, Mycophenolat Mofetil(MMF) oder Cyclosporin A (CyA) mit-tels spezieller Futterzubereitung bis ma-ximal 28 Wochen Alter. Während alleTiere der Kontrollgruppe und der CyA-Gruppe Tumoren entwickelten (6 Lym-phome/ 3 Sarkome bzw. 8 Lymphome,


1 Sarkom), lag die Zahl unter MMF-Therapie etwas niedriger (7/10: 3 Lym-phome und 4 Sarkome). Deutlicher wardie Zahl in der Rapamycin-Gruppe er-niedrigt mit insgesamt 3/7 Tumoren (al-le Lymphome), was sich in der Log-Rank-Analyse als signifikant erwies(p=0.02). Rapamycin scheint also alseinzige Substanz die Neuinzidenz vonTumoren, zumindest im Tiermodell zureduzieren.An 786-0 Nierenkarzinomzellen in vi-tro kann weiterhin gezeigt werden, dassdie VEGF-Transkription durch Rapa-mycin verringert werden kann, im Ge-gensatz hierzu wird die VEGF-Expres-sion durch Cyclosporin induziert. DieSubanalyse der einzelnen Transkripti-onsfaktoren HIF-1 und Sp1 zeigt hier,dass ein 0.35 kb VEGF-Konstrukt mitdeletierter HIF-1-, aber intakter Sp1-Bindungsstelle die Cyclosporin-vermit-telte Expression von VEGF ermöglich-te, während dies ein 0.07 kb VEGF-Konstrukt (mit deletierter Sp1-Bin-dungsstelle) nicht ermöglichte. Ein invivo Modell an BALB/C Mäusen, de-nen CT26-Mauskarzinomzellen im-plantiert wurden, bestätigt die Vermu-tung unter gleicher Medikation, dassCyclosporin (10 mg/kg/d) die Tumorge-nese, gemessen an der Neovaskularisie-rung der subkutan gelegenen Tumoren,im Gegensatz zur unbehandelten Kon-trolle fördert, während Rapamycin (1.5mg/kg/d) dies verhindert. Die Daten le-gen nahe, dass Cyclosporin, diametralzu Rapamycin, die VEGF-Expressionvorantreibt und so ein pro-angiogeneti-sches Umfeld kreiert, was ein vermehr-tes Tumorwachstum zulässt.Ein neues Indikationsspektrum könntesich für die mTOR-Inhibitoren bei derBehandlung von Magenkarzinomenauftun, nachdem mTOR ein vorgeschal-tetes Regulationsprotein der beidenSchlüsselmediatoren der Magen-Kan-zerogenese, die Phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3K) und der Hypoxie-indu-

zierbare Factor-1α (HIF-1α), ist. Daherwurde die mTOR Aktivität in humanenMagenkarzinomen (39 Patienten) unddie Effektivität von Rapamycin, dasWachstum von in Mäuse implantiertenhumanen Magenkarzinomzellen zu blo-ckieren, untersucht. Phospho-mTOR(aktiviert) wurde in 57% der Magenkar-zinome vom intestinalen Typ (n=14)und in 72% (n=25) vom diffusen Typnachgewiesen. Wie nach den vorausge-gangenen Untersuchungen zu vermu-ten, konnte die S6K1, 4E-BP-1 undHIF-1α-Aktivierung durch 5 ng/ml Ra-pamycin effektiv blockiert, und dieTMK-1 vermittelte Tumorzell-Migrati-on und Invasion in vitro signifikant in-hibiert werden (jeweils P<0.01). In vivo(1.5 mg/kg/d Rapamycin) war dasWachstum der subkutanen Tumorensignifikant inhibiert. Im gleichen Modell konnte eine chine-sische Arbeitsgruppe die Inhibition desWachstums von humanen hepatozellu-lären Karzinom-Zellen durch Rapamy-cin (1.5 oder 4.5 mg/kg/d intraperitone-al) verglichen mit FK 506 (0.5 mg/kg/dintraperitoneal), gemessen am Tumor-volumen, nachweisen (32). Simultanwar die Expression von PCNA (Prolife-rationsmarker) und von VEGF durchRapamycin unterdrückt (Tabelle 1). In-teressant hierbei ist die Tatsache, dassdas Tumorvolumen in der Niedrig-Do-sis-Rapamycingruppe, wenngleichnicht signifikant, geringer war als in derHochdosis-Gruppe.Gleichartige Effekte werden in einerStudie zu den Effekten von Sirolimusauf das Wachstum cholangiozellulärerKarzinome in vitro und in vivo berich-tet (33). In vitro zeigte sich eine Sensi-bilität aller drei verwendeten CCC-Zell-linien gegenüber Sirolimus mit einerIC50 von < 1 nM für 2 Zelllinien undvon < 10 nM für 1 Zelllinie. Sirolimusresultierte in einer Zunahme der hypo-phosophorylierten Form des mTOR-Targetproteins 4E-BP1. Die Tumorvo-

lumina zweier subkutan implantierterTumorzelllinien (5 x 106 Zellen) warenunter Rapamycin-Therapie deutlich ge-ringer im Vergleich zu Kontrollen(EGI-1: 78.4%; Mz-ChA-2: 76.5%,p<0.001). Gemcitabine führte ebenfallszu einer signifikanten Tumorreduktion,um 34.8% (Mz-ChA-2). Die Kombina-tion der beiden Substanzen führte zu ei-nem Rückgang des Tumorvolumens um91.6% (Mz-ChA-2, P<0.001). Dies be-gründet das Interesse für den Einsatzvon Sirolimus in der Kombinationsthe-rapie mit Gemcitabine in Phase I/II Stu-dien zur Behandlung nichtresektablercholangiozellulärer Karzinome. Klinisch haben die experimentellen Da-ten zum HCC insofern Bedeutung, alsdass manche Zentren über eine Auswei-tung der Indikationskriterien zur Leber-transplantation bei rezidivierendemHCC nachdenken (34). 37 Patienten mit“extended“ vs. “non-extended“ Milan-Kriterien vor Lebertransplantation wur-den systematisch analysiert. Sofern einTumor-Rezidiv auftrat, wurde die rese-zierende Chirurgie mit Steigerung derRapamycin-Immunsuppression (kurati-ver Ansatz) oder Bestrahlung, Chemo-embolisation und Rapamycin-Therapie(palliativer Ansatz) gewählt. Die Wie-derauftretenswahrscheinlichkeit warbei „extended“ Milankriterien deutlicherhöht (40% versus 5,8%, P=0.02), ob-wohl das 5-Jahres Überleben kaum be-einträchtigt war (79% versus 77%). Diemittlere Dauer bis zum Rezidiv war 30Monate, die Überlebenszeit nach Rezi-divdiagnosestellung 14 Monate mit ei-ner 5-Jahres-Überlebensrate von 50%bei Rezidiv. Die einzigen positiven prä-diktiven Faktoren bezüglich einer Über-lebensverbesserung bei Rezidiv warendie Immunsuppression mit Rapamycinund chirurgische Intervention (p =0.004). Rapamycin wird daher als einfundamentaler Baustein des multimo-dalen Konzepts der HCC-Rezidivthera-pie nach Lebertransplantation heraus-

Tab. 1: Effekt von Rapamycin auf die Proliferation von hepatozellulärem Karzinom

Gruppe Tumorvolumen (mm3) PCNA Index (%) VEGF-AOD

Kontrolle 310.15 ± 40.16 76.6 ± 3.4 0.07747 ± 0.00824

Rapamycin (low dose) 99.19 ± 15.27* 40.7 ± 4.3* 0.05582 ± 0.00587*

Rapamycin (high dose) 151.61 ± 27.81* 39.7 ± 5.3* 0.05460 ± 0.00686*

Tacrolimus 605.59 ± 116.23* 79.0 ± 4.6 0.07878 ± 0.00870

Rapamycin besitzt im Tiermodell einen deutlich antiproliferativen Einfluss auf hepatozelluläre Karzinomzellen durch Suppression der VEGF-Expression,was sich in einer Reduktion der Tumorvolumina widerspiegelt. Mittelwert ± Standardabweichung, *p<0.01 vs. Kontrolle; (32).


gestrichen, was allerdings in kontrol-liert randomisierten Studien, wie bei-spielsweise der SILVER-Studie zu be-weisen bleibt.

Experimentelle Studien zur Transplantations-Immunologie

Die Interleukin-2 (IL-2) Signalvermitt-lung nimmt eine zentrale Stellung im-munregulatorischer Mechanismen ein.Auch die normale Funktion vonCD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen(Tregs), die aus Thymus FoxP3+CD4+einfach positiven T-Zellen hervorge-hen, ist von IL-2-vermittelten Prozes-sen abhängig bzw. kann durch Cyclo-sporin inhibiert werden (35). Daher stellt die IL-2 Blockade bei derbisherigen konventionellen Immunsup-pression ein Problem im Hinblick aufden Erhalt der CD4+CD25+ Tregs dar.Aufgrund der Literaturdaten wird je-doch angenommen, dass unterschiedli-che Wirkmechanismen einzelner Im-munsuppressiva in der Beeinflussungder IL-2-Signalkaskade bestehen unddaher auch unterschiedliche Einflüsseauf die CD4+CD25+ Treg-Populationresultieren (36;37). Am Mausmodell (38) konnte nach ent-sprechender Gabe von Cyclosporin (20and 10 mg/kg/d) eine mehr als 50%igeReduktion der CD4+CD25+ T-Zellen,verglichen mit unbehandelten Kontrol-len, in der Milz, Lymphknoten und imperipheren Blut beobachtet werden,während diese Populationen durch Ra-pamycin (0.4 and 0.2 mg/kg) unbeein-trächtigt blieben. Auch die Erholungder Zellpopulationen nach 80% Deple-tion mit dem anti-CD25 monoklonalenAntikörper PC61 - in Kontrollen nach28 Tagen vollzogen -, war durch Cyclo-sporin im Gegensatz zu Rapamycinkompromittiert. Obwohl beide Substan-zen Einfluss auf die Zusammensetzungder untersuchten Lymphozyten-Subpo-pulation hatten, waren die Auswirkun-gen von deutlichen Unterschieden ge-prägt. Während Rapamycin die CD4+Subpopulation erhöhte, war diese durchCyclosporin erniedrigt. Analog verhieltsich die Zahl FoxP3+ T-Zellen, wenn-gleich auch Rapamycin nicht die voll-ständige Präsenz von FoxP3+ T-Zellenin peripheren Immunkompartimentenim Vergleich zu naiven Kontrollen zu-ließ.

In der gleichen Intention untersucht ei-ne Arbeitsgruppe aus Boston (39;40)den Einfluss von Cyclosporin vs. Rapa-mycin auf die Konversion von naivenCD8-positiven, Foxp3-negativen T-Zel-len in Foxp3-positive T-Regs in vivo aneinem Haut-Transplantationsmodell ander C57BL/6 Maus. Hierzu wird einespezielle Knock-in-Maus verwendet,die einen Foxp3-Promoter zur Kontrol-le eines nachgeschalteten kombiniertenFoxp3- und EGFP-Reporterproteins,der in den endogenen Fox3-Locus inte-griert ist, besitzt. Auf diese Weise kön-nen EGFP- (Foxp3)-positve Zellen aufEinzelzellebene durch Fluoreszenz de-tektiert werden. Wie in o.g. Studie wirddie Konversion der naiven C57BL/6CD8+Foxp3- T-Zellen in Foxp3+ T-Regs nach anti-CD3/CD28-Stimulationdurch Rapamycin stimuliert, währendCyclosporin diese Konversion blo-ckiert. Wenn nun nach einer Injektionvon CD8+ EGFP- T-Zellen (2×105) vonden Knock-in-Tieren in die korrespon-dierenden Rag-/- Tiere und 24h Rekon-stitutionsphase voll MHC-mismatchDBA/2 Hauttransplantate übertragenwerden, ist unter Rapamycin-Therapieim Gegensatz zu Cyclosporin ein Trans-plantatüberleben von 100% zu beob-achten (Abbildung 2). Dies war beglei-tet von einer Konversion vonCD8+Foxp3- in Foxp3+ Zellen in peri-pheren Lymphknoten in 2.8% der Rapa-mycin-behandelten Tiere, verglichenmit 0.5% in Cyclosporin-behandelten

Tieren. Die RT-PCR zeigte eine hoheExpression von Foxp3, IL-10 undCTLA-4 in (FACS-sortierten) CD8+EGFP(Foxp3)+ Zellen im Vergleich zuCD8+EGFP- T-Zellen, die im Gegen-satz dazu IFN-γ und Perforin-Tran-skripte stark exprimierten. Die Konver-sion von CD8+ Foxp3- T-Zellen inCD8+ Foxp3+ Zellen in vivo ist alsomöglich, das Homing dieser Zellen unddamit das Langzeitüberleben von Haut-transplantaten wird durch Rapamycin,aber nicht durch Cyclosporin begüns-tigt. Die zweite Arbeit zeigt ähnlicheErgebnisse in einem komplexeren Mo-dell (Immunsuppression in zusätzlicherKombination mit anti CD40, GVHD).Auch in einer Studie aus Pittsburg (41),die die Auswirkung von Spender-Allo-gen-aktivierten Empfänger-dendriti-schen Zellen in Kombination mit Rapa-mycin oder FK506 auf das Herztrans-plantatüberleben an C57BL/10 Mäusenuntersucht, wird das Auftreten derFoxp3+Zellen in LangzeitüberlebendenTransplantaten als essentiell erachtet.Auch hier bestätigt sich das positive Er-gebnis der vorausgegangenen Studiebei Immunsuppression mit Rapamycinim Gegensatz zu FK506, was sich inden mittleren Überlebenszeiten von 74vs. 47% niederschlägt.Diese Ergebnisse werden abermalsdurch eine Studie (42) aus China bestä-tigt, in der die Herztransplantatempfän-ger mit einer „donor specific transfusi-on“ behandelt werden, deren Herkunft

Abb. 2: Nach Transfer der CD8-positiven EGFP-T-Zellen in korrespondierendeknockout Mäuse (-/-Rag) und anschließender Hauttransplantation ist das Transplan-tatüberleben bei Immunsuppression durch Rapamycin, nicht aber durch CyclosporinA, signifikant gesteigert (39).


und Zusammensetzung jedoch im Ver-borgenen bleibt.

Tragende Rolle von Rapamycin bei Toleranz-induktion

Aufgrund der derzeitigen Datenlage er-scheint es offensichtlich, dass die Ar-beiten zur Steuerung der regulatori-schen T-Zellen (kurz Tregs) auf die In-duktion von Toleranz abzielen. Einerder entscheidenden Mechanismenscheint in diesem Zusammenhang dieKonversion peripherer CD4+Foxp3- T-Zellen in Tregs durch das TCR-Signalund TGF-β Co-Stimulation in vitro dar-zustellen, was die Arbeitsgruppe vonYang et al. (43) veranlasst hat, zu über-prüfen, inwieweit bestimmte Immun-suppressiva das co-stimulatorischeTGF-β-Signal verstärken können. InVorversuchen wurde daher ein langlebi-ges TGF-β-Fusionsprotein generiert,welches die Halbwertszeit von TGF imperipheren Blut von einigen Minutenauf 36h ausdehnt. Ferner wurde gezeigt,dass das Fusionsprotein und Rapamy-cin in der Tat die anti-CD3- und anti-CD28-getriggerte CD4+ und CD8+ T-Zellproliferation inhibierten und statt-dessen synergistisch die Konversionvon naiven peripheren CD4+Foxp3- T-Zellen in T-Regs verstärkten. An einemInselzell-Transplantationsmodell mitvollständig gemissmatchten DBA/2 In-selzellen in B6AF1-Mäusen nach Strep-tozotocin-induziertem Diabetes konntedie Inselüberlebenszeit durch die Gabedes Fusionsproteins von 29.8 auf 38 Ta-ge ausgedehnt werden. Rapamycin-Ga-be bedingte eine weitere Überlebens-zeitverlängerung bei 63%, und dieKombination des Fusionsproteins undRapamycin eine von 83% auf definiti-ves Überleben der Empfänger. Dieswird auf die mögliche Toleranzindukti-on via T-Reg-Formation in o.g. Weisezurückgeführt.Ebenfalls am Inselzelltransplantations-modell, aber auch am Herztransplanta-tionsmodell der Maus (BALB/c->C57/BL6) konnte der tolerogene Effekt einerneuen Klasse an Wirkstoffen gezeigtwerden (44). Trichostatin A (TsA) ge-hört zu der Klasse der Histon-Deacety-lase-Inhibitoren (HDACi). Die Histon-Acetyltransferase und -Deacetylase re-gulieren im gegensätzlichen Gleichge-wicht das Chromatin-Remodeling und

die Genexpression. TsA verlängerte dasTransplantat-Überleben in beiden Mo-dellen, in Kombination mit Rapamycinkonnte komplette Toleranz induziertwerden. In parallelen in vitro Versucheninhibitierte TsA die TCR-induzierte Ak-tivierung und Proliferation in einer Do-sis-abhängigen Weise und steigerte invivo die Anzahl von Foxp3-positiven T-Regs, in Verbindung mit verstärktemthymischem Ausstoß und periphererKonversion von CD4+CD25- zu CD4+CD25+Foxp3+ Zellen.In einem aufwendigen Versuchsansatzuntersuchte die Arbeitsgruppe um Way-ne Hancock, inwieweit Foxp3-positiveZellen auch in einem high-responderHerztransplantationsmodell (BALB/Cauf C57/BL6 Mäuse) proliferieren undToleranz induzieren können (45). Eszeigt sich, dass Foxp3-positive T-Zellenin vivo nach Transplantation proliferie-ren können, nicht den inhibitorischenEffekten von Rapamycin unterliegenund das Überleben von vollständig ge-missmatchten Herztransplantaten ver-längern können. Im Rahmen der Toleranzentwicklungund bei der Blockade der Abstoßungdurch CD8-positive Memory-T-Zellenspielen die besagten CD4-positivenCD25-positiven regulatorischen T-Zel-len (T-Regs) eine entscheidende Rolle.Aber besitzt dieser Zelltyp auch die Fä-higkeit, die Effekte alloreaktiver CD4-positiver Memory-T-Zellen oder Anti-gen-Stimulation zu blockieren? DieseFrage wurde an transgenen Mäusen ge-testet, die einen MHC Klasse II allore-aktiven anti-I-Abm 12 (ABM) T-Zell-Rezeptor besitzen (46). T-Regs wurdenaus naiven ABM-Mäusen oder nach“Toleranzinduktion” (ABM-Mäuse mit8 Wochen alten bm12 Hauttransplanta-ten, behandelt mit Co-Stimulationsblo-ckade und Rapamycin) isoliert. Die Regulationzentren waren CD4-po-sitive CD25-negative CD44lo für naiveABM-Zellen bei unmanipulierten Tie-ren und CD4-positive CD25-negativeCD44hi Memory ABM-Zellen vonMäusen, die ihr Hauttransplantat abge-stoßen hatten. Behandelte (Memory) ABM-CD4-posi-tive T-Zellen waren signifikant wenigerempfindlich gegenüber einer Stimulati-on durch antigen-ungeprimte T-Regsals naive ABM-CD4-positive T-Zellen.Ebenso konnten ungeprimte ABM-T-Regs, die in scid Mäuse transferiertwurden, die Abstoßung von bm12Hauttransplantaten, die durch naive

ABM-Zellen getriggert wurde, abernicht diejenige, die durch MemoryABM-Zellen getriggert wurde, suppri-mieren (MST = 14 Tage, naive ABM-Zellen alleine; MST > 100 d, naiveABM-Zellen plus T-Regs; MST = 14 d,Memory-ABM-Zellen alleine; MST =15 d, Memory ABM-Zellen plus T-Regs(MST = mean survival time)). In tolerogenen Tieren stieg die Anzahlan foxp3-positiven Tregs und so “ge-primte” T-Regs aus tolerogenen Tieren(ABM) waren potente Abstoßungsinhi-bitoren. Im Gegensatz hierzu konnte dieCD4+ Memory-T-Zell-vermittelte Ab-stoßung der Hauttransplantate wederdurch geprimte T-Regs noch durch nai-ve T-Regs verhindert werden. DieserMechanismus könnte für die Resistenzgegenüber Toleranz nach Transplantati-on bei Vorliegen von Memory-Zellenverantwortlich sein.Natürlich vorkommende CD4+CD25hiT-Regs wurden in jüngerer Zeit be-schrieben und als Mechanismus der Al-loimmuntoleranz postuliert. Deshalbhat eine Arbeitgruppe aus Spanien an64 Patienten getestet, inwieweit nachNierentransplantation dieser Zelltypunter Immunsuppression (Rapamycinund kein CNI oder CNI und kein Rapa-mycin) vorkommt (37). Wie aufgrundexperimenteller Daten zu vermuten,war unter CNI-Therapie die Zahl von T-Regs im peripheren Blut vermindert, imGegensatz zu CNI-freier Immunsup-pression. Hierunter lag die Zahl peri-pherer T-Regs im peripheren Blut imRahmen der an freiwilligen gesundenProbanden. Bei Umstellung der Patien-ten von CNI auf Rapamycin erholtesich die Zahl der Tregs auch später nachTransplantation. Ein Zusammenhangzur Transplantatfunktion konnte in derAnalyse nicht festgestellt werden, je-doch halten die Autoren die Messungvon Tregs für eine mögliche Maßnahmeder Überwachung der Immunsuppressi-on.Klinisch zeigt die Arbeitgruppe aus Ma-dison, Wisconsin, wie Toleranz unterVerwendung von Alemtuzumab (Cam-path-1H, 30 mg IV) an Tag 0, 1, und 2und Tacrolimus plus Rapamycin ab Tag1 nach Transplantation induziert wer-den könnte (Knechtle, S.; unveröffent-lichte Daten). Anders als im Protokollder kürzlich veröffentlichten Studie(47) wurde hierbei zur Vermeidung derfrühen akuten Abstoßungen (28%) Ta-crolimus zusätzlich eingesetzt. Letzte-res wurde nach 60 Tagen abgesetzt, die


Immunsuppression mit Rapamycinfortgesetzt. Alle 10 Patienten weisenbislang eine exzellente Transplantat-funktion auf, 2 Patienten haben das ers-te Jahr erreicht, bei 3 Patienten liegt dieTransplantation noch weniger als 2 Mo-nate zurück. 7 Patienten erhalten Rapa-mycin Monotherapie; Abstoßungsreak-tionen wurden bislang überhaupt nichtbeobachtet. Ein Patient ist entsprechendeinem Cytokin-Assay areaktiv gegen-über seinem Spenderantigen, was aufeine supprimierte Antwort auf das Anti-gen zurückzuführen ist. Er wird mittler-weile von Rapamycin entwöhnt.

Experimentelle und klinischeArbeiten zur chronischen„Allograft Nephropathie“(CAN)

Die “chronische allograft nephropathy“(CAN) stellt einen sehr häufigen Grundfür den Verlust von Nierentransplanta-ten dar. Hierbei werden Calcineurin-In-hibitoren als ursächlich für die Ent-wicklung der CAN angeschuldigt. DieUrsachen auf zellulärer Ebene sindhierbei unzureichend geklärt, obwohlseit langem verstärkt nach geeignetenPräventionsstrategien zur Vermeidungder CAN gesucht wird (10;11).Eine klinische Arbeit aus Argentinien(48) befasst sich mit der Fragestellung,ob das als nicht nephrotoxisch gehan-delte Rapamycin bei Kinder-Nieren-transplantation als Ersatzimmunsup-pressivum für Cyclosporin die Progres-sion der CAN verhindern kann. Alle Pa-tienten (n=19), die ein chronisch anstei-gendes Kreatinin i.S. aufwiesen oderhistologische Zeichen einer CAN undzugleich >12 Monate mit Cyclosporinbehandelt waren, wurden eingeschlos-sen. In der Tat war nach Umstellung aufRapamycin eine signifikante Absen-kung des Kreatinins zu erzielen, unab-hängig, ob histologisch eine CAN Grad1 oder 2 vorlag. Der einzige signifikan-te Unterschied zwischen diesen beidenGruppen war der Zeitpunkt der Umstel-lung nach Transplantation (45 vs. 88,P= 0.03). Dies bestätigt die Forderung,möglichst frühzeitig bei histologischemNachweis einer CAN auf Rapamycinals Immunsuppression umzustellen. Eine pathogenetisch grundlegende Rol-le wird bei der Genese der CAN demIL-18 aus dendritischen Zellen zuge-schrieben, allerdings ist nicht bekannt,

ob dieser spezifische Mechanismusdurch Rapamycin inhibiert werdenkann. In diesem Zusammenhang er-scheint auch ein neues Immunsuppres-sivum, Sanglifehrin A (SFA), das anCyclophilin bindet, aber Calcineurinnicht inhibiert, als nephroprotektivesVergleichs-Immunsuppressivum inte-ressant. Während FK506 und Cyclo-sporin die IL-18 Produktion isolierterdendritischer Zellen nicht inhibierten,wurde durch Rapamycin und SFA in derTat eine signifikante Reduktion derIL-18 Sekretion auf mRNA und Pro-tein-Ebene über einen FKBP- und Cy-clophilin-unabhängigen Mechanismuserzielt. Dies deutet auf die zentrale Rol-le der IL-18 Produktion aus dendriti-schen Zellen als einer der protektivenMechanismen von Rapamycin hin (49). Auch Daten aus Thailand (50) von Pa-tienten, die eine histologisch erstgradi-ge CAN aufwiesen und anschließendvon Cyclosporin plus Azathioprin plusSteroide entweder auf Rapamycin oderMMF (+Cyclosporin, + Steroide) um-gesetzt wurden, bestätigen die zentraleRolle des Rapamycin bei der Progress-Inhibition der CAN. Insbesondere warausschließlich in der Rapamycin-Grup-pe eine Besserung der CAN nachweis-bar. In gleicher Weise wird dies anhand kli-nischer Daten durch eine Arbeitsgruppeaus Italien (51;52) bestätigt. Konsequenterweise wird auch die Ent-wicklung einer interstitiellen Fibrose,dem morphologischen Korrelat desEndstadiums der CAN (53), durch Ra-pamycin verhindert. In einer Studie ausAnkara (54) lag die Inzidenz der diffu-sen interstitiellen Fibrose bei Rapamy-cin-behandelten nierentransplantiertenPatienten (20) im Vergleich zu Cyclo-sporin (40). Dies wurde aufgrund im-munhistologischer Untersuchungen aufeine signifikante Reduktion der Prolife-ration interstitieller Zellen und Angio-genese zurückgeführt.Die Differenzierung von mesenchyma-len Stammzellen (MSC) zu glattenMuskelzellen über den PI3K/Akt/mTOR Pathway könnte ursächlich zurEntwicklung der Neointima-Formationund obliterativen Transplantatvaskulo-pathie von Nieren- und Herztransplan-taten beitragen. Sollte diese Hypothesezutreffen, müsste Rapamycin einen sig-nifikant inhibitorischen Effekt auf dieDifferenzierung ausüben. Die mTOR-Inhibition mit Rapamycinresultierte in einer Blockade der p70K

und verstärkte die Dedifferenzierungvon Stammzellen, was sich in der Stabi-lisierung der Glattmuskelmarker be-merkbar machte (55). Die Proliferationder MSC wurde durch Rapamycin auf60% der Vergleichswerte ohne Rapa-mycin herunterreguliert, ohne dass hier-bei die Vitalität beeinträchtigt war. Ra-pamycin führte bei Stimulation vonVSMC zu einer zweifachen Steigerungder SDF-1-Expression (Homing Che-mokine für MSC). Die Ergebnisse deu-ten darauf hin, dass die Beeinflussungder Zelldifferenzierung, Proliferationund Homing von zirkulierenden MSCssynergistisch mit einer Inhibition der T-Zellproliferation die Genese der Trans-plantatvaskulopathie inhibieren kann.

Antivirale Aktivität von Rapamycin

Die Nephropathie durch BK-Viren(BKN) gilt mittlerweile als einer derhäufigen Gründe für die Transplantat-dysfunktion und Verlust (56;57). Eingängiges und wirksames Konzept istdie prinzipielle Reduktion der Immun-suppression. In Kombination mit derGabe von Cidofovir kann bei 50%-Re-duktion der Immunsuppression eine Vi-ruselimination in etwa der Hälfte derPatienten erzielt werden (58). Auf deranderen Seite bedeutet aber die Reduk-tion der Immunsuppression selbst einRisiko für einen Transplantatverlust.Interessant erscheinen in diesem Zu-sammenhang die antiviralen Effektevon mTOR-Inhibitoren. In einer Studieaus Singapur wurde daher der Effekt ei-ner Konversion von CNI-Inhibitorenauf Sirolimus bei Nierentransplantat-empfängern mit BK-Virusinfektion un-tersucht (59). Bei betroffenen 11 Pa-tienten wurde eine Umstellung auf Ra-pamycin mit einem „trough level“ von5-8 ng/ml durchgeführt. Azathioprinoder MMF als Begleitmedikationenwurden reduziert oder komplett abge-setzt. Ein Immunsuppression Unit Sca-le (IUS) wurde etabliert, um die Ge-samtimmunsuppression zu quantifizie-ren. Bei allen Patienten wurde eine Re-duktion der IUS um mehr als 50% (von7,5 im Mittel auf 3) erzielt, bei 7 Patien-ten konnten keine Decoy-Zellen oderVirämie mehr festgestellt werden (Res-ponder), die Virurie war ebenfalls redu-ziert, allerdings hatten diese Patientenim Gegensatz zu den Non-Respondern


eine niedrigere Viruslast (Tabelle 2).Die Autoren führen diesen Therapieer-folg auf die antivirale Aktivität von Ra-pamycin zurück, allerdings bleibt inkontrollierten Studien zu prüfen, inwie-weit hier nicht die deutliche Reduktionder Gesamt-Immunsuppression zumTragen kommt.Dass Rapamycin dennoch antivirale Ei-genschaften besitzt, wird in der Arbeitvon Lambert illustriert (60). Die Grup-pe untersucht den Einfluss einer Inhibi-tion der IL-10-Produktion auf Signal-transduktionswege, die als autokrineWachstums-Stimulation für B-Zell-Lymphome und Unterdrückung der T-Zellantwort für die Induktion der Eb-stein-Barr-Virus (EBV) -assoziierten„post-transplant lymphoproliferativedisorder“ (PTLD) maßgeblich sind. DieIL-10-Produktion wird hierbei bekann-termaßen durch EBV selbst stimuliert,was die Beteiligung des „latent mem-brane protein“ (LMP1) erfordert. ZurUntersuchung wurden kultivierte EBV-infizierte humane B-Lymphozyten vonPatienten mit PTLD kultiviert, bzw. sta-bil transfizierte EBV-negative B-Zellli-nien mit einem chimerischen induzier-baren NGFR-LMP1-Protein. Die Er-gebnisse zeigen, dass Vorbehandlungder Zellen mit einem p38-Inhibitor(SB203580), mit Rapamycin und ande-ren Inhibitoren tatsächlich zu einer Be-einflussung der EBV assoziierten IL-10-Produktion in den lymphoblastoidenZellen der PTLD-Patienten führt.Das LMP1-Signal war in den transfi-zierten Zellen stark genug, um eine IL-10-Produktion zuzulassen. Dieses Sig-nal induzierte des Weiteren zeitabhän-gig eine Phosphorylierung von p38,Akt, mTOR, sowie der p70S6 Kinase.

Alle verwendeten Inhibitoren, inklusiveRapamycin, resultierten in einer Reduk-tion dieser LMP-1-getriggerten IL-10-Produktion, was von hohem therapeuti-schem Nutzen sein könnte. Rapamycin vermag aber im Gegensatzzu anderen Immunsuppressiva über ei-ne Induktion eines G1-Phase-Zellzy-klus-Arrest zusätzlich das Wachstumvon EBV-positiven B-Zell-Linien(SLCL) direkt zu blockieren. Hierzuuntersuchte die Transplantations-Klinikin Stanford die zugrundeliegenden Me-chanismen (61). SLCL wurden hierzu kultiviert und dieG1-Zellzyklus-assoziierten ProteineCyclin (D2, D3, E), Cyclin-abhängigeKinase (Cdk 2, 4, 6) und Cell Cycle In-hibitor (p21, p27) in oder ohne Gegen-wart von Rapamycin gemessen(10ng/ml), ferner wurde die Aktivitätvon CDK-Retinoblastomproteinkom-plexen nach entsprechender Inkubationgemessen. Es kam zu einer deutlichenReduktion der Proteine Cyclin D2 (in 2von 3 SLCL (29-63%)) und Cyclin D3(in 3 of 3 SLCL (71-78%)). Cdk4 wur-de durch Rapamycin deutlich reduziert(17-56%), während der Cdk-Inhibitorp27 hochreguliert wurde (65-88%). DerCdk-Inhibitor p21 wurde durch Rapa-mycin herunterreguliert (in 2 of 3 SLCL(58-74%)), allerdings kann p21 abgese-hen von seiner inhibitorischen Funktionauf die Cdk-Aktivität auch die CyclinD/Cdk-Interaktionen vorantreiben. p27scheint den Ergebnissen zufolge derHaupt-Inhibitor im Rahmen des G1-Zellzyklus-Arrest in EBV+ B-Zellen zusein. Auch die für den Zellzyklus-Ablaufnotwendige Phosphorylierung des Reti-noblastomproteins (für den Übertritt

des E2F Transkriptionfaktors in denZellnukleus, und sukzessive S-Phasen-assoziierte Gentranskription) war nachRapamycin-Gabe an verschiedenen Se-rinproteinen reduziert ((in 1 von 3SLCL (75%) bzw. in 2 von 3 SLCL (50-60%)). Die konsekutive Cdk4-Aktivität(in 3 of 3 SLCL) und Cdk2-Aktivität (in 1 of 3 SLCL) waren reduziert. DieDaten verdeutlichen eindrucksvoll diedirekte Unterdrückung der Wachstums-regulation in EBV-positiven B-Zell-Lymphom-Zellen und unterstreichendas therapeutische Potential von Rapa-mycin bei der Behandlung des PTLD. Kontrovers wird bislang der Effekt dermTOR-Inhibitoren bezüglich der Ent-wicklung von CMV-Infektionen bzw. -Reaktivierung nach Transplantationdiskutiert (2). Aufgrund neuer Datenscheint jedoch Rapamycin bezüglichder Cytomegalie-Virus (CMV)-Infek-tionen nach Transplantation eine gewis-se antivirale Kompetenz zu besitzen, soliegt die Inzidenz für Neuinfektionenbei Rapamycin-Therapie unter der vonanderen Immunsuppressiva (62). Eine weitere (Retrospektiv-) Studie ausBrasilien (63) untersucht an 8 nieren-transplantierten Patienten mit Ganciclo-vir-resistenten CMV-Infektionen, in-wieweit Rapamycin zur antiviralenTherapie geeignet ist. Die Patienten er-hielten Rapamycin in Kombination mitMMF (n=3) oder mit einem Calcineu-rin-Inhibitor (n=5). Ganciclovir-Resistenz wurde 60.3 ±20.5 Tage nach Beginn der CMV-The-rapie und 102.6 ± 22.8 Tage nach Trans-plantation mittels DNA-Analyse festge-stellt. Nach Umstellung kam es zu ei-nem rapiden Abfall der Antigenämie in7 von 8 Patienten innerhalb von 19.4 ±

Tab. 2: Parameter der BK-Virus-Infektion und Transplantatfunktion

Responder (n=7) Non-Responder (n=4)

vorKonversion

nachKonversion P Wert vor

Konversionnach

Konversion P Wert

IUS 6.25 3.00 0.06 8.12 2.75 0.12Decoy Zellen pro hpf 80-100 0 0.01 25 5.5 0.12

BK-Virurie (Kopien/ml) 4.9x107 8.3x104 0.01 2.6x108 4.2x108 1.0

BK-Virämie (Kopien/ml) 4.3x103 0 0.01 1.9x105 3.1x104 0.25

GFR (ml/min/1.73m2) 28 34 1.0 36.5 17.5 0.12Proteinurie (g/d) 0.05 1.1 0.12 0.37 1.08 0.25

Während bei Patienten, die bezüglich der BK-Virämie und Decoy-Zellen (Responder) durch die Umstellung auf Rapamycin profitierten, eine Steigerungder GFR festzustellen war, zeigten Patienten mit unzulänglichem Effekt durch die Rapamycin-Umstellung einen progredienten Transplantatfunktionsver-lust. Daten als Median; p < 0,05 signifikant (59).


10.6 Tagen. Obwohl die Patientenzahlsehr gering ist, folgern die Autoren,dass die Umstellung auf Rapamycin ei-ne gute zusätzliche Therapieoption zurBehandlung von Ganciclovir-resisten-ten CMV-Infektionen, aber auch zurPrimär-Therapie bei Risikopatienten fürCMV Infektionen nach Nierentrans-plantation eingesetzt werden könnte.

Zusammenfassung

Aufgrund der hier präsentierten gegen-wärtigen Daten stellen mTOR-Inhibito-ren (Rapamune® oder Certican®) eine,nicht nur aufgrund der Verbindung vonexzellenten immunsuppressiven mit an-ti-Tumor-Eigenschaften, höchst interes-sante Substanz für den klinischen Ein-satz dar, beispielsweise im Hinblick aufdie antivirale Kompetenz. Wenngleichder Stellenwert einiger negativer As-pekte der mTOR-Inhibitoren, wie bei-spielsweise der Proteinurie, noch regediskutiert wird, ist der klinische Einsatzbei speziellen Fragestellungen, bei-spielsweise bei Schwangerschaft mitäußerster Vorsicht zu indizieren. Sicher-lich ist ein Großteil der Ergebnisse die-ser Arbeit noch als präliminär einzustu-fen, dennoch wird deutlich, dass sichdas klinische Indikationsspektrum fürmTOR-Inhibitoren stetig erweiternkönnte und viel Spielraum für künftigeStudien entsteht.

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Matthias Glanemann,Thomas Henneberg

Therapiestandardsder chirurgischen

Intensivstation

Das Buch beinhaltet neben inten-sivmedizinischen Grundlageneine Ansammlung operations-spezifischer Behandlungspläne,die zu einem besseren Verständ-nis und zur Vereinheitlichung derpostoperativen Therapie führensollen. Es richtet sich vor alleman Neuankömmlinge auf der In-tensivstation, um die ersten Tageund Wochen klarer und hof-fentlich stressfreier zu erleben.So ist das Buch in drei Abschnittegegliedert. Im ersten Teil sollgrundlegendes intensivmedizi-nisches Verständnis vermitteltwerden, wohingegen im zweitenTeil besonderes Augenmerk aufdie chirurgischen Besonderheitenund postoperativen Implikatio-nen der einzelen Operationengelegt wird. Im dritten Abschnittwerden die wichtigsten Notfällebeschrieben.

116600 SSeeiitteenn,, PPrreeiiss:: 2200,,-- EEuurrooIISSBBNN 997788--33--8899996677--440022--66

PABST SCIENCE PUBLISHERSEichengrund 28,49525 Lengerich,

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regulatory T cells. Transplantation 82 (1 Suppl 2):79

41. Wang Z, Turnquist H, Taner T, Zhan J, Li Q,McCurry K et al. (2006) Rapamycin manipulationof host-derived, alloantigen-pulsed dendritic cellsplus postoperative rapamycin, but not FK506,promotes long-term cardiac allograft survival.Transplantation 82 (1 Suppl 2): 615

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PD Dr. Markus RentschChirurgische Klinik und Poliklinik

Ludwig-Maximilians-UniversitätKlinikum Großhadern

Marchioninistr. 1581377 München

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neue aspekte zur therapie mit rapamycin - eine Übersicht aktueller forschungsergebnisse

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