Hemofilia A

Faculdade de Medicina da Universidade Federal de

Mato Grosso

INTRODUÇÃO

• As hemofilias são coagulopatias hereditárias.

• Há dificuldade da formação de fibrina.

• Podem ser hemofilia A ou B. • A incidência absoluta de 1 para cada 20 mil nascimentos.

INTRODUÇÃO• Doença hemorrágica recessiva ligada ao X.

• Sexo masculino: manifestações clínicas.

• Sexo feminino: portadoras de um gene mutante e geralmente são assintomáticas.

• 30% dos casos não há história familiar da doença. Nesses casos 80% das mães são portadoras do alelo mutante.

ETIOPATOGENIA• Gene anormal em Xq28 . • Formação deficiente da trombina a partir do fator Xa em virtude das deficiências dos fatores VIII ou IX, da via intrínseca da coagulação.

ETIOPATOGENIA• Gene da hemofilia A: 186 Kb e 26 exons.

• Formas severas e moderadas: o Mutações pontuaiso Substituição de nucleotídeoso Inserções e deleções de nucleotídeos.

ETIOPATOGENIA

• Formas severas: o Grandes rearranjos de DNA.o Deleções, inserções, translocações etc.

• Inversão de sequência do íntron 22: 40% dos casos de hemofilia A grave.

ETIOPATOGENIA

Figura: Heredograma demonstrando o padrão de herança da Hemofilia A. Fonte: (LORENZI, 2011)

ETIOPATOGENIA• Os níveis do FVIII em mulheres portadoras podem variar .

• A escolha da inativação dos cromossomos X se faz de modo aleatório.

• As portadoras do gene hemofílico (Xh) podem ser normais ou hemofílicas.

FISIOPATOLOGIA

Importância do fator XVIII na hemostasia

HEMOSTASIA• Hemostasia (haima, sangue +

stasis, parada): Mecanismo fisiológico para conter o sangue nos vasos quando há lesão.

1. vasoconstrição2.bloqueio temporário pelo

tampão plaquetário3.coagulação sanguínea

COAGULAÇÃO SANGUÍNEA

• Sequência de eventos de ativação de fatores enzimáticos (Fatores da coagulação)

• Objetivo: gerar trombina. • Trombina transforma fibrinogênio em fibrina: forma uma rede que estabiliza o tampão plaquetário.

• Tampões primários instáveis → tampões hemostáticos firmes e estáveis

CASCATA DE COAGULAÇÃO

• Vídeo

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Classificação

Nível de fator(atividade do fator)

Características clínicas HA

Grave ≤1% Sangramentos espontâneos desde a infância

Hemartroses espontâneas frequentes

70%

Moderada 1-5% Hemorragia secundária a trauma pequeno

Hemartrose espontânea

15%

Leve 5-30% Hemorragia secundária a traumas e cirurgia

Raramente sangramento espontâneo

15%

Fonte: adaptada Clínica Médica FMUSP, 2009.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Manifestações hemorrágicas

• Articulações• Músculos• Tecidos moles• Associados a injeção IM e cirurgia

90%

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Hemartrose• Origem: vasos sinoviais

• Hemorragia dentro da cavidade articular

• Variam de acordo com a idade Fonte:Clínica Médica FMUSP, 2009.

Manifestações clínicas

Fonte: Manual da World Federation of Hemophilia, 2005.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Hemartrose• Sinais flogísticos: dor, rubor, calor

e edema.• Impotência funcional.• Posição antálgica do membro afetado-> flexão-> a pressão intra-articular.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Hemorragias IM• 2ª causa mais comum

• Hematomas pequenos e superficiais sem muito significado clínico

• Podem progressivamente causando compressão de estruturas vitais.

Fonte:Clínica Médica FMUSP, 2009.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Hematomas musculares• MM. da porção anterior do antebraço.• MM. Ilio-psoas, gêmeos e o quadríceps.

Fonte: Manual da World Federation of Hemophilia, 2005.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Hematúria

• Sangramento do TGI

• Sangramento intracraniano: cefaleia, vômitos e letargia

COMPLICAÇÕES DAHEMARTROSE

• Ciclo vicioso: Hemartrose Sinovite

Hemartrose

COMPLICAÇÕES DOHEMATOMA

• Pseudotumor hemofílico.

Verdadeiro: origem dentro do osso

Falso: coleção hemática em partes moles

Pseudotumor hemofílico de mandíbula. Fonte: Manual de reabilitação na hemofilia, MS, 2011.

COMPLICAÇÕES DOHEMATOMA

• Infecção do hematoma-> abscesso• Alterações funcionais• Lesões de nervos periféricos -> femoral

• Neurológicas (24 hs. após o início do hematoma)

DIAGNÓSTICO

Exame Clínico • Completo

• Ênfase na história familiar

Exames Laboratoriais• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)

• Tempo de sangramento (TS)

• Contagem de plaquetas

• Tempo de Protrombina (TP)

• Dosagem de fibrinogênio

Exames Laboratoriais• *Anemias

• *Neutrofilias

Confirmação Diagnóstica • Fator VIII

• Fator IX

TRATAMENTO

TRATAMENTO

• Tratamento complexo e caro• Centros multiprofissionais• Profissionais capacitados• Terapêutica de Reposição

TERAPÊUTICA DE REPOSIÇÃO

• Escolha depende da gravidade da hemofilia e da sintomatologia

• Manutenção da Hemostasia (Fator VIII)– Sangramentos leves: 25 a 30%– Cirurgias de grande porte: 80%

• Transfusão de concentrados de plasmaCálculo da dose: (UI) de fator VIII = peso (kg) x Δ/2

DESMOPRESSINA

• DDAVP• Aumento do fator VIII• Eleva em até 2 a 3 vezes• Indicações: hemofilia A de leve a moderada

• Dose: 0,3 mcg/kg, diluída, infusão por 15 a 30 minutos

AGENTESANTIFIBRINOLÍTICOS

• EACA – ácido épsilon-aminocapróido

• Indicações: cirurgias região bucal

• Preservação de coágulos formados

• Contra indicados em hemorragia • internaEstrógeno e Progesterona•Doses elevadas•Indicação: menometrorragia

FATOR VIII RECOMBINANTE

• Obtenção: transfecção do gene humano normal em células de hamster

• Pró– Anula transmissão de doenças

• Contras: – Desenvolvimento de anticorpos contra suas moléculas

– Alto custo

TERAPIA GÊNICA• Introdução de sequência de DNA de um fator de coagulação normal em portadores de gene defeituoso.

• Experimental em animais• Vetores virais e não virais• Objetivo: tratamento da hemofilia grave

NOVAS FORMAS DE TRATAMENTO

Platelet-targeted gene therapy with human factor III establishes

haemostasis in dogs with haemophilia A.

• “Terapia gênica com alvo em plaquetas com o fator III esabelece hemostasia em cães com hemofilia A”.

• David Wilcox

• Publicado em novembro de 2013- nature

ITGA2B (Integrina Alfa II-B) 17q21.32  (AAV) 

Produção do Fator VIII

Du, L.M. et al. Platelet-targeted gene therapy with human factor VIIIestablishes haemostasis in dogs with haemophilia A. Nat. Commun. 4:2773 doi: 10.1038/ncomms3773 (2013).

Produção de IgG contra moléculas do fator VIII

em cerca de 30%

KITAZAWA, T. et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model, Nature Medicine 18 , 1570–1574 (2012), Japão, 2012.

hBS23

Fator IX Fator X

Simula co-fator FVIII

•Alta biodisponibilidade subcutânea • Meia-vida de 2 semanas / 0,5 dias•Não induz formação de anticorpos

Tratamento alternativo para Hemartrose

• Artropatia hemofílica

• 10% Acesso aos fatores de coagulação

• Foi realizado um estudo observacional de uma coorte com 190 pacientes e 245 articulações submetidas a SR

THOMAS, S. Sinovectomia radioativa na sinovite crônica em hemofilia edoença de von Willebrand. / Sylvia Thomas. Dissertação (Mestrado em Clínica Médica) – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Programa de Pós-raduação de Clínica .Rio de Janeiro, 2009.

THOMAS, S. Sinovectomia radioativa na sinovite crônica em hemofilia e doença de von Willebrand. / Sylvia Thomas. Dissertação (Mestrado em Clínica Médica) – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Programa de Pós-raduação de Clínica .Rio de Janeiro, 2009.

19.8 hemartroses/ano 2,6 hemartroses em média no 1º e 2,2 hemartroses em média no 2º ano DOR

Redução nos sintomas de semanas a anos em alguns casos.

ANTES DEPOIS 25% INDOLOR 72% INDOLOR