[hybrid imaging: present and future of non-invasive diagnosis]

Imaging ibrido: presente e futuro della diagnostica non invasiva

Daniele Panetta1, Martina Marinelli1, Giancarlo Todiere2, Maria Tripodi1, Piero A. Salvadori1, Danilo Neglia1

1Istituto di Fisiologia Clinica, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pisa; 2Dipartimento Cardio-toracico, Università, Pisa.Pervenuto il 28 marzo 2012.

Riassunto. L’integrazione di informazioni complementari ot-tenute da diverse modalità di imaging in medicina ha aper-to, a partire dagli anni ’90, nuovi scenari e possibilità di dia-gnosi non invasiva. L’informazione anatomo-funzionale de-rivante dalla fusione delle immagini (ad es., PET e TC, oSPECT e TC) è maggiore della somma delle informazioni ot-tenute con le singole modalità e permette, mediante l’usodi specifiche tecniche di elaborazione, di ottenere anche l’in-tegrazione di informazioni di tipo quantitativo. Precedente-mente all’introduzione dei tomografi integrati multimodali(fusione hardware), numerose tecniche software sono stateelaborate per permettere la fusione di immagini ottenute dadiverse modalità; tali tecniche continuano ad assumere unruolo importante sia laddove le modalità richieste non so-no disponibili in un unico strumento integrato, sia nel casoin cui movimenti volontari e involontari diventino causa didisallineamenti inter-modalità durante un esame eseguitocon un tomografo integrato (ad es., in cardiologia) o nel ca-so in cui le modalità debbano essere utilizzate in tempi di-versi con tomografi separati. Questo articolo riassume il per-corso evolutivo sia software che hardware delle tecnologiedi imaging ibrido in campo clinico e preclinico, e discute l’im-patto di queste tecnologie nella pratica clinica, con partico-lare riferimento all’area cardiovascolare.

Parole chiave. Fusione delle immagini, imaging ibrido,scanner multimodali.

Hybrid imaging: present and future of non-invasive diagnosis.

Summary. The integration of complementary informationfrom different medical imaging techniques opened, sincethe 90s, new scenarios and possibilities for non-invasive di-agnosis. The anatomo-functional information obtained withthe image fusion (i.e., by composing PET and CT or SPECTand CT), is greater than the sum of information given byeach modality, and allows quantitative evaluation of func-tional parameters through the application of specific mod-el-based image processing. Before the introduction of inte-grated multimodal scanners from most manufacturers(hardware fusion), many software techniques have beenused to allow image fusion from different modalities; suchmethods of software fusion is still important for all modali-ties that cannot by merged in a single scanner, or whenev-er the patient movement can introduce inter-modality mis-alignments within the same exam in an integrated scanneror if each modality is utilized at different times and on sep-arate scanners. This article summarizes the software andhardware evolution of clinical and preclinical hybrid imag-ing, and discusses the outcome of this technology in theclinical environment with particular emphasis on the car-diovascular application.

Key words. Hybrid imaging, image fusion, multimodalscanners.

Una completa revisione storica dell’evoluzionedell’imaging diagnostico non è lo scopo di questo ar-ticolo e può essere trovata in bibliografia4-6. La ta-bella 1 (alla pagina seguente) riporta i principalipassaggi storici nell’evoluzione delle tecniche diimaging diagnostico7-15.

Le diverse tecniche diagnostiche per immaginipermettono di studiare differenti aspetti della ma-lattia, in varie fasi della sua progressione: per que-sto motivo, esse dovrebbero essere considerate com-plementari anziché competitive16. Tipicamente,l’imaging planare a raggi X, la tomografia compute-rizzata (TC) e l’imaging di risonanza magnetica(MRI) differenziano il tessuto malato da quello sanosulla base di cambiamenti strutturali o di variazio-ni regionali del grado di ritenzione del mezzo di con-trasto iniettato. Ci si riferisce ad esse come tecnichedi imaging morfologico (o anatomico, o strutturale).

Introduzione

Le diverse tecniche di imaging diagnostico oggiesistenti sono nate e si sono evolute in contesti in-dipendenti. La scoperta dei raggi X da parte di Ro-entgen nel 1895 coincide di fatto con la scopertadell’imaging morfologico non invasivo. Circa mez-zo secolo dopo, la scoperta della radioattività arti-ficiale e la realizzazione di reattori nucleari per laproduzione di radionuclidi furono seguite a brevedalla nascita della moderna medicina nucleare. Sidovette aspettare fino agli anni ’70, dopo l’intro-duzione su larga scala di sistemi di calcolo elettro-nico, per assistere alla realizzazione di sistemi diimaging tomografico1,2, sebbene le basi teoriche perla ricostruzione in sezione da dati proiettivi furonoposte dal matematico austriaco Radon agli inizi del’9003.

Prospettive Recenti Prog Med 2012; 103: 183-197183

Di contro, la spettroscopia di risonanza magne-tica (MRS) e le tecniche basate sull’utilizzo di ra-dioisotopi come la scintigrafia planare, la tomogra-fia a emissione di singolo fotone (SPECT), la tomo-grafia a emissione di positroni (PET), rivelano l’ac-cumulo del radio farmaco utilizzato nei tessuti in di-pendenza del loro stato perfusionale e biochimico epermettono quindi di ottenere informazioni di tipofunzionale. Per il diverso contenuto informativo, leinformazioni anatomiche e funzionali risultano es-sere complementari e quindi una loro integrazioneè di fondamentale importanza nella pratica clinica.

Per migliorare la correlazione spaziale dei diver-si tipi di immagine, sono stati proposti metodi soft-ware che permettono di “sovrapporre” immagini didiverse modalità, ottenendo così un’immagine ibridacon informazioni anatomo-funzionali. La fusionesoftware ha avuto successo soprattutto in studi ce-rebrali in quanto, a causa della rigidità del cranio,essi consentono un affidabile riallineamento tra i di-versi esami mediante una composizione di rotazionie traslazioni (trasformazioni rigide). In studi whole-body, diverse tipologie di movimento volontario e in-volontario del paziente sono fonte di trasformazioninon rigide, che rendono difficoltosa una corretta fu-sione software delle immagini. Per questo motivo,agli inizi degli anni ’90 sono stati proposti sistemi difusione hardware che hanno permesso l’integrazionedi più tecniche di imaging in un unico dispositivo.

Metodiche software per la fusione delle immagini

Il prerequisito alla base dell’utilizzo dell’ima-ging ibrido è l’accurata registrazione (allineamentospaziale e, ove possibile, temporale) delle immagi-

ni multimodali e la corretta visualizzazione inte-grata (fusione) dei dati volumetrici allineati17. Laregistrazione viene effettuata mediante processimanuali, o algoritmi automatici.

L’importanza dei metodi di fusione software èdata principalmente dal fatto che essi rappresen-tano l’unico metodo di allineamento disponibileper dati volumetrici acquisiti con tomografi diffe-renti. Nonostante la più recente introduzione discanner multimodali integrati (fusione hardwa-re), che permettono una quasi immediata regi-strazione delle immagini mediante trasformazio-ni rigide tra i sistemi di coordinate di ciascun sot-tosistema di imaging, l’attenzione sulle metodi-che di fusione software non è diminuita, soprat-tutto per le applicazioni cardiache in cui i movi-menti volontari e involontari del paziente sul let-to possono introdurre disallineamenti tra le variemodalità18.

Oltre alle tecniche di allineamento manuale, di-verse tecniche automatiche di registrazione soft-ware sono state sviluppate e validate al fine di ot-tenere un’elevata accuratezza e ripetibilità dell’al-lineamento. Lo scopo è fornire i concetti base suimetodi di registrazione e fusione di immagini me-dicali multimodali19-21, con particolare riferimentoal campo cardiovascolare22. Questa applicazione èdi particolare interesse dato che la registrazionespaziale di volumi di dati cardiaci è caratterizzatada problematiche legate alla non contemporaneitàdelle acquisizioni23: il movimento del paziente, ilmovimento del cuore durante il ciclo cardiaco, la va-riabilità dovuta alla respirazione sono tra i princi-pali fattori che rendono complessa l’implementa-zione e il successo di algoritmi automatici di alli-neamento.

Recenti Progressi in Medicina, 103 (5), maggio 2012184

Tabella 1. Principali tappe storiche nell’evoluzione dell’imaging diagnostico non invasivo.

1895 Scoperta dei raggi X/prima radiografia W.C. Röntgen(Nobel per la fisica 1901)

1931 Invenzione del ciclotrone E.O. Lawrence(Nobel per la fisica 1939)

1952 Prima immagine ecografica a ultrasuoni di un polso umano Howry e Bliss7

1953 Prima sonda cerebrale per la rivelazione di positroni Brownell e Sweet8

1957 Costruzione della gamma camera elettronica Anger9

1963 Prima tomografia a emissione di singolo fotonecon gamma camera rotante e ricostruzione analogica

Kuhl e Edwards10

1972 Utilizzo della risonanza magnetica nucleare per scopi diagnostici Damadian11

1972 Costruzione del primo scanner TAC cerebrale (EMI scanner)con ricostruzione digitale

Hounsfield e Cormack1,2

(Nobel per la medicina 1979)

1990 Prima scansione TC a spirale Kalender12

1990 Primo prototipo di scanner integrato SPECT/TC Hasegawa13

1996 Primo prototipo di scanner integrato PET/TC Kinahan e Townsend14

2005 Primo prototipo di scanner integratoper acquisizione simultanea PET/MRI con fotodiodi a stato solido

Judenhofer e Pichler15

In generale, l’obiettivo diun metodo di registrazione èdeterminare la trasforma-zione spaziale che permettedi allineare le immaginimultimodali considerate.Questo comporta la scelta diun’immagine di riferimento(reference) rispetto alla qua-le le altre immagini (floa-ting) vengono trasformatespazialmente in modo da ot-tenere una corretta combi-nazione. La figura 1 mostralo schema generale su cui sibasa lo sviluppo di un algo-ritmo automatico di regi-strazione.

TRASFORMAZIONI GEOMETRICHE:RIGIDE VS NON RIGIDE

La trasformazione neces-saria per il riallineamento èdeterminata da un certo nu-mero di gradi di libertà(GdL), che mappa i puntidell’immagine floating suicorrispondenti punti del-l’immagine reference.

La figura 2 mostra grafi-camente in che modo diffe-renti trasformazioni, appli-cate all’intera immagine(globale) o solo ad una suaparte (locale), determinanouna variazione spaziale del-l’immagine su cui viene ap-plicato il processo di regi-strazione24. La trasforma-zione rigida descritta da seiGdL, tre di traslazione e tredi rotazione, è la più sem-plice da implementare epermette di ottenere un ac-curato allineamento quan-do il processo di registrazio-ne viene applicato a strut-ture rigide. Una generaliz-zazione di questo tipo ditrasformazioni, le cosiddet-te trasformazioni affini,permettono di aggiungereulteriori parametri che rappresentano lo scaling(tre GdL) e lo shearing (tre GdL). Le trasforma-zioni proiettive, di cui le trasformazioni rigide eaffini sono un sottoinsieme, permettono di nonpreservare il parallelismo tra le rette, risultandocosì utili per allineare dati 3D (ad es., TC) con im-magini 2D (ad es., US)21. Il caso più generale ditrasformazione spaziale, e anche quella con ilmaggiore grado di difficoltà di implementazione,

è la trasformazione non-rigida (o elastica) che èteoricamente descritta da infiniti GdL. Questatrasformazione non può essere rappresentata damatrici costanti, e richiede l’utilizzo di modelli pa-rametrici (funzioni polinomiali) e non-parametri-ci (campi vettoriali)19,25. Nelle applicazioni cardia-che, la registrazione rigida è la più utilizzata cli-nicamente per la sua semplicità e per il basso ca-rico computazionale.

D. Panetta et al.: Imaging ibrido. Presente e futuro della diagnostica non invasiva 185

Figura 1. Schema del processo di registrazione.

Figura 2. Esempi di trasformazioni globali e locali (Riprodotto da Marinelli e Positano24).

Ogni volta che una trasformazione geometricarichieda lo spostamento dei voxel al di fuori dellagriglia di partenza, occorre applicare un’operazionedi interpolazione per ottenere la nuova immagine.Le tecniche di interpolazione più utilizzate sono: vi-cino più prossimo (nearest neighbour – NN), linea-re, polinomiale o basate su splines26-28; maggiore è ilgrado del polinomio della funzione base interpolan-te, maggiore è l’accuratezza della trasformazione,sebbene risulti maggiore anche il costo computazio-nale. Per la più parte delle operazioni richieste nel-l’imaging medicale, l’interpolazione lineare risultaun buon compromesso tra efficienza e accuratezza.

METRICA DI SIMILARITÀ E MUTUA INFORMAZIONE

La metrica di similarità fornisce l’informazionesulla bontà di allineamento delle immagini coin-volte nel processo di registrazione. È possibile iden-tificare due principali classi di metriche di simila-rità, ovvero: 1) metriche basate su elementi geo-metrici caratteristici (features); 2) metriche basatesui livelli di grigio dei voxel.

Nel primo caso, feature anatomiche o geometri-che devono essere visibili in tutte le immagini da al-lineare. Elementi estrinseci, come marker posizio-nati sul corpo del paziente, o elementi intrinseci, co-me punti anatomici salienti o superfici estratte dal-le immagini acquisite, possono essere usati a questoscopo. La metrica di similarità viene quindi definitacome la distanza tra le feature selezionate. Tale di-stanza deve essere minimizzata al fine di ottenere ilcorretto allineamento tra elementi corrispondenti.L’esempio più importante della procedura descrittaè l’algoritmo “Iterative Closest Point” (ICP)29 che mi-nimizza la distanza tra punti corrispondenti, rap-presentanti linee, curve e superfici generiche.

Le metriche di similarità basate sui voxel, inve-ce, usano i livelli nell’istogramma delle immaginidi ciascuna modalità per determinare la correttaregistrazione spaziale. Appartengono a questa ca-tegoria le metriche che usano la differenza o la cor-relazione tra i livelli di voxel corrispondenti, o lemetriche basate sul calcolo dell’entropia come lamutua informazione (MI)30-33. Quest’ultima è am-pliamente usata per la registrazione di immaginimultimodali, poiché non richiede alcuna assunzio-ne sulla relazione tra le immagini da registrare eraggiunge il valore massimo quando le immaginisono allineate. Per applicazioni cardiache, i metodibasati sulle feature sono difficilmente applicabili acausa della perdita di punti di riferimento corri-spondenti, specialmente quando il processo di regi-strazione coinvolge immagini di natura completa-mente diversa (come MRI o TC contro PET oSPECT). In questo caso, l’utilizzo di metodi basatisui voxel, ed in particolare la mutua informazione,sembra essere l’approccio migliore.

I parametri della trasformazione che risolve unproblema di registrazione possono essere calcolatidirettamente34,35, oppure utilizzando un processo diottimizzazione che ha l’obiettivo di calcolare il va-

lore dei parametri di trasformazione che massi-mizzano o minimizzano la metrica di similarità (an-che detta, in questo contesto, funzione costo). In ge-nerale, gli algoritmi di ottimizzazione possono es-sere classificati in algoritmi locali e algoritmi glo-bali. Esempi di algoritmi per la ricerca di estremilocali sono il metodo del simplesso, di Powell, di di-scesa del gradiente e del gradiente coniugato36. Ilvantaggio di questi metodi è di avere un basso tem-po di esecuzione ma presentano lo svantaggio dinon poter distinguere tra minimi locali e globali.Esempio di algoritmi globali sono gli algoritmi ge-netici37. Il principale vantaggio di questi algoritmiè che la complessità computazionale è indipenden-te dal numero di parametri della trasformazione,permettendo la loro applicazione anche a problemicomplessi. Il principale svantaggio è di non garan-tire che la soluzione determinata dopo un certo nu-mero di iterazioni sia quella ottima. Per questo mo-tivo, algoritmi ibridi composti da un metodo globa-le a cui segue un metodo locale possono rappresen-tare la tecnica migliore per determinare la soluzio-ne ottima di allineamento.

REGISTRAZIONE DELLE IMMAGINI CARDIACHE

Nella pratica clinica, l’utilizzo di metodi di regi-strazione e fusione delle immagini cardiache è unprocesso complesso a causa della difficoltà di imple-mentare algoritmi di allineamento intra- e inter- mo-dali che permettono di ottenere, nel minimo tempopossibile di esecuzione, un’elevata accuratezza. In-fatti, la difficoltà di definire riferimenti spaziali cor-rispondenti tra l’immagine anatomica e quella fun-zionale, e/o l’assenza o la degradazione di segnalemiocardico in immagini nucleari come in presenzadi ischemia del miocardio, riducono la percentualedi successo di qualsiasi metodo di registrazione, siaesso basato sulle feature o sui voxel. Attualmente,per cercare di soddisfare i criteri clinici di accura-tezza, robustezza e tempo di esecuzione di un algo-ritmo di registrazione, sono generalmente utilizzatimetodi basati sulla trasformazione rigida e che per-mettono una eventuale interazione e/o correzione daparte dell’utente (metodi semi-automatici).

FUSIONE DI IMMAGINI A ULTRASUONI CON ALTRE MODALITÀ

Come già detto, la fusione software riveste parti-colare importanza nel caso in cui una fusione hard -ware sia impossibile o difficilmente realizzabile. Unesempio è dato dall’imaging ultrasonografico (US)che, essendo basato su sonde prive di riferimentigeometrici fissi, non può agevolmente essere inte-grato con altre modalità come PET, SPECT, TC oMRI, specialmente nelle applicazioni cardiovascola-ri. Un significativo impulso allo sviluppo di metodi diregistrazione degli US con altre metodiche, utiliz-zando metodi basati sia sulle feature che sui voxel38,deriva dall’interventistica guidata dalle immaginisia per applicazioni cardiovascolari che non.


Infatti deriva da qui la necessità di combinareimmagini US intra-operatorie con immagini CT,MRI e PET precedentemente acquisite. Questo con-cetto viene esteso ed utilizzato in qualsiasi altra ap-plicazione, quale la possibilità di integrare infor-mazioni complementari come l’anatomia cardiacadata dalla MRI e il color doppler valutato con gli ul-trasuoni39.

Metodiche hardware per la fusione delle immagini

Considerando le difficoltà legate all’imaging ibri-do ottenuto con le metodiche software, a partire da-gli anni ’90 si è assistito ad un crescente interesse,dapprima da parte della comunità scientifica e in uncontesto prevalentemente di ricerca, e successiva-mente da parte dell’industria medicale e quindi delmondo clinico, verso la realizzazione di strumentiche integrassero più modalità di imaging (general-mente due, una anatomica e una funzionale) nellostesso strumento (figura 3)6,16,17. Nei tomografi inte-grati, anche il sistema informatico di processamen-to e visualizzazione è ottimizzato affinché l’operato-re riesca ad accedere ad un’immagine ibrida checombina le informazioni di entrambe le modalità.

Un vantaggio di fondamentale importanza del-le tecniche di fusione hardware rispetto a quellesoftware è dato dalla possibilità di utilizzare l’in-formazione anatomica, tipicamente ottenuta me-diante TC, per generare una mappa di coefficien-ti di attenuazione necessari per la correzionequantitativa dell’immagine funzionale PET oSPECT. Inoltre, la visualizzazione coregistratadell’immagine anatomo-funzionale è tanto più im-portante nella prospettiva di sviluppo di trac-cianti con elevata specifici-tà, che necessariamentepermettono la seppur gros-solana delineazione degliorgani, attualmente osser-vabile con alcuni traccianticome il 18F-fluorodeossiglu-cosio (FDG) in PET, o difo-sfonati marcati con 99mTc inSPECT 6,13,14,40.

SPECT/TC

Storicamente, il primoprototipo di scanner multi-modale è stato realizzato dalgruppo di Hasegawa al-l’Università della Califor-nia, San Francisco, inte-grando sul gantry di un to-mografo SPECT un tubo araggi X a bassa potenza13.L’innovazione introdotta conquesto prototipo consistevanell’utilizzo di un unico ri-velatore a germanio iperpu-

ro (HPGe), operato in modalità di conteggio di sin-golo fotone, che permetteva l’acquisizione simulta-nea dei fotoni γ emessi dal radiotracciante inietta-to e dei raggi X. La perfetta correlazione spaziale etemporale delle immagini anatomiche e funzionaliottenibili con questa configurazione era però ac-compagnata da una ridotta qualità delle immaginiin entrambe le modalità6,16. A causa di questa per-dita di qualità, lo stesso gruppo iniziò qualche an-no dopo a considerare soluzioni di integrazione par-ziale, in cui le acquisizioni nelle singole modalitàpotevano essere effettuate in modo sequenziale condue tomografi posti in “tandem” sullo stesso stru-mento (e quindi, con un lettino per il paziente co-mune a entrambe le modalità), utilizzando stru-mentazione ottimizzata per ciascuna modalità.Conseguentemente, per la corretta sovrapposizio-ne delle immagini è stato necessario determinare eapplicare una trasformazione rigida che riportasseil sistema di coordinate dello scanner TC su quelloSPECT. A differenza dal caso della fusione pura-mente software, tale trasformazione è solo funzio-ne dei parametri costruttivi del tomografo integra-to, che rimangono invariati nel tempo; in tal modoè possibile ottenere una elevata riproducibilità nelriallineamento delle immagini, purché il pazientenon modifichi la sua posizione tra i due esami. Tut-tavia, la non simultaneità delle acquisizioni nelledue modalità nell’integrazione in tandem può in-trodurre disallineamenti aggiuntivi, dovuti a mo-vimenti volontari e involontari del paziente tra ledue modalità. In caso di non corretta registrazionetra le immagini TC e SPECT, la correzione per at-tenuazione può dare artefatti, specie in corrispon-denza di interfacce tessuto/aria (cuore/polmone,diaframma/polmone)41.


Figura 3. Primi prototipi di scanner multimodali integrati: (a) SPECT/TC (Hasegawa et al.13); (b) PET/TC(Kinahan et al.14); (c) PET/MRI per piccolo animale (Pichler et al.40). (Riprodotto da Townsend6).

La corretta registrazione delle immagini è quin-di di fondamentale importanza in SPECT/TC, so-prattutto nell’imaging cardiaco di perfusione (MPI)in cui artefatti dovuti all’attenuazione dei fotoni γ(con energia di 140 keV nel caso di traccianti mar-cati con 99mTc) possono essere interpretati come di-fetti di perfusione di alcuni segmenti del miocardio.

PET/TC

Nel 1996, Kinahan e Townsend, all’Universitàdi Pittsburgh, modificarono uno tomografo TC aspirale Somatom AR.SP a singola slice (SiemensMedical Solutions, Knoxville TN, USA), inserendosulla parte posteriore del gantry due archi di rive-latori PET di un tomografo ECAT ART (CTI/Sie-mens)14. Questa configurazione permise di realiz-zare un tomografo combinato PET/TC con acquisi-zione sequenziale. L’idea è stata principalmentemotivata dalla volontà di utilizzare i dati TC per lacorrezione dell’attenuazione dei dai PET (figura4)42, eliminando la necessità della scansione PETin trasmissione con barre rotanti di 68Ge. Il van-taggio di utilizzare i dati TC per la correzione di at-tenuazione è dato dalla notevole qualità della map-pa di correzione rispetto a quella ottenibile con lasorgente di germanio e da una drastica riduzionedei tempi di acquisizione della stessa, con aumentidel “throughput” di pazienti fino al 30%43. Di con-tro, i coefficienti di attenuazione ottenuti con lascansione TC (spettro policromatico, con energiamassima di 120-140 keV) devono essere riportati,mediante un’operazione di scaling, alle energie deifotoni γ prodotti dalla annichilazione positrone-elet-trone (511 keV)44.

Inaccuratezze della correzione possono essereintrodotte da artefatti di indurimento spettrale nel-le immagini TC, che possono essere risolti median-te algoritmi di correzione iterativi45 o basati su me-todi a doppia energia46.

Come nel caso della SPECT/TC, i movimenti delpaziente sul lettino tra le due modalità possono es-sere fonte di artefatti a causa del disallineamentotra l’immagine PET e la mappa di correzione di at-tenuazione TC (CT Attenuation Correction – CTAC).Particolarmente importante è la gestione del proto-collo di scansione nel caso in cui l’esame TC sia ese-guito, oltre che per la CTAC, anche per diagnosi. Nelcaso in cui sia necessario l’uso di mezzi di contrasto(MDC), possono essere osservati falsi hot-spot nel-l’immagine PET se la scansione TC viene eseguitasuccessivamente all’iniezione di MDC47. D’altra par-te, l’esecuzione di una scansione TC di correzione(seppur a bassa dose) precedentemente all’esame TCdiagnostico, comporta una aggiuntiva esposizione aradiazioni per il paziente. Oltre alla correzione perattenuazione, l’immagine TC è stata usata anche perla correzione di altri artefatti fisici in PET, comequelli dovuti all’effetto di volume parziale48. Questotipo di correzione risulta però difficilmente imple-mentabile in un processo del tutto automatico e in-tegrato nel software del tomografo, e rimane confi-nato nell’ambito del post-processing.

Inizialmente, la PET/TC ebbe successo soprat-tutto in campo oncologico6,49,50. Successivamente al-l’introduzione sul mercato di tomografi TC con 16 opiù slice e con acquisizione a spirale, l’integrazionecon tomografi PET allo stato dell’arte ha permessodi estendere l’applicazione della PET/TC al campocardiologico18,51,52 (figura 5).

PET/MRI

L’utilizzo della TC comemetodica anatomica nei to-mografi multimodali anato-mo-funzionali è stato de factouno standard per circa un de-cennio, grazie alla relativafacilità nell’accoppiare un to-mografo TC ad un tomografoPET o SPECT, ma anche perla possibilità di ricavare lamappa di correzione dell’at-tenuazione per l’immagine inemissione. Il vantaggio diusare la MRI come immagi-ne anatomica è dato non solodalla maggiore capacità di di-scriminazione dei tessutimolli rispetto alla TC, ma so-prattutto dalla possibilità dieffettuare misure in spettro-scopia capaci di descrivere lemodificazioni del segnale le-gate direttamente a cambia-menti molecolari connessi adalcuni processi biochimici.


Figura 4. Schema concettuale di un protocollo di acquisizione/ricostruzione PET/TC con correzionedi attenuazione TC. Dopo la selezione del volume di aquisizione dal topogramma, la scansione TC aspirale e a bassa dose viene seguita da una conversione dell’immagine in mappa di attenuazionePET (μ-map) e dalla generazione di un set di fattori di correzione per attenuazione (ACF). Successi-vamente, il set di ACF viene utilizzato per precorreggere il sinogramma PET. Infine, l’immagine PETcorretta viene sovrapposta all’immagine TC per la generazione dell’immagine ibrida. (Riprodottoda Beyer et al.42).

Questo non è possibile in PET, in quanto il se-gnale emesso dal nuclide β+-emittente è identicosia che esso rimanga legato alla molecola usataper tracciare il processo biochimico indagato, siache venga separato da essa in seguito a processimetabolici. Nel caso della PET si deve quindi ri-correre ad approcci basati su modelli comparti-mentali. Un vantaggio dell’abbinamento PET-MRIrispetto alla PET-TC è, inoltre, il potenziale di ri-duzione della dose al paziente dato dall’assenza diradiazioni ionizzanti in MRI; ciò è di particolarerilevanza, soprattutto per applicazioni pediatri-che, sebbene la scansione TC di attenuazione (nondiagnostica) in PET/TC comporti una bassa doseradiogena.

La principale difficoltà tecnologica nella realiz-zazione di un tomografo combinato PET/MRI è da-ta dalla limitazione degli attuali sistemi di rivela-zione PET basati su tubi fotomoltiplicatori (PMT)che, essendo estremamente sensibili a campi ma-gnetici anche di debole intensità, non possono ope-rare all’interno di uno scanner MRI. Inoltre, la pre-senza della complessa strumentazione di rivelazio-ne PET all’interno del “bore” MRI causerebbe unainaccettabile perdita di uniformità del campo ma-gnetico, indispensabile per una corretta codificaspaziale del segnale a radiofrequenza (RF) genera-to nelle sequenze di acquisizione. La soluzione pro-posta nel 1996 da Shao et al.53 dell’Università del-la California, Los Angeles, consisteva nel traspor-tare, attraverso un sistema di guide di luce a fibreottiche, il segnale luminoso dei cristalli a scintilla-zione all’interno del magnete ai rispettivi fotomol-tiplicatori posti all’esterno del campo magnetico.Questo tentativo fu anche motivato dal fatto che lapresenza del campo magnetico può ridurre il range

del positrone, migliorando la risoluzione spazialedell’immagine PET54. In pratica, il miglioramentoosservato con 18F e varie intensità di campo ma-gnetico da 3 T a 9.4 T è risultato troppo esiguo perpoter essere indicato come un peculiare vantaggiodell’integrazione di PET e MRI55. Successivamente,una soluzione più efficiente e compatta che non ri-chiedeva l’uso di guide di luce fu proposta nel 1997da Pichler et al. all’Università di Monaco56. Nel pro-totipo di modulo di rivelazione PET proposto da Pi-chler, i fotomoltiplicatori tradizionali sono stati so-stituiti con fotodiodi a valanga (Avalanche Photo-diodes – APD) a stato solido, che risentono mini-mamente della presenza del campo magnetico sta-tico. Nel 2005, lo stesso gruppo realizzò il primoprototipo di tomografo integrato PET/MRI per pic-coli animali basato su APD presso l’Università diTübingen15,40. Nel prototipo basato su APD è statocomunque necessario schermare l’elettronica di let-tura PET dai segnali RF generati durante le se-quenze di acquisizione MRI; la presenza degli ele-menti di schermatura (rame, alluminio o ottone),seppur minimamente ferromagnetici, ha ridotto no-tevolmente la qualità dell’immagine MRI15. Sistemidi fotorivelazione simili agli APD, ma con presta-zioni maggiori dal punto di vista del guadagno e delrapporto segnale/rumore (Silicon Photomultipliers,o SiPMs) sono in fase di valutazione in altri gruppidi ricerca57.

A causa delle difficoltà sopracitate, i maggioriproduttori di tomografi clinici stanno adottando so-luzioni diverse per l’integrazione PET e MRI. Loscanner BrainPET (Siemens Medical Solutions, Er-langen, Germania) è stato il primo tomografo com-merciale ad integrare un sistema PET basato suAPD in un tomografo MRI a 3T58, con prima in-stallazione presso l’Ospedale Universitario di Tü-bingen. Una soluzione “tandem”, simile alla attua-le configurazione dei sistemi PET/TC ma con unamaggiore distanza tra i due sottosistemi (quindisenza la possibilità di acquisizione simultanea), èutilizzata dal tomografo Ingenuity (Philips Heal-thcare), con prime installazioni presso il Mount Si-nai Medical Center a New York, e nell’OspedaleUniversitario di Ginevra, che integra uno scannerPET Gemini con capacità di misura di tempo di vo-lo (Time of Flight – TF), e uno scanner MRI Achie-va 3T59. General Electric, invece, ha installato pres-so l’Ospedale Universitario di Zurigo, una soluzio-ne di fusione software, con i due tomografi PET eMRI installati in stanze separate ma contigue; unlettino mobile, compatibile con le due modalità edequipaggiato con sistemi meccanici di aggancio, èstato appositamente realizzato per massimizzarela riproducibilità di posizionamento del paziente.Nel 2011, la Food and Drug Administration (FDA)degli Stati Uniti d’America ha autorizzato l’utilizzoclinico del tomografo Biograph mMR (Siemens Me-dical Solutions, Malvern PA, USA), il primo tomo-grafo commerciale capace di acquisire simultanea-mente immagini PET e MRI whole-body60,61, conprima installazione presso l’Ospedale Universita-rio di Monaco.


Figura 5. Volume rendering PET/TC, ottenuto dalla fusione di an-gio-TC con la corrispondente mappa di perfusione miocardica da13NH3-PET.

Numerose difficoltà tecniche hanno rallentatola roadmap dell’integrazione di PET e MRI. Oltrealle difficoltà hardware sopracitate, il principaleproblema software di questa integrazione è rap-presentato dalla maggiore difficoltà di ottenere lacorrezione di attenuazione PET dalle immagini dirisonanza, in quanto, contrariamente alla TC, laMRI non fornisce un’informazione diretta sulladensità elettronica dei tessuti. Molte tecniche sonostate proposte per ottenere una adeguata mappadi correzione di attenuazione da immagini MRI62.Tuttavia, le potenzialità offerte dalla integrazionedi una metodica ad altissima sensibilità come laPET, e di una metodica come la MRI in grado difornire sia una dettagliata mappa anatomica conelevato potere di discriminazione di tessuti molli,sia informazioni funzionali complementari a quel-le ottenute in PET, sono le principali motivazionidel crescente interesse della comunità scientifica edel mondo clinico all’imaging integrato PET/MRI.

IMAGING IBRIDO MONOMODALE

L’imaging ibrido può es-sere ottenuto, in alcunicasi, anche mediante l’usodi una singola modalitàche permette di ottenereinformazioni sia di tipoanatomico che funzionale.Esempi tipici sono l’ultra-sonografia Color-Doppler(CDUS) e Power-Doppler(PDUS)63 (che possono es-sere visualizzate in fusionecon le corrispondenti im-magini non-Doppler anato-miche) e la Risonanza Ma-gnetica funzionale (fMRI)64

generalmente combinatacon la corrispondente im-magine anatomica MRI, ole immagini tagged-MRIche permettono di estrarreinformazioni sulla contrat-tilità regionale del miocar-dio (figura 6)65,66.

Recentemente, altre mo-dalità si sono evolute per-mettendo l’acquisizione si-multanea o sequenziale diinformazioni complementa-ri, rappresentabili in modoibrido in una singola imma-gine di fusione. I moderniscanner TC permettono og-gi di ottenere immagini pa-rametriche di perfusionemediante acquisizioni dina-miche e l’analisi della cine-tica di distribuzione delMDC67-69.

Questo è stato reso possibile dall’evoluzione deirivelatori di raggi X, all’introduzione di sistemi adoppia sorgente (Dual-Source CT – DSCT) e deglialgoritmi di ricostruzione che permettono di otte-nere, con una adeguata ottimizzazione dei para-metri di scansione, immagini dinamiche con riso-luzioni temporali inferiori a 0.1 s e dosi efficaci alpaziente inferiori a 1 mSv per frame70. Un esempiodi applicazione di questa modalità di TC anatomo-funzionale è lo studio di perfusione miocardica(Computed Tomography Perfusion – CTP)71,72, seb-bene i reali vantaggi e svantaggi rispetto alle at-tuali tecniche di MPI siano ancora oggetto di stu-dio. Degna di nota è anche la realizzazione del pri-mo prototipo di TC per piccoli animali con capacitàdi discriminazione energetica (Philips Healthcare,USA) attualmente in fase di sperimentazione pre-clinica nel gruppo di Z. Fayad presso Mount SinaiSchool of Medicine (New York, USA)73,74. PhilipsHealthcare ha dichiarato che un tomografo TC concapacità di discriminazione energetica per speri-mentazione clinica è attualmente in fase di realiz-zazione.


Figura 6. Esempi di ibridizzazione morfofunzionale monomodale. (A) Ecocardiografia Doppler. (B)SPECT multi-isotopica (123I + 99mTc-MDP) su topo (da Wagenaar et al.65). (C) Volume rendering di TCcardiaca con sovrapposizione della mappa di perfusione ottenuta mediante TC (concessa da P. Mar-raccini e G. Coppini, IFC-CNR). (D) Immagine cardiaca tagged-MRI e mappa di deformazione cir-conferenziale ottenuta con il metodo HARP66.

L’imaging TC multienergetico (o TC spettrale)rappresenta la naturale evoluzione degli attuali si-stemi TC a doppia energia; coniugato all’uso di mez-zi di contrasto “intelligenti” di nuova generazionebasati su nanoparticelle d’oro anziché su molecoleiodate, potrebbe rappresentare nei prossimi anniuna radicale evoluzione del modo di intendere l’ima-ging TC nello studio delle patologie cardiovascolari.

Anche in SPECT è possibile acquisire simulta-neamente informazioni complementari, mediantel’uso combinato di più isotopi con diverse energie. Ilcrescente impiego di rivelatori a semiconduttore diCdZnTe e CdTe, caratterizzati da una maggiore ri-soluzione energetica e da una maggiore efficienzadi conversione, ha permesso di migliorare notevol-mente la qualità delle immagini multi-isotopi-che65,75,76 (figura 6). Oltre all’evidente vantaggio intermini di capacità di discriminazione delle variespecie isotopiche sulla base della loro energia, lamaggiore efficienza dei rivelatori a semiconduttorerispetto ai tradizionali sistemi basati si cristalli diNaI accoppiati a fotomoltiplicatori permette una ri-duzione della dose di tracciante radioattivo dainiettare superiori al 50%77, con un conseguentevantaggio in termini di rischio radiologico sia delpaziente che degli operatori.

Scanner multimodali per l’imaging preclinico

Il 90% della ricerca sui meccanismi molecolarialla base delle malattie umane, e nello sviluppo dinuove terapie, utilizza piccoli animali (principal-mente topi e ratti) come modello di mammifero78.Le tradizionali tecniche di ricerca biologica qualiistologia e autoradiografia non permettono lo studioin vivo, con notevoli limitazioni dovute all’impossi-bilità di eseguire un studio longitudinale su un sin-golo soggetto ed a un numero potenzialmente trop-po alto di animali da sacrificare.

Le strumentazioni di imaging clinico descrittenei paragrafi precedenti non sono applicabili in mo-do efficiente per lo studio sperimentale su piccolianimali, a causa di evidenti limitazioni di risoluzio-ne spaziale e sensibilità. Ad esempio, le risoluzionispaziali dei moderni tomografi clinici sono limitatea 4-6 mm in PET, e a 0,5-1 mm in TC79. Per una cor-retta visualizzazione e quantificazione di parame-tri morfofunzionali di interesse sul piccolo animale,occorrerebbe una riduzione di un fattore almeno 10di tali valori. Nei tomografi PET per piccoli anima-li, il range del positrone in tessuto acqua-equiva-lente per i principali radionuclidi utilizzati (18F, 15O,82Rb e 11C) limita la risoluzione spaziale a 1-2 mmFull Width at Half Maximum (FWHM)80. Utiliz-zando metodi di rivelazione con codifica della pro-fondità di interazione del fotone nel cristallo81 e al-goritmi di ricostruzione iterativi che incorporano unmodello fisico accurato del sistema di acquisizione82,è possibile raggiungere risoluzioni di poco inferiorial millimetro, sebbene solo in particolari condizionidifficilmente riproducibili nella pratica sperimenta-le. In TC, risoluzioni inferiori a 50 µm sono comu-

nemente ottenibili utilizzando sorgenti a raggi Xmicrofuoco e rivelatori flat-panel ad elevata granu-larità, abbinati a tecniche software di correzione deidisallineamenti geometrici68,83,84. Una descrizionecompleta della strumentazione per imaging per pic-coli animali è fuori dagli obiettivi del presente arti-colo, e può essere trovata in bibliografia79,85.

L’evoluzione dei sistemi di imaging multimoda-le clinici descritti nei paragrafi precedenti è stataaccompagnata, e in molti casi preceduta, dall’evo-luzione dei corrispondenti scanner preclinici. Di-verse soluzioni commerciali sono oggi disponibilisul mercato dell’imaging del piccolo animale. Il ba-cino di utenza di queste strumentazioni è sicura-mente molto ridotto rispetto a quello dell’imagingclinico, essendo ristretto a pochi Centri di ricerca, acausa dell’elevato grado di expertise richiesto e delnumero di figure professionali specializzate coin-volte l’esecuzione degli esperimenti. Tra le soluzio-ni trimodalità, il tomografo Siemens Inveon (Sie-mens Medical Solutions, Knoxville TN, USA) per-mette di eseguire studi PET, SPECT e TC con ununico strumento integrato86. La sezione PET è unanello statico di cristalli di ortosilicato di lutezio(LSO) letti da fotomoltiplicatori sensibili alla posi-zione, mentre la sezione SPECT con due teste op-poste di rivelazione a collimatori pinhole è monta-ta sullo stesso gantry della sezione TC, perpendi-colarmente a quest’ultima. È anche possibile ri-nunciare alla sezione TC e utilizzare 4 teste di ri-velazione SPECT, raddoppiando la sensibilità. Ol-tre al sistema completamente integrato, Siemensfornisce una versione “modulare” composta da unasezione PET indipendente e agganciabile alla se-zione SPECT/TC. Il sistema Flex TRIUMPH (GEHealthcare/Gamma Medica Ideas, Northridge CA,USA) è un altro tomografo preclinico trimodalePET/SPECT/TC che può essere configurato con unasezione PET basata su due differenti tipo di scin-tillatori (LGSO e LYSO) accoppiati in modalità pho-swich per la determinazione della profondità di in-terazione (LabPETTM, Gamma Medica)87. Nelloscanner Flex TRIUMPH, la sezione SPECT è ba-sata su rivelatori a stato solido di CdZnTe (o CZT)con elevata risoluzione energetica ed efficienza diconversione, e con collimatori sia a fori paralleli chepinhole. Anche in questo caso, la componentisticaTC è montata sullo stesso gantry del sistemaSPECT. Come già ricordato, un sostanziale van-taggio dell’utilizzo del rivelatore CZT in SPECT èdato dalla possibilità di eseguire l’imaging simul-taneo con più isotopi (ad es. 99mTc e 201Tl) grazie al-la sua elevata risoluzione energetica. Tra i vari si-stemi a doppia modalità presenti sul mercato, loscanner YAP-(S)PET II (ISE srl, Vecchiano, Italia)è l’unico in grado di acquisire simultaneamente im-magini PET e SPECT con un’unica tipologia di ri-velatore (YAP:Ce accoppiato a fotomoltiplicatorisensibili alla posizione) e con un sistema di rivela-zione a 4 teste rotanti, che possono operare in mo-dalità 4xPET, 4xSPECT applicando collimatori afori paralleli su ciascuna testa (singola modalità) o2xPET+2xSPECT (doppia modalità)88.


La fusione con l’immagine anatomica acquisitacon un tomografo micro-TC separato, può essereottenuta via software in modo riproducibile anchegrazie all’ausilio di supporti meccanici compatibi-li per i lettini di supporto dell’animale. Con questosistema è attualmente possibile ottenere immagi-ni coregistrate PET/SPECT/TC con il tomografoYAP-(S)PET e con lo scanner micro-TC Xalt (X-rayAnimal Tomograph), installati presso il Laborato-rio di Imaging Biomarkers nell’Istituto di Fisiolo-gia Clinica del Consiglio Nazionale delle Ricerchein Pisa89.

Oltre a sistemi che combinano SPECT, PET eTC, sono riportati in letteratura anche scanner in-tegrati PET/MR basati sulla tecnologia descritta al-le pagine 188-18915,40,57. Inoltre, l’imaging del pic-colo animale offre delle possibilità difficilmenteestendibili all’applicazione clinica: un esempio è da-to dall’imaging di fluorescenza e di bioluminescen-za. Li e Cherry dell’Università della California, SanFrancisco, descrivono l’integrazione di un sistemadi tomografia di fluorescenza (Fluorescence OpticalTomography – FOT) integrato in uno scanner Mi-croPET-II (Concorde Microsystems, Knoxville TN,USA)90 (figura 7). Il prototipo integrato consentel’acquisizione simultanea PET/FOT, mentre l’im-magine anatomica viene acquisita separatamentecon uno scanner micro-TC (Siemens Inveon). Altrisistemi integrati di imaging ottico/nucleare sonodescritti in bibliografia91,92.

Visualizzazione di immagini ibride

L’utilità dell’imaging ibrido non può essere ap-prezzata appieno senza metodi efficienti per rap-presentare visivamente l’informazione multimo-dale, evidenziando gli aspetti peculiari di ciascuna

modalità in un’unica immagine di fusione. La scel-ta del metodo di visualizzazione deve tener contodel numero di dimensioni che caratterizzano l’in-formazione da rappresentare. Agli albori dell’ima-ging diagnostico, le immagini erano per lo più rap-presentabili in una (US, A-mode) o due (radiogra-fia planare, TC singolo strato o US B-mode) di-mensioni. Per immagini fino a due dimensioni, latotalità dell’informazione disponibile può essererappresentata mediante la stampa di un radio-gramma, o attraverso la visualizzazione di un’im-magine statica su un display digitale, ad esempiocodificando in scala di grigi il valore numerico del-la quantità fisica ottenuta dallo strumento dia-gnostico. Tipicamente, anche per le immagini 2Dsi sceglie di visualizzare solo una porzione dell’in-formazione disponibile, attraverso la scelta di op-portune finestre di contrasto.

Nei moderni tomografi (singola modalità), l’im-magine ha almeno tre dimensioni spaziali, allequali si aggiunge la dimensione temporale nel ca-so di immagini dinamiche. Nel caso dell’imagingibrido, una quinta dimensione è aggiunta dal tipodi modalità: quindi, occorrono 3+2 dimensioni perrappresentare la totalità dell’informazione ottenu-ta. Le moderne tecniche di grafica computerizzatapermettono la rappresentazione simultanea delletre dimensioni spaziali e della dimensione relati-va alla modalità, mediante algoritmi di renderingvolumetrico93 e di superficie94, mentre la dimen-sione temporale è rappresentata semplicementecomponendo i vari frame temporali in una sequen-za video. Nella maggior parte delle applicazioni,non è necessario visualizzare in modo simultaneola totalità delle informazioni in 3+2 dimensioni,ma si sceglie di rappresentare su schermo solo al-cune sue sezioni (in senso multidimensionale). Unesempio di sezione multidimensionale di un’im-magine a 3+1 dimensioni è l’ecografia in M-mode63,in cui una dimensione spaziale e la dimensionetemporale sono rappresentate in una singola im-magine 2D sullo schermo dell’ecografo. Tipica-mente, nelle immagini tomografiche anatomo-fun-zionali ottenute con fusione sia hardware che soft-ware, l’informazione spaziale è visualizzata su se-zioni 2D di tre piani ortogonali, e le diverse moda-lità sono rappresentate con diverse codifiche di co-lori (comunemente, scale di grigi per l’immagineanatomica e scale di colori per l’immagine funzio-nale), sebbene non esista ad oggi una codifica“standard” universalmente accettata95,96.

L’imaging anatomo-funzionale cardiaco è unesempio di applicazione in cui la visualizzazionerealistica in 3+1 dimensioni mediante volumerendering può essere vantaggiosa per una corret-ta diagnosi51,97. Infatti, la possibilità di sovrap-porre l’immagine 3D angio-TC acquisita con ga-ting ECG, alla immagine parametrica di perfu-sione ottenuta mediante PET dinamica, permettedi visualizzare in modo efficiente e in un’unicaimmagine sia l’albero coronarico che l’informa-zione quantitativa della perfusione del miocardio(figura 5).


Figura 7. (A) Immagine 18F-FDG PET/micro-TC e 2-DG FOT/micro-TCdi un topo con tumore superficiale. (B) Immagine di fluorescenzada 2-DG di una criosezione assiale (Riprodotto da Li et al. 90).

L’impatto dell’imaging ibrido nel mondo clinico:il punto di vista del medico

La principale applicazione clinica dell’imagingcardiaco ibrido è la valutazione anatomica e fun-zionale delle lesioni coronariche in pazienti con so-spetta o documentata malattia coronarica. La TCmultistrato combinata con la somministrazione dimezzo di contrasto (CT Angiography o CTA) può at-tualmente fornire una visualizzazione sia dellastruttura anatomica delle pareti delle arterie coro-narie sia del loro lume con una elevata risoluzionetemporale e spaziale, offrendo una qualità di im-magini accettabile e addirittura potenzialmente al-ternativa alla diagnostica invasiva. La CTA, purconsentendo una valutazione principalmente ana-tomica delle coronarie, fornisce informazioni sia sulprocesso aterosclerotico iniziale che sulla presenzadi lesioni ostruttive dei vasi98.

Questo “approccio” diagnostico di tipo anatomi-co non è tuttavia in grado di discriminare se tali al-terazioni strutturali o del lume siano in grado dicausare la sintomatologia del paziente, ovvero sia-no funzionalmente rilevanti. Pertanto, in caso diCTA positiva, un test diagnostico aggiuntivod’ischemia miocardica è spesso raccomandabile,prima di procedere con l’angiografia coronarica in-vasiva99. Ciò è ancora più vero, considerando che ladiscrepanza tra la severità di una lesione, valutatain termini di percentuale di restringimento del ca-libro vasale, e la sua rilevanza emodinamica non èun evento raro, soprattutto fra i pazienti con angi-na stabile100. Per tale motivo la valutazione funzio-nale invasiva (durante il cateterismo cardiaco) enon invasiva (mediante imaging di perfusione dastress) delle stenosi cosiddette “intermedie” rimaneun momento imprescindibile nell’indagine diagno-stica di tali pazienti.

L’imaging ibrido, combinando l’informazionefunzionale con quella anatomica, ad esempio me-diante PET e CTA, si propone di superare tale li-mite, permettendo di valutare l’albero coronaricodal punto di vista morfologico (localizzazione edentità di stenosi del lume vasale, e caratterizza-zione tessutale della placca grazie alle caratteri-stiche di attenuazione e di rimodellamento eccen-trico) e funzionale (perfusione del miocardio) al fi-ne di valutarne in modo più accurato la reale pa-tologia.

Kajander et al.101 hanno testato la capacità dipredire stenosi coronariche emodinamicamente si-gnificative (definite sulla base della FractionalFlow Reserve102) di due diversi approcci diagnosti-ci: il primo, più innovativo, basato sull’utilizzo diun imaging ibrido H2

15O-PET/CTA a 64 strati, men-tre il secondo più “tradizionale” basato sull’uso del-le due tecniche in modo separato. Sebbene il pote-re predittivo negativo sia risultato elevato per lemetodiche utilizzate singolarmente (97%), sia l’an-gio TC che la PET non risultavano completamenteefficaci da sole. La prima non riusciva ad indivi-duare una parte di stenosi critiche (PPV 76%) e laseconda con la sola informazione basata sulla per-

fusione non era in grado di distinguere se i difettifossero da attribuire ad un danno a livello micro-vascolare o epicardico (PPV 77%). Viceversa, l’usocombinato della PET/CTA riusciva a migliorare inmodo significativo l’accuratezza diagnostica del-l’esame (98%).

I risultati fino a qui ottenuti indicano che la “fu-sione” delle informazioni di perfusione, ottenutecon la PET, e quelle morfologiche, ricavate con l’an-gio TC, aggiungono informazioni diagnostiche incirca un terzo dei pazienti con conseguente miglio-ramento della resa diagnostica rispetto all’analisi“side-by-side”103,104. Tale approccio con tecniche ibri-de sembra essere particolarmente utile quando vie-ne usato nei pazienti con malattia multivasale inpresenza di stenosi intermedie104.

Un altro trial che includeva 541 pazienti conprobabilità intermedia per coronaropatia ha va-lutato il valore prognostico dell’imaging ibrido105.Questo studio dimostrava che, anche applicatoper predire gli eventi cardiovascolari, l’imagingibrido risultava più efficace delle tecniche d’ima-ging prese singolarmente. Il tasso di eventi ri-sultava dell’1% in caso di normale perfusione ealbero coronarico indenne, mentre saliva al 9%in presenza di difetti di perfusione associati a ste-nosi coronariche. Tali risultati sono stati confer-mati in uno studio successivo eseguito con laSPECT/CTA106. Ulteriori studi di prognosi utiliz-zando l’approccio ibrido di tipo quantitativo sonodi sicuro interesse e dovranno al più presto esse-re valutati. A fianco delle evidenze positive e del-le applicazioni promettenti, alcuni potenziali li-miti di tale approccio combinato debbono esseretenuti in considerazione, quali ad esempio i costie il “peso” radiogeno.

1. I costi e la conseguente sostenibilità economi-ca dovranno essere valutati in parallelo con i datisull’accuratezza di tale approccio combinato nel-l’ambito di ulteriori trial multicentrici.

2. Una preoccupazione evidente relativa al-l’imaging ibrido riguarda la dose di radiazioni io-nizzanti che richiede un’attenta valutazione dei co-sti/benefici. La dose efficace per il paziente varianotevolmente a seconda del protocollo, della stru-mentazione usata e delle dimensioni del sogget-to107,108.

Grazie ai miglioramenti nei protocolli di acqui-sizione dell’immagine (introduzione di scansioni se-quenziali sincronizzate in maniera prospettica conl’ECG e introduzione di algoritmi di ricostruzioneiterativa), l’esposizione radiogena della CTA è di-minuita considerevolmente109,110. Per quanto ri-guarda le tecniche di medicina nucleare, i trac-cianti di perfusione a breve emivita, usati nellaPET, hanno contribuito ad un’ulteriore riduzionedel carico radiogeno (intorno a 1-2 mSv) rispetto aquelli utilizzati per l’imaging di perfusione SPECT.

I nuovi scanner PET/MRI offrono possibilità dicombinare con un’unica valutazione le analisi del-la funzione ventricolare, della fibro-necrosi, dellaperfusione tessutale e della vitalità miocardica nel-l’ambito della cardiopatia ischemica.


Un vantaggio della MRI applicata nell’imagingcombinato, rispetto alla TC e alla PET, è l’assenzadi esposizione a radiazioni ionizzanti. Un case re-port recentemente pubblicato sull’European HeartJournal ha dimostrato la fattibilità dell’approccioibrido con 3D MRI/CTA, ottenendo un’ottima qua-lità delle immagini con una riduzione significativadella dose radiogena a 1.4 mSv. In questo esempioveniva mostrato un perfetto accordo tra un difettodi perfusione esteso al 13% della parete laterale delventricolo sinistro e la lesione colpevole localizzataa livello di un grosso primo ramo marginale ottu-so111.

Discussione e conclusioni

Sono state presentate le più importanti evolu-zioni tecnologiche che, negli ultimi due decenni,hanno permesso di integrare in modo sinergico leinformazioni anatomo-funzionali da differenti tec-niche di diagnostica per immagini non invasive, ot-tenendo immagini ibride con elevato potenzialenell’utilizzo clinico, ma anche nella ricerca volta aduna maggiore comprensione in vivo dei meccani-smi molecolari delle malattie. Sebbene siano statipresentati i più rilevanti aspetti software e har-dware alla base della integrazione multimodale,occorre ricordare che l’enorme potenziale offerto daqueste tecnologie è fortemente correlato allo svi-luppo di sonde molecolari, traccianti o mezzi dicontrasto altamente specifici e multimodali112. An-che gli algoritmi di ricostruzione tomografica svol-gono un ruolo fondamentale nella roadmap evolu-tiva dell’imaging ibrido. Infatti, l’immagine anato-mica può essere utilizzata non solo per la precor-rezione dell’attenuazione (nel caso di PET eSPECT) ma anche come informazione a priori dainserire nel processo iterativo di ricostruzione del-l’immagine funzionale113,114. Il miglioramento del-la qualità dell’immagine offerto da queste tecniche,potrebbe tradursi in un abbassamento delle dosi diradiazioni impiegate, con conseguente riduzionedel rischio radiologico per il paziente e per gli ope-ratori.

Occorre considerare che, se da una parte l’inno-vazione tecnologica è in grado di fornire al medicoe al ricercatore nuovi potenti strumenti di indagine,dall’altra parte, l’elevato contenuto tecnologico diquesti strumenti pone delicate questioni circa le ne-cessità di un adeguato training per gli specialisti eper gli operatori coinvolti, volto a evitare l’esecu-zione di esami inappropriati o, peggio, una errataesecuzione degli stessi e/o una cattiva interpreta-zione del loro esito. Difatti, la non invasività di al-cuni esami non coincide con l’assenza di rischio peril paziente, specie nel caso di metodiche basate suradiazioni ionizzanti.

L’approccio ibrido risulta utile nel managementdiagnostico e terapeutico dei pazienti con cardio-patia ischemica, e sembra offrire informazioni fon-damentali soprattutto nei pazienti con malattia co-ronarica multivasale e stenosi intermedie. Gli stu-

di multicentrici, attualmente in corso, fornirannoulteriori dati sull’accuratezza diagnostica, sui costieconomici e radiologici, e sull’effettivo impatto cli-nico dell’imaging ibrido.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano il dott. P. Marraccini e il dott. G. Cop-pini (IFC-CNR) per le informazioni sul protocollo TC di perfu-sione e per l’immagine di figura 6-C. L’immagine in figura 5 èstata ottenuta nell’ambito del progetto EU-FP7 “EVINCI”(222915).

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Indirizzo per la corrispondenza:Dott. Daniele PanettaConsiglio Nazionale delle RicercheIstituto di Fisiologia ClinicaVia Giuseppe Moruzzi, 156124 PisaE-mail: [email protected]

[hybrid imaging: present and future of non-invasive diagnosis]

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