die frühstadien des plattenepithelcarcinoms des collum uteri

Archly fiir Gyngkologie 205, 410--427 (1968)

Die Friihstadien des Plattenepithelcarcinoms des Collum uteri

I. Histotopographische Untersuchungen

M. BEATO, A. CASTA~O-ALMENDtCAL und J. M. BAttCELLOS Universit~ts-Frauenklinik GSttingen (Direktor: Prof. Dr. H. KIRC~HO~F)

Universit~ts-Frauenklinik Rio de Janeiro (Direktor: Prof. Dr. V. I~ODRIGUE8)

Eingegangen am 22. Februar 1968

Einleitung Die Untersuchungen fiber die Topographie des Carcinoma in situ

(CIS) haben eine doppelte Bedeutung; 1. Sie geben dem Kliniker bestimmte Itinweise fiber die zur Diagno-

stik und Therapie angewandten Methoden. 2. Sie erlauben eine Aussage fiber die ttistogenese des Collum-

carcinoms, wenn man die Beziehungen seiner Frfihstadien mit den verschiedenen Cervixstrukturen in Verbindung setzt.

Theoretisch sind drei Ursprfinge ffir das CIS mSglich; 1. Die Basalzellen des origin~ren Plattenepithels der Ektocervix. 2. Die Basalzellen des Plattenepithels fiber einer epidermisierten

Ektopie. 3. Die zylindrischen oder subzylindrischen Zellen der glandu]~ren

Schleimhaut. Nach den klassisehen Theorien entsteht das Plattenepitheleareinom

aus der epidermoiden Sehleimhaut, welche die Ektoeervix deckt, w/ihrend sich das Adenoeareinom aus der glandul~ren Sehleimhaut der Endocervix entwiekelt. Zahlreiche Arbeiten, sowohl fiber die Itistologie des Collum uteri in versehiedenen Altersgruppen wie aueh fiber das CIS zwingen uns, diese vereinfachte Betraehtungsweise in Frage zu stellen [2--7, 10, 12, 15, 17--19, 25, 26--31, 33, 34, 35, 37, 46, 50, 52]. Die Beobaehtungen der experimentellen Caneerogenese und die klinischen, morphologischen und quantitativen Untersuehungen fiber die formale Genese des Collumearcinoms [5, l l , 30, 31] (s. aueh II. Tell) bestiitigen, dab entgegen der Ansieht von MEYE~ (1930) und SCHILLER (1927) den meisten Plattenepitheleareinomen eine intraepithelia]e Phase (CIS) vorausgeht. Die exakte topographische Lokalisation dieser initialen Phasen ist auBerordentlich wiehtig, um zu entscheiden, welehe der oben genannten Epithelarten die ,,Matrix" dieser Carcinome darstellt.

Die Frtihst~dien des Plattenepithelcarcinoms des Collum uteri. I ~11

Bevor wir unsere Fragestellung formulieren, miissen wir die in dieser Arbeit angewandte Terminologie pr/~zisieren [3, 4, 12]. Als Ektocervix bezeiehnen wir die Fl~che, die sich vom tiefsten Punkt des Seheiden- gewSlbes bis zum orificium externum des collum uteri ausbreitet. Als Endocervix verstehen wh- die F1/~ehe zwischen orificium externum des Collum uteri und seinem orificium internum (anatomicum). Ekto- und Endoeervix sind also zwei topographiseh gut definierte Bezirke, unab- hgngig yon dem Schleimhauttyp, yon dem sie bedeekt sind. Die einzige Sehwierigkeit besteht darin, die Grenze in der HShe des ori/icium externum ngher zu kennzeichnen. Diese Grenze gndert sich dureh verschiedene alters- und sehwangersehaftsbedingte Ver/inderungen und kann nicht mehr als eine definierte Linie betraehtet werden. Sie ist eine mehr oder weniger breite und sehlecht abgrenzbare Zone zwisehen Ekto- und Endocervix. Fiir die ttistologie ist aber diese topographisehe Einteilung (Endocervix, orifieinm externum, Ektocervix) bedeutungslos.

In bezug auf die Schleimh/~ute, die die Oberfl/~ehe des collum uteri deeken, unterscheiden wit: eine epidermoide Schleimhaut, eine glandu- late Sehleimhaut und eine sog. ,,dritte" Schleimhaut. Als epidermoide Schleimhaut bezeichnen wir die Sehleimhaut, die an der Oberfl~che yon einem Plattenepithel ohne Verhornung bedeckt ist und deren Corion aus einem zellarmen und faserreichen Bindegewebe mit einer charakte- ristisehen GefaBversorgung besteht. Die Bezeichnung ,,Plattenepithel der Port io" ist aus zwei Griinden unbefriedigend;

1. Man betrachtet damit nur das Oberfl/~chenepithel ohne Bertick- sichtigung des zum Begriff , ,Schleimhaut" gehSrigen darunterliegenden Corion.

2. Unterstellt man damit, dab es auf die Ektocervix beschr~nkt bleibt.

Obwohl zum Begriff , ,Schleimhaut" die F~higkeit, Sehleim zu bilden, gehSrt, ist die Bezeichnung ,,Scheiden- bzw. Vaginalsehleimhaut" dureh ihren stgndigen wiederholten Gebraueh in Handbiiehern und Mono- graphien eingebfirgert. Aul~erdem ware die Bezeichnung ,,Vaginalhaut" wegen des Mangels einer eehten Kornifizierungsschicht nicht weniger problematisch.

A1s glanduliire Schleimhaut bezeiehnen wit diejenige, die an ihrer Oberfl~che yon einem Zylinderepithel bedeekt ist und in deren Tiefe sieh ein zellreiches Corion und drfisen~hnliche Strukturen befinden. Die gleiehen Bemerkungen, die wir fiir die Bezeiehnung ,,Portioepithel" gemaeht haben, kSnnte man aueh auf den Ausdruck ,,Cervixepithel" umsetzen.

Als ,,normales" Collum uteri wird im allgemeinen dasjenige bezeiehnet, in dem sieh beide origins Sehleimh~ute, also die glandul~re und die epidermoide, im Bereieh des orifieium externum treffen, ohne

412 M. B~ATO eta]. : Die Friihstadien des Plattenepithelcarcimons. I

irgendeine dazwischenliegende Struktur. Dieser Befund ist aber stati- stisch gesehen eine l~arit/~t, deren Vorkommen nicht mehr als 2 % aller in toto untersuehten Colli uteri betr~gt [4, 46]. Deswegen sollte man dieses Bild als Muster- oder Idealcollum bezeichnen. Der Begriff des Nor- malen beim Collum uteri sollte die h/~ufigsten anatomischen Bilder, die man im Laufe des Frauenlebens linden kann, einschlieBen. Das Vorhandensein der glandul/~ren Schleimhaut auBerhalb des orificium externum auf der Ek~tocervix (Ektopie) ist an sich ein normaler Befund, der am h/~nfigsten bei den Neugeborenen und in der Zeit der sexuellen Reifung, vor allem w/~hrend der Schwangersehaft, vorkommt. Das umgekehrte Ph/gnomen, d.h. das Vorhandensein der epidermoiden Schleimhaut oberhalb des orificium externum in der Endocervix (Ento- pie) kommt am h/tufigsten w/~hrend des intrauterinen Lebens, bei Kin- dern und Greisinnen vor. Diese Epithelversehiebungen, die in direkter Abh/~ngigkeit vom physiologischen ovariellen Hormonstatus [28] stehen, bedingen Abweichungen des Mode]Is vom Idealeollnm, die sieh nicht vollst~ndig mit den klassischen Begriffen erkl/~ren lassen.

Wir nehmen deshalb noch eine ,,dritte" Schleimhaut an [3--5]. Sie besteht aus einem mehr oder weniger reifen Plattenepithel und aus einem zellreiehen Corion mit Driisenstrukturen, das demjenigen der glandul/iren Schleimhaut/s Sie entsteht durch die Epidermisierung einer Ektopie und entspricht der kolposkopischen Umwandlungszone. Naeh oben wird die ,,dritte" Sehleimhaut yon der Epithelgrenze, d.h. der Grenze zwisehen dem oberfl/iehlichen Platten- und Zylinderepithel, und naeh unten von der ,,letzten Drfise", d.h. der am weitesten distal gelegenen Driise, begrenzt (Abb. l) [7, 46].

Wir haben alle mSgliehen Bezeichnungen fiir diese Struktur beriiek- siehtigt ; gemischte Schleimhaut, Transitionsschleimhaut, metaplastisehe Schleimhaut, Adaptations- oder Anpassungsschleimhaut, Ubergangs- zone, Uberwaehungszone usw. Jedoch alle diese Ausdrficke haben un- nStige Implikationen. Die Bezeichnung ,,dritte Sehleimhaut" umgeht diese Einw/inde und stellt diese Struktur den beiden origin/~ren Schleim- h/iuten rein deskriptiv zur Seite. Die eigentliehe Berechtigung zur Einffihrung dieses aus der brasilianisehen Literatur entstammenden Begriffes ergibt sich aber aus der Rol]e, die diese Schleimhaut als ,,Feld" (im Sinne WILLIS') fiir die Lokalisation des CIS spielt [5, 7, 12, 46].

Wir glauben, dab in dem Gebiet, in dem unter normalen Bedingungen sich eine , ,dritte" Schleimhaut entwickelt h/~tte, die Voraussetzungen fiir die Entstehung bSsartiger Prozesse gegeben sind, d.h., daft einfaehe quantitative Unterschiede in der Intensitgt bzw. tier Dauer der Noxe (Entziindungen!), die normalerweise zur Ausbildung der , ,dritten" Sehleimhaut ffihrt, die Entwicklung eines CIS fSrdern kSnnten.

Abb. 1. ~bersichtsaufnahme eines normalen Co]lum uteri mit einer Entopie. Die letzte D~ise (LD) und die Epithelgrenze (EG) zeigen die Begrenzung der, ,drit ten"

Schleimhaut

414 IV[. BEATO, A. CASTA~o-ALMENDRAL und J. M. BARC~LT.OS:

M a t e r i a l u n d M e t h o d e n

U m diese histogenetisehe Hypothese zu priifen, haben wir 200 Fri ihstadien des Plat tenepithelcarcinoms im Collumbereich histotopographisch untersucht. Unte r diesen waren 146 CIS und 54 ,,eben beginnende Infi l t rat ionen". Das Material ent- s t ammt aus 145 Itysterektomien, 49 Konisationen und 6 Fort io~mputat ionen. Die Colli uteri wurden in toto fixiert und in zwei verschiedenen Weisen aufgearbeitet:

A. 71 F~lle 1 wurden nach der Methode yon HOWARD U. Mitarb. (1951) in radial angeordnete, numerierte Sektoren zerlegt (Abb. 2a). Die Zahl dieser Sektoren hing yon der Gr6Be und Form des Collum uteri ab. Jedes Stiick wurde in Paraffin ein- gebettet. Zuerst wurden vier histologische Schnit te pro Block angefertigt und je nach der histo]ogischen Vormusterung wurde die Zahl der Schnit te vermehrt .

a [

Abb. 2 a u. b. ~e thod ik der histologischen Aufarbeitung des Materials. a Methode naeh HOWARD U. Mitarb. b Methode nach DUARTE

Danach wurden die Schnit te histologisch genau durchgemustert und yon jedem Block eine schematische Zeichnung angefertigt. Mit Hilfe des kolposkopischen Befundes wurde sp~iter ein Schema des ganzen Collum angefertigt, in dem in einer Ebene a]le wichtigsten Ver~nderungen eingezeichnet wurden. Auf diesem Schema wurde dargestellt, wo die Ver~nderungen (Metaplasien, Dysplasien, CIS, ,,beginnende Infi l t rat ionen") lokalisiert waren und welche Beziehungen sie zu den verschiedenen Bezirken und Schleimh~uten hat ten. Hierbei wurde besonderer Wert auf die Lokalisation der letzten Driisen und der Epithelgrenze gelegt sowie auf die Ansdehnung und Grenzen des CIS in proximaler und distaler t~iehtung.

Das Durchschnit tsal ter der Pa t ien t innen dieser Gruppe betrug 43,25 Jahre, wobei die Pa t ien t innen mit einer beginnenden Infi l t rat ion im Durchschni t t 8 Jahre ~lter waren als diejenigen mit einem CIS. Auff~lligerweise waren davon nur 14 Pa- t ient innen in der ~Ienopause. Der funktionelle Zustand des Endometr iums zeigte keine ausgepr~gten Abweichungen im Sinne einer t typo- oder Hyperfunktion.

1 Material aus der Universi t~ts-Frauenklinik zu GSttingen.

Die Friihstadien des Plattenepithelcarcinoms des Collum uteri. I 415

In 14 F~llen war kolposkopisch eine origin~re Schleimhaut zu schen. Der h~ufigste kolposkopische Befund war eine mehr oder weniger ~typische Umwandlungszone (26 F~lle). Die vaginale Cytologie ergab in 67 der F~lle einen positiven Befund. In 4 negativen F~llen war in 3 F~llen nur eine einzige cytologische Untersuchung durchgcfiihrt worden.

B. ]29 F~lle ~ wurden nach der Technik yon DUART~ (1960) durch einen media- len und zwei later~le antero-posterior parallel zueinander verlaufende Schnitte zerlegt (Abb. 2b). Die vier Fragmente wurden numeriert und die vordere Kante durch eine kleine Incision markiert. Nach Einbettung in Paraffin wurden die Fragmente 1 und 2 yon medial aus so weir geschnitten, bis die wichtigsten Ver~nderungen in ihrer ganzen Ausdehnung auf den numerierten Objekttr~ger erfaBt wurden. Die Fragmente 3 und 4 wurden im allgemeinen nur einmal geschnitten, ausge- nommen die seltenen F~lle mit lateraler Ausbreitung. Anschliel]end wurde auch yon diescn F~i]len eine representative Skizze angefertigt, in der die verschiedenen Ver~nderungen in einer Ebene eingetragen wurden.

Ergebnisse Nur in 3 F/il len fanden wir das Bild eines Muster- oder Idealeollums.

I n 8] F~l len kam eine Entopie vor u n d in 116 F/tllen war eine mehr oder weniger epidermisierte Ektopie vorhanden. I n 191 F/~llen fanden wir an i rgendeiner Stelle der Cervixfl/~ehe eine sog. , ,dr i t te" Schleim- h a u t untersehiedl icher Ausdehnung. I n 181 unserer F/~lle t anden wir im Oberfls oder in den Driisen subzylindrisehe Zellen, deren Ausbre i tung sehr untersehiedl ich war. Metaplastische Vorg/inge in der Endoeerv ix waren in 120 Fs vorhanden.

I m folgenden werden wir die topographisehen Beziehungen der a typischen Ver~nderungen zu den ana tomisehen Bezirken des Collum uter i u n d zu den drei verschiedenen Sehleimh~uten sowie die histologische Abgrenzung dieser Ver~nderungen zum normalen P la t t enep i the l analysieren.

Topographische Bezirke

(Ektocervix, Endoeervix u n d orificium externum). I n bezug auf dieses Kr i t e r i um wurden 108 CIS un te r such t (Tabelle 1). Von diesen waren 81 nu r auf einen dieser Bezirke begrenzt, 25 auf alle drei Bezirke ausgebrei te t u n d 2 waren mul t izent r i sch lokalisiert, d.h. sie zeigten eine

Tabelle 1. Lokalisation des Carcinoma in situ nach den topographischen Bezirken. Reine Formen stellen die ausschlieflliche Beteiligung eines yon diesen Bezirken dar

F/ille Ektoeervix Endoeervix Orifieium externum

81 reine Formen 29 41 21 27 gemischte Formen 25 26 26

108 54 67 47

2 Material aus der Universitiits-Frauenklinik zu Rio de Janeiro.

416 M. BEATO, A. CASTA:No-ALM:ENDRAL und J. M. BAI~CELLOS:

getrennte Lokalisation in Endo- und Ektocervix. Von den 81 nur auf einen Bezirk begrenzten Fi~llen waren 29 auf der Ektocervix, 41 auf der Endocervix und 21 auf dem orEicium externum lokalisiert. Das Durch- schnittsalter der in der Ektocervix lokalisierten Formen (40,14 Jahre) war ann~hernd um 8,5 Jahre geringer als das der nut in der Endocervix lokalisierten Fi~lle (48,54 Jahre). Die I{~ufigkeit der endocervikal lokalisierten Formen steigt mit dem Alter an.

Reine Formen 143

~ - - - - - - - 2 0 . . . . - - ~

0 0

Gtandu[~ire G Sch[eimhaut

-., . . . . 1 i 9 . . . . - ~

~ (

,,Drtte' ( ~ Sch[eimhaut

I

Epidermoide Schteimhaut

@

I I I ~.~ 39 I I I

-12- - - ~

Gemischte Formen 57

Abb. 3. Darstellung der Beziehung zwischen den Carcinomen und den verschiedenen Schleimh~uten. Die eingekreisten Zahlen bedeuten die Gesamtzah] der

atypischen Ver~nderungen lokalisiert in der entsprechenden Schleimhaut

Schleimhgute (Tabelle 2 : Abb. 3)

143 F~lle des gesamten Materials waren auf eine einzige Schleimhaut begrenzt (reine Formen), wKhrend 57 zwei oder alle drei betrafen (gemischte Formen). Wenn wir die reinen und gemischten Formen zusam- men betrachten, finden wir in 176 F~llen (88%) eine Beteiligung der ,,dritten" Schleimhaut, in 71 Fiillen (35,5 % ) eine Beteiligung der glanduli~ren Schleimhaut und in 22 Fs (11%) eine Beteiligung der epidermoiden Schleimhaut. Trennen wir jetzt die reinen und gemischten Formen (Abb. 3), so linden wit yon den 143 reinen Formen 119 (83 % ) auf der ,,dritten" Schleimhaut, 20 (14%) auf der glanduli~ren Schleimhaut und nur 4 (3%) auf der epidermoiden Schleimhaut lokalisiert. Die 57 gemischten Formen zeigten alle eine Beteiligung der ,,dritten" Schleimhaut, 89% eine Beteiligung der glandul~ren Schleimhaut und 32% eine Beteiligung der epidermoiden Schleimhaut. Diese Zahlen er-


mSglichen die Auffassung, dab die Mehrheit der CIS im Bereich der , ,drit ten" Schleimhaut entstanden sind und nur im Laufe ihrer weiteren Entwicklung ~uf die anderen Sehleimh~ute fibergegangen sind. Diese Hypothese wird untermauer t dureh die getrennte Analyse der CIS und der ,beginnenden Infi l t rat ionen" (Tabelle 2). Hier finder man nur ein CIS (0,83%), dab anf der epidermoiden Schleimhant begrenzt war, w~hrend die Mehrheit der reinen CIS (99,17 %) im Bereich des urspriing- lichen Zylinderepithels lokalisiert waren (15 Fiille in der glandul/~ren Schleimhaut und 105 F~tlle in der , d r i t t e n " Schleimhaut).

Tabelle 2. Au/teilung des untersuchten Materials nach der Lol~alisation in den Schleimhguten

200 F~lle 143 reine Formen

Glandul~re ,,Dritte" Epidermoide Schleimhaut Schleimhaut Schleimhaut 20 119 4

57 gemischte Formen

146 CIS 15 105 1 25 54 beginnende 5 14 3 32

Infiltrationen

Das Durchschnittsalter der auf der epidermoiden Schleimhaut lokalisierten Fiille (40 Jahre) lag erheblich hSher als dasjenige der F~lle mit ausschliel~licher Beteihgung der , ,dr i t ten" Schleimhaut (24,5 Jahre) als ob es sich hier um zwei verschiedene Prozesse handelte. Ein signi- f ikanter Unterschied kommt such zwischen reinen (41,2 Jahre) und gemischten Formen (51,6 Jahre) vor, so dab man annehmen kann, dab die letzteren fortgeschrittenen Stadien entsprechen.

Normales Plattenepithel

In bezug auf dieses Kri ter ium wurden 89 CIS untersucht. Wir unterscheiden drei grunds~tzliche Typen (Abb. 4) ;

A. Das CIS grenzt unmit telbar an normales Plattenepithel ohne irgendwelche dazwischen liegender Dysplasie. Diesen Befund fanden wir in 19 Fs In allen diesen Fi~llen war die Grenze zwischen beiden Epithelien (normales und bSsartiges) eine seharfe senkrecht oder schr~g verlaufende Linie.

B. Zwisehen CIS und normalem Plattenepithel liegt eine mehr oder weniger ausgedehnte Dysplasie. Von den 56 Fhllen dieser Gruppe haben wir in 54 einen a]lms Ubergang zwischen Dysplasie und CIS gefunden. Dagegen war die Grenze zwischen Dysplasie und normalem Plattenepithel in 49 F~llen eine sch~rfe Linie. Nur in 7 F~llen ging die Dysplasie in d~s Plattenepithel ~llm~hlich fiber.

418 IV[. BEATO, A. CASTA:N0-ALME~DRAL und J. M. BAI~C~Lr,OS:

C. In 6 Fallen fanden wir zwischen CIS und normalem Plattenepithel unauff/~lliges, relativ gut erhaltenes Zylinderepithel, so da6 in keiner Ste le der gesamten Schnittserie das atypische Epithel unmittelbar oder durch Dysplasie an originates Plattenepithel angrenzte. Dieser Befund spricht gegen einen Ursprung des CIS Bus dem originaren Plattenepithel.

0 0 O

Zyl inderepithe[ . . . . . . . . ~ . Dysp[asie"

P[attenepithe[ [ - - ] ~ Ca in situ

Abb. 4. Die verschiedenen :Beziehungen zwischen Carcinoma in situ und dem normalen Plattenepithel

In 8 F/illen schheBlich waren die Beziehungen des CIS zum normalen Plattenepithel wegen vorausgehender Probeexcisionen nicht gut zu (~rkeYinen.

Zusammenfassend laBt sich sagen, dab in 74 yon 81 F/illen die Bezie- hungen des CIS zum Ptattenepithel gegen eine Verwandtschaft beider Strukturen sprechen.

Diskussion

Betrachten wit unsere Ergebnisse yore klinischen Standpunkt, so fi~llt der groBe Prozentsatz der Falle mit ausschlielhcher Beteiligung der Endocervix auf (34,7%). Er wird noch gr56er, wenn man nur die Patientinnen fiber 45 Jahre berficksichtigt. Man mu6 zw~r bemerken, dab durch die histologische F~xierung und Entw~sserung Schrumpfungs- vorgange im Sinne einer Entopie ablaufen k5nnen. Immerhin zeigten fast 20 % unserer untersuchten Patientinnen such bei der Kolposkopie

Die Frtihstadien des Plattenepithelearcinoms des Collum uteri. I 419

keinen verd&chtigen Befund [36]. Ffir t~i~Pv~ und MALDONADO (1965) ist daher kein Fall als kolposkopiseh negativ zu betrachten, bevor nieht die ganze Umwandlungszone bzw. die ganze ,,dritte" Schleimhaut, yon der letzten Drtise bis zur Epithelgrenze, angesehen werden kann. Trotz der Anwendung yon speziellen Portiospreizern ist aber diese Bedingung nieht immer erreichbar, weft die Epithelgrenze in einigen F~llen zu hoch in der Endoeervix liegt. Diese F~lle kann man jedoch mit endoeervikalen eytologisehen Abstriehen erfassen. Fiir die notwendige histologisehe Abk]~rung der positiven wiederholten cytologisehen Befunde kommen verschiedene Verfahren in Frage (kolposkopisch gezielte Probeexcisionen oder Portioabsehabungen kombiniert mit endoeervikalen Abrasionen; Konisation; Portioamput~tionen; v~ginale Hysterektomie). Die Auswahl der entspreehenden Methode ist yon der Stellung des cytologischen und histologisehen Labors und der kolposkopischen Spreehstunde in dem allgemeinen Krebserfassungsprogramm, sowie yon Einzelheiten jedes klinisehen Falles und der sehulbedingten Meinungsversehiedenheiten u.a. ~bhs Deswegen ist eine Aufstellung yon allgemein giiltigen Regeln diesbezfiglieh nieht mSglich.

Wenn man jetzt die Beziehungen des CIS zu den verschiedenen Cer- vixsehleimh&uten betr~ehtet, sieht man, dab die ,,dritte" Seh]eimhaut in 88 % aller F~lle betroffen war (83 % der reinen Formen und 100 % der gemiseh~en Formen). Dieser Befund deutet auf die Bedeutung dieses histologisehen Gebietes ffir die Entstehung des Plattenepitheleareinoms him Die epidermoide Sehleimhaut hingegen war nut in 11% a]ler F&lle betroffen, hauptsgehlieh bei ,,beghmenden Inffltrationen" und gemischten Formen. Wenn man nur die CIS betrachtet, finde~ man einen einzigen Fall ausschliel~lich auf der epidermoiden Sehleimhaut lokalisiert, yon dem ein Ursprung aus dem origin&ren Plattenepithel der epidermoiden Sehleimhaut angenommen werden sollte. Die Rarit~t dieses Befundes entsprieht der Seltenheit des prims Vaginaleareinoms, das ja nur aus Plattenepithel entstehen kann.

Sehliel~lich war die glandul~tre Schleimhaut in 35,5% aller Fglle betroffen. Hierbei sind yon gro~er Bedeutung die 15 CIS, die aussehlie~- ]ieh auf tier glandulgren Schleimhaut lokalisiert waren. Ffir diese F~lle mul~ ein Ursprung aus dem orighl~tren Zylinderepithel als sehr wahr- scheinlieh angesehen werden. In dieser Riehtung spreehen aueh die Untersuehungen fiber die Beziehungen der Plattenepithelcarcinome zu den Cervixdrfisen [2, 21, 24, 33, 52]. Wir haben 488 Falle (104 Hysterek- tomien und 384 Probeexeisionen) hinsiehtlich dieses Kriteriums untersucht. Hierbei fanden wir in 89 % der Fs eine direkte Beziehung des Careinoms zu den Driisen. In 56% dieser F&lle lag das Carcinom innerhalb der Cervixdrfisen, so daft das morphologisehe Bild an eine metaplastische Entstehung denken liel~ [2].

420 M. BEATO, A. CASTANo-ALMENDI~AL und J. M. BARCELLOS:

Zu ~hnlichen Ergebnissen kommt man bei Berficksiehtigung der Beziehung zwischen CIS und normalem Plattenepithel. In 6 F~llen lagen zwisehen beiden Plattenepithelien (normales und atypisches) unauff~llige Areale glandul~rer Sehleimhaut, so da$ ein Ursprung aus dem origin~ren Zylinderepithel angenommen werden sollte. In 90% der fibrigen F~lle zeigte sich eine fibergangslose Beziehung zwischen atypisehem und normalem Plattenepithel, was gegen die Entstehung des atypisehen Epithels (Dysplasie, CIS) aus der epidermoiden Schleimhaut spricht.

Alle diese Ergebnisse deuten darauf hin, dait das Plattenepithel- carcinom des Collum uteri meistens dureh metaplastische Umwandlung des origingren Zylinderepithels entsteht [5, 7, 34, 52]. Wir halten aber ffir unwahrscheinlich, dal~ eine scholl differenzierte ,,dritte" Schleimhaut sich in ein Plattenepithelearcinom umwandeln kann, sondern wir glauben, dub ffir die Entstehung der, ,dri t ten" Schleimhaut und des Plattenepithel- careinoms derselbe Mechanismus verantworthch ist, und zwar die regenerative Metaplasie. Um diese Betrachtungsweise zu begriinden, sollten wir vielleieht den normalen Entstehungsmechanismus der ,,dritten" Schleimhaut ngher beschreiben.

Die glandulgre Schleimhaut ist auSerordentlich empfindlich gegen- fiber fremden Einflfissen. Wenn sie yon der endoeervikalen Umwelt (feucht, aseptisch und alkalisch) zum vaginalen Milieu (halbtrocken, septisch und siiuerhch) iibergeht, werden ihre Zellen lgdiert. Man findet dann in einigen Punkten einen Verlust des Zylinderepithels, der yon entzfindlichen und regenerativen Erscheinungen begleitet ist. Wghrend dieses regenerativen physiologischen Prozesses w~ircI als Adaptations- meehanismus zum vaginalen Milieu das zylindrisehe sehleimbildende Epithel der ektopierten glandulgren Schleimhaut dureh ein mehrsehich- tiges Plattenepithel ersetzt. Uber den Mechanismus dieser Epidermi- sierung bestehen immer noeh keine einheitlichen Ansiehten. Obwohl andere Besehreibungen in der Literatur vorliegen [49, 51], haben die yon MEu (1910, 1923) dargestellten Theorien wghrend vieler Jahre die gyn~kologische Wissenseha~t beherrscht. Im wesentliehen bestehen diese Theorien aus der Annahme einer fl~chenhaften Verschieb]ichkeit der Epithehen fiber das Bindegewebe. F fir M w y ~ wgre der Ausgangs- punkt einer Ektopie eine Entzfindung, die zu einem Epitheldefekt im Bereieh der epidermoiden Sehleimhaut (Erosio vera) ffihrt. Das Zy]inder- epithel der glandu]gren Sehleimhaut wfirde in Richtung des Epithel- defektes waehsen, um ihn zu heilen (1. Heilungsstadium, Pseudoerosion). Spgfer wfirde das Plattenepithel yon aul3en her nach innen wachsen, um das Zyhnderepithel zu ersetzen. Dabei wfirde das Plattenepithel die Miindung der ektoloierten Drfisen zudeeken (2. Heilungsstadium, Epidermisierung).


Gegen diese Epidermisierungsart, die als orthoplastisch bezeiehnet werden konnte (yon der epidermoiden Schleimhaut ausgehend), spreehen folgende bekannte Beobaehtungen:

1. Es ist zweifelhaft, dab die Ektopien als Folge einer Entzfindung vorkommen. Iqach modernen Untersuehungen [4, 37] mull man annehmen, daI~ die Ver~nderungen in umgekehrter Reihe ablaufen, n~mlieh yon der Ektopie zur Entzfindung. Die kongenitale Ektopie beginnt ohne irgendwelche entzfindliehen Ver~nderungen und es gibt Cerviei- tiden, die nieht yon einer Ektopie begleitet sind. An sich ist die Ektopie ein hi~ufiges Gesehehen in der Geschlechtsreifezeit, die die physiologische Anpassung der Schleimhiiute zu den durch Ovarialhormone bedingten Volumenver~nderungen der Cervixw~nde darstellt.

2. Das Plattenepithel ist aui3erordentlich resistent und es kommt sel- ten zu einem Epitheldefekt (Erosio vera). Die Seltenheit der Erosio vera steht also nicht im Einklang mit der H~ufigkeit der Ektopie und li~l~t sieh nicht durch eine schneUe Deckung mit Zylinderepithel erkli~ren.

3. Wenn dutch Traumatisierung die epidermoide Sehleimhaut in der N~he des orificium externum ]i~diert wird, effolgt die Heilung nicht durch die Proliferation der glandul~ren Schleimhaut, sondern durch Epidermisierung yon der daneben liegenden epidermoiden Schleimhaut.

4. Die orthoplastische Epidermisierung kann nur angenommen werden, wenn die Vorgiinge in der N~he der epidermoiden Schleimhaut geschehen. Diese Theorie kann nieht die Epidermisierungsvorg~nge an Polypen oder im Bereieh der hohen Endocervix erkl~ren. MEYER (1923) glaubt abet, da]~ in diesem Fall die Epidermisierung aus embryonalen Zellen entsteht (s. spi~ter).

Obwohl die direkte orthoplastisehe Epidermisierung gewi~ eine Rolle in dem ~u~ersten Rand der Ektopie spielen mul~, scheint es aufgrund der oben zitierten Argumente gereehtfertigt, anzunehmen, da~ die Hei- lung der Ektopie hauptsi~chlieh durch Metaplasie geschieht. Das Gegen- tefl wfirde bedeuten, dab die Basalzellen der epidermoiden Sehleimhaut mit ihren Bewegungen und ihrem Wachstum unter den Zylinderzellen in gewissem Mal~e s Eigenschaften wie ein malignes Epithel besitzen. Es w~re vernfinftiger, anzunehmen, wenn man die Bilder der initialen Epidermisierung betrachtet, dal~ es einen vertikalen Wachs- tumstyp (Metaplasie) yon den vorhandenen Zellelementen ausgehend gibt.

Im allgemeinen wird angenommen, dab die differenzierten Zellen eines bestimmten Typs sich nieht direkt in reife Zellen eines anderen Typs umwandeln kSnnen (direkte Metaplasie). Man kann die Metaplasie im Collum uteri aber damit erkl~ren, dab undifferenzierte, subzylindri- sche Zellen vorhanden sind. Diese auch als Reservezellen bekannten Elemente sind yon den Zylinderzellen eytologisch sehr deutlich zu

28a Arch. Gyn~k. Bd. 205

422 M. B~ATO, A. CASTA~o-AL~I~.~DI~AL und J. M. Bxl~CXlmOS :

unterscheiden. Die Kerne sind verh~ltnism~ig grol3, rund oder oval, mit einer feinen abet gut erkennbaren Kernmembran, einem dicken Chromatinnetz und einem evtl. zwei rundlichen 57ukleolen. Das Cyto- plasma ist gewShnlich knapp, homogen, kleinkSrnig, f~irbt sich schwach an und hat im Prinzip keine sekretorischen Eigenschaften. Solche Zellelemente waren ill 90% unserer Fi~lle mehr oder weniger verbreitet vorhanden. Als Ursprung dieser subzylindrischen Zellen nehmen viele Autoren [4, 43, 47] die reifen zylindrischen Zellen an. Nach diesen Aus- sagen werden die zylindrischen Zellen als Folge einer Entdifferenzierung wi~hrend regenerativer Vorg~nge in ein zweischichtiges Epithel um- gewandelt, yon dem nur die oberfli~chliche Schicht reif wird. So wiirdeli die subzylindrischen Zellen der ersten Stufe der metaplastischen Um- wandlung entsprcchen. Die Seltenheit der Mitosen im Zylinderepithel sowie die Tatsaehe, dal~ die subzylindrisehen Ze]len auch bei Kindern vorhanden sind, scheint jedoeh die Ansiehten yon Mwyva~, der die Entstehung dieser Zellen als Folge einer embryonalen Wanderung des Plattenepithels alinimmt, zu unterstiitzen. Im 6. Monat des intrauterinen Lebens soll danaeh das friiher in der Endocervix lokalisierte Plattenepithel nach auBen emigrieren, wobei einige Basalzellen stehen bleiben und yon Zylin- derepithel gedeekt werden. Diese subzylindriseh liegenden Basalzellen warden bei neuer Proliferation entsprechend ihres embryonalen Ursprungs ein Plattenepithel aufbauen kSiinen. Es l~13t sich aber sehwer verstehen, warum diese embryolialen l~este vor allem gerade bei alten Frauen und in hoch gelegenen Bereichen der Endoeervix anzutreffen sind. Schliel~lieh halten einige Autoren [8, 9] die subzylindrisehen Zellen ffir eine normale undifferenzierte Komponente der primitiven Genitaltraktauskleidung mit der F~higkeit, sich sowohl in zylindrisches als auch in Plattenepithel zu differenzieren. Ihr Beti~tigungsfeld besteht in einem Reservedepot, yon dem bei einer evtl. Verletzung die entsprechende Regeneration aus- geht. Wegen der H~ufigkeit, mit der wir die subzylindrischen Zellen gefunden haben, neigen wir zu der Ann~hme dieses letzten Standpunktes, der jedoch dureh weitere Untersucbungen best~tigt werden soll.

Als Antwort auf versehiedene Insulte, die das Medium ffir das Zylin- derepithel ungfinstig muchen (s. oben) - - abet night so ungiinstig, um eine Nekrose zu verursachen - - proliferieren die subzylindr~schen Zellen bis zum Aufbau eines Plattenepithels. Diese metaplastische Umwand- lung ist allgemein anerkannt und als indirelcte oder regenerative Meta- plasie bezeiehnet worden [16]. Das auf diese Weise entstandene Epithel ist unreif und zeigt eine geringe Differenzierulig. Im Kontakt mit der Umwelt wiirde es aber den gleichen Reifungsgrad der epidermoiden Schleimhaut mit Oberfli~chenpseudokornifizierung erreiehen. Wir glauben aber, da]~ dieses Plattenepithel der ,dritten" Schleimhaut eigene PersSnliehkeit besitzt, wie as sieh aus unseren histometrischen Unter-

Die Friihstadien des Plattenepithelearcinoms des Collum uteri. I 423

suehungen naehweisen li~Bt [6; 5, II . Teil]. Wir versuehen zur Zeit, dariiberhinaus noch eine histochemische Charakterisierung zu finden. Der einzige Anha]tspunkt, den wir aber bis jetzt haben, um eine metaplastische Entstehung dieses regenerativen Epithels zu vermuten, ist seine Lokalisation fiber cervicalen Drfisenstrukturen.

Unter normalen Bedingungen entsteht die ,,dritte" Sehleimhaut durch die oben beschriebene indirekte Metaplasie. Bei Einwirkung bestimmter Faktoren (ehronische Entzfindungen, ,,vita sexualis" u.a.). die nieht in ihrer Wirkungsweise bekannt sind, weichen diese meta- plastisehen regenerativen Veri~nderungen yon der Norm ab. Die Zellen zeigen einen gesteigerten Proliferationsrhythmus (s. II . Tell) und das Epithel erreicht nicht seine biologische Bestimmung (der Schutz des Bindegewebes gegen das vaginale Milieu). Auf diese Weise kommen versehiedene epithelia]e Atypien (hyperaktive Metaplasie, Dysplasie) zu- stande. Unserer Meinung nach stellen die meisten CIS nur eine weitere Abweichung der normalen metaplastischen Prozesse dar.

Aus diesen Betrachtungen ergibt sich zwangsl~ufig, dab wir im Bereieh des Collum uteri mit zwei verschiedenen Formen des Plattenepithelcar- einoms zu tun haben, die sich dureh ihren Ursprung, Verlauf und Lokali- sation voneinander unterscheiden. Bei der einen Form, der hKufigsten, handelt es sieh um ein Plattenepithe]careinom, das aus den subzylindrisehen Zellen entsteht. Wir finden diese F~lle fiber der glandul~ren oder fiber der ,,dritten" Schleimhaut lokalisiert, d.h. in Bereiehen, in denen ursprfinglich Zylinderepithel vorlag. Diese Formen kommen bei jiingeren Frauen vor und haben eine sehr lange intraepitheliale Phase. Bei ihrer Entstehung scheinen die Faktoren eine groBe Rolle zu spieten, die Abweiehungen der normalen metaplastischen Prozesse verursaehen kSnnen (chronisehe Entzfindungen).

Bei der anderen viel selteneren Form handelt es sieh urn Carcinome, die durch maligne Entar tung der Basalzellen des origin~ren Platten- epithels entstehen. Wir linden diese F~lle fiber der epidermoiden Schleim- haut lokalisiert, wobei das re]ativ hiiufigere Vorkommen yon beginnenden Infiltrationen auI eine kfirzere intraepitheliale Phase hindeutet. Diese Formen kommen bei i~lteren Frauen vor und entsprechen durch ihren Ursprung und Frequenz den prim~ren Vaginalearcinomen.

Zusammenfasstmg An Hand yon ,,in to to" verarbeiteten Colli uteri wurden 146 Carcino-

mata ,,in situ" und 54 F~lle ,,beginnender Infil tration" histotopographisch untersueht. Hierbei wurde besonderer Wert auf die Beziehung dieser Ver~nderungen zu den verschiedenen Cervixsehleimh~uten gelegt. AuBer der zwei origin~ren Schleimhs (glandul~tre und epidermoide) wird eine ,,dritte" Sehleimhaut, die der kolposkopischen Umwandlungs-

28*

424 IV[. BEATO, A. CASTANo-ALMrNDRAL und J. M. Bxac~L~os:

zone entspricht, angenommen, deren metaplastischer Ursprung aus den subzylindrischen Zellen der glandul/~ren Sehleimhaut diskutiert und akzeptiert wird.

Von den 143 Fallen, die nur auf einer Sehleimhaut lokalisiert waren, fanden sich in 20F~llen (ca. 14%) die glandul/ire und in ll9F/~llen (ca. 83 %) die ,,dritte" Schlcimhaut betciligt. Nur 4 Fs (ca. 3 %), 3 davon mit ,,beginnender Infil tration", waren ausschliel~lich auf der origin/iren epidermoiden Schleimhaut lokalisiert.

Alle 57 F/~lle, bei denen mehr als eine Sehleimhaut betroffen war, zcigten eine Betciligung der , ,dritten" Sehleimhaut.

Aus diesen Ergebnissen und aus der Betrachtung der Beziehungcn zwisehen atypisehem und normalem Plattencpithel wird angenommen, da$ die meisten Plattenepitheleareinome des Collum uteri aus den subzylindrisehen Zellen der glandularen Schleimhaut entstehen und Ab- weichungen der normalen metaplastischen Prozesse darstellen. Nut ffir 3 % der Plattenepithelcareinome, entspreehend der H/~ufigkeit des pri- m/~ren Vaginalearcinoms, ware ein direkter Ursprung aus den Basalzellen des origin/iren Plattenepithels anzunehmen.

Summary Histotopographic studies on 146 cases of "Carcinoma in situ" and

54 cases of "Ear ly infiltration" were performed by complete work-up of uterine cervices. Pr imary importance was attached to the relation of these lesions to the different mucous membranes of the cervix. Beside the two "original" mucous membranes (the glandular and the epidermoid), a " thi rd" mucous membrane is assumed which corresponds to the colposcopic transformation zone. The metaplastic origin of the latter from subcylindrical cells of the glandular mucosa is discussed and taken for granted.

Of 143 cases which were localized at one mucosa only, there were 20 cases (about 14%) with involvement of the glandular and 119 cases (about 83 %) with involvement of the " third" mucosa. Only 4 cases (about 3%) - - 3 of them with signs of "early infiltration" - - were strictly localized at the original "epidermoid" mucosa.

In all 57 cases where more than one mucous membrane was affected there was participation of the " thi rd" mucosa.

From reviewing these results and considering the relation between atypicM and normal squamous cell epithelium the assumption is derived tha t the majori ty of squamous cell carcinomas of the uterine cervix arise from subcylindrical cells of the "glandular" mucosa. Furthermore is assumed tha t development of these carcinomas represent deviations from normal metaplastic processes. For 3 % of squamous cell carcinomas only - - this corresponds to the incidence of pr imary carcinoma of the

Die Fri ihstadien des Plat tenepithelcarcimons des Collum uteri. I 425

v a g i n a - - a d i r e c t o r ig in f r o m b a s a l cells of t h e o r i g i n a l s q u a m o u s cell e p i t h e l i u m m a y be a s s u m e d .

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